疾病介紹
表現症狀歌舞伎化妝綜合徵（Kabuki綜合徵）主要表現為身體發育不良、骨骼發育障礙、特殊容貌、先天內臟發育畸形、皮膚紋理異常及輕度或中度智力低下等症狀。Kabuki綜合徵1981年第一次同時被Niikawa等和Kuroki等兩組日本研究人員報導，他們描述了一組有特殊外貌特點，骨骼發育異常，皮膚紋理異常，身材矮小和力障礙等共同特徵的患者，因為這些患者的外貌特點與日本傳統歌舞伎演員的裝扮相似，故Niikawa等命名其為歌舞伎化妝綜合徵。此後又有學者稱其為Niikawa—Kuroki綜合徵。由於“化妝(make—up)”二字容易造成患者家屬的概念混淆及感情傷害，故現在文獻中常見的命名為歌舞伎綜合徵(KS)。
流行病學
1988年，Niikawa對62例日本患者進行總結，估計總患病率在日本新生兒中約為1：32000。因為首例報導來自日本，曾認為此類綜合徵好發於日本人群。而自1981年以來，其他不同國家地區及人種報導的病例數也在相繼上升，White等調查其在澳大利亞和紐西蘭的新生兒中患病率為1：86000，考慮到可能存在一些漏診病例，他們稱這仍是保守數字。基於大量其他文獻報導的統計推測非日本人群的患病率與日本人群相似。Matsumoto等2003年對251例歌舞伎化妝綜合徵患者調查發現，其性別比例男：女為1.16：1。
歌舞伎化妝綜合徵患者的確診年齡為3個月至22歲，平均6.4歲。出生時平均體重為2868g，平均身長為48.3cm，與正常嬰兒差異無統計學意義，但出生後身高漸矮於同齡兒童。患兒以6、11、12月出生者為多，3、4月出生者為少，其父母的結婚年齡及患者的出生胎次與正常人群比較無顯著性差異。已報導的患者呈散在分布，無地區積聚性，大多數病例父母非近親結婚，家族中無先天性異常病史，患者面容多有與母親相似的傾向。
對於歌舞伎化妝綜合徵臨床表現是否存在人種差異有爭議。大多數學者認為所有人種的患者都具有Kabuki面容。但Kaiser—Kupfer等報導一例美國黑人患者不具有弓形眉，該篇作者還指出此例患者的鼻部結構也與典型的歌舞伎化妝綜合徵不相似。如果用Niikawa等提出的外表特徵診斷，這例患者似乎有排除歌舞伎化妝綜合徵的可能，但Kaiser—Kupfer等再次撰文肯定此患者的歌舞伎化妝綜合徵的診斷，同時再次提出歌舞伎化妝綜合徵面容存在種族差異。
其他一些臨床表現也出現因人種而異的特點。Philip等報導16例非13本籍的患者中11例具有除智力障礙以外的神經症狀，包括肌張力減退和癲癇J，發生率遠大Niikawa等對62例日本患者中8例的報導J。Schrander.Stumpel等在對29例非日本籍患者的研究中再次提到肌張力減退和神經功能問題，如新生兒餵養困難和小頭畸形。Wilson等同樣報導了新生兒期併發症，肌張力減退和小頭畸形更常見於非亞裔患者中。
發病機制
歌舞伎化妝綜合徵確切的病因及發病機制尚不清楚，很多學者發現歌舞伎化妝綜合徵或疑似歌舞伎化妝綜合徵的患者有細胞遺傳學的異常。
各種報導如染色體1P區段重複dupl(p13.1;p22.1)，3和10號染色體之間平衡易位t(3;10)(p25;p15)lo]，4號染色體短臂的臂內轉位inv4(pl2pter)，6q部分單體綜合徵和12q部分三體綜合徵der6t(6;12)(q25.3;q24.31)，8號染色體區段重複dup8(p22p23)，13號假雙著絲粒染色體Ll引，15和17號染色體平衡易位t(15;17)，(15q;21q)引，Y染色體臂間倒位inv(Y)(pl1.2ql1.23)，Y環形染色體，x環形染色體，45，x，r(x)(pl1.2q13)，r(Y)(pl1.2ql1.2)，45，X/46，x，r(x)，45，X/46，X，r(X)(pl1.2q13)¨，其中，大部分細胞遺傳學異常與x染色體有關，一些學者推測Kabuki綜合徵可能是由於x染色體假雙著絲粒區域導致。有趣是,Matsumoto等¨發現含有x染色體異常患者比不含x染色體異常的Kabuki綜合徵患者其相關併發症更加嚴重。他們推測其x環形染色體是導致類似Kabuki綜合徵併發症的原因，但並不是Kabuki綜合徵真正的病因。
資料顯示大部分已報導的家系病例呈連代遺傳，如母親遺傳給兒子或女兒，父親遺傳給女兒。曾經兩對雙胞胎病例的報導，其中一對臨床表現具有一致性，而另一對則表現不同。對於後者，可能是形成合子後的突變，但也不能排除多因子遺傳的影響。家系病例的討論中，大部分學者傾向於常染色體顯性遺傳。
近來，套用比較基因組雜交(CGH)和螢光原位雜交(FISH)技術，Milunsky等對6例Kabuki綜合徵患者研究發現都顯示8號染色體區段重複dup8(p22p23)，重複區域大約3.5Mb大小。這一組染色體異常在20例對照組患者沒有表現，其中2例Kabuki綜合徵患者的母親和1例對照組患者發現含有雜合子，亞顯微機構下染色體8p23.1有倒轉。基於此發現，Milunsky等¨指出8號染色體區段重複dup8(p22p23)可能為Kabuki綜合徵的真正病因。
到目前為止，至少1例歌舞伎化妝綜合徵患者套用比較基因組雜交(CGH)技術未發現任何異常，最近Miyake等報導28例典型Kabuki綜合徵套用螢光原位雜交(FISH)技術，在染色體8p22一p23.1區段也未發現基因重複，指出Milunsky等研究的6例患者可能並不是Kabuki綜合徵或恰巧是8號染色體區段重複dup8(p22p23)的Kabuki綜合徵患者u引，究竟8號染色體和Kabuki綜合徵是否有必然的聯繫，這還需要進一步做大量的研究工作。當然，Kabuki綜合徵也很有可能除了8號染色體以外，還同時包括其他染色體如x染色體異常的雜合子疾病。
許多基因異常導致的微缺失綜合徵群與Kabuki綜合徵具有相同的臨床表現。如染色體22ql1(veloeardiofaeial綜合徵，DiGeorge綜合徵)的患者伴有齶裂、先天性心臟病、腎臟畸形等，這些病變在Kabuki綜合徵患者中都有報導。但在Kabuki綜合徵患者檢測中未發現其22ql1區域微缺失，顯然用染色體22ql1微缺失綜合徵的病因和發病機制解釋Kabuki綜合徵是行不通的。vanderWoude’S綜合徵患者與Kabuki綜合徵患者也有相似臨床表現，這是一種常染色體顯性遺傳病，主要表現為唇裂、齶裂、唇瘺、牙發育不全。但1999年，Makita等證明Kabuki綜合徵並不是由於染色體lq32-q41VWS1關鍵區域微缺失造成的。
歌舞伎化妝綜合徵患者一個最獨特的特徵是指尖突出樣隆起，這一特徵在FG綜合徵，Rubinstein—Taybi綜合徵，Fryns綜合徵和Weaver綜合徵患者中也有報導。但Kabuki綜合徵患者的特殊面容特點和以上所提到的幾種綜合徵還是很好區分的。Turner’s綜合徵與Kabuki綜合徵也有很多共同點，包括患者大多有合併主動脈縮窄的傾向。事實上，許多學者都提到Kabuki綜合徵或疑似Kabuki綜合徵的患者，伴x染色體或45，x細胞系異常，這一點還需將來進一步研究。
總的來說，目前並無有力證據證明歌舞伎化妝綜合徵中任何特殊基因的異常，同時也不能肯定Kabuki綜合徵是一種單基因病。近親婚配率低，同胞再現率低及男女性別比例相等，降低了常染色體隱性遺傳及x連鎖遺傳的可能性。在已報導的近10組家系中，其遺傳模式都表現為不同的常染色體顯性遺傳，隨著更深入的研究，也許可以發現更多新的顯性突變。具吸引力的假說是Kabuki綜合徵也屬於微缺失綜合徵群，如Smith—Magenis綜合徵、Williams綜合徵、DiGeorge綜合徵、velocardiofacial綜合徵，這也許可以解釋大多數病例散發，而個別家系中的罕見病例是由於微缺失綜合徵中個體或種系的嵌合現象。
從胚胎髮育的角度上，有學者從其患者合併脆發症，顯微鏡下可見結節性脆發症，發乾扭轉、發徑不整齊、指甲、牙齒髮育不全、齒間隙擴大，圓錐形切牙等，提示其外胚層發育不全。根據指紋和指腹形成開始於胚胎的第6周，第10～12周左右完成，從而認為其發生時間可能在胚胎6～9周之間。
臨床表現
1988年，Niikawa等對62例日本歌舞伎化妝綜合徵患者研究發現其具有5種典型的臨床表現。它包括①特殊面容(100%)瞼裂向外側延長、眼內眥贅皮、下眼瞼外側三分之一輕度外翻，弓形眉伴外側三分之一眉毛稀疏，鼻尖扁平或鼻中隔較短、弓形齶、齶裂、下唇凹陷、唇裂；耳大而突出，牙齒萌出和排列異常，下頜小，後髮際線低等；②骨骼異常(92%)第5手指很短、內彎或第5指中節骨短縮，第4或(和)第5掌骨短縮，腕骨粗，關節鬆弛，骶骨內凹，脊柱側凸和脊椎裂，肋骨變形，髖/膝關節脫位，足畸形等；③皮紋異常(93%)皮紋多皺褶，手部尺側箕型紋增多，指腹突出樣隆起，第4、5指單一橫紋，斷掌，指紋三角的c或d缺失，小魚際區箕形紋增多等；④輕至中度智力障礙(92%)智商在30～83，平均為62.1；痴呆指數範圍在22—71，平均為51.7；⑤發育遲緩(83%)患兒出生體重正常，一年後逐漸低於正常兒童，有83.3%的患兒低於同齡兒童標準差的2.4。這是第一次對歌舞伎化妝綜合徵進行大樣本的臨床總結，隨著近20年來更多學者對Kabuki綜合徵的關注，更多關於Kabuki綜合徵的報導也湧現出來。接下來，該文就從多個方面來具體談談歌舞伎化妝綜合徵的臨床表現。
成長發育：歌舞伎化妝綜合徵新生兒生長參數正常，大部分患兒生後一年出現發育停滯或發育遲緩，但身高與正常偏差很大或明顯低於平均水平並不常見。white等對27例患者研究發現半數以上的患者幼年發育停滯後體重繼續增加或表現為青少年及成年肥胖。Kluijt等也報導一例13歲Kabuki綜合徵患兒正常飲食仍過度肥胖。臨床醫師應注意Kabuki綜合徵患兒其肥胖引起的相關併發症風險，有必要應結合治療方案諮詢營養師。約1/4至1/3的患者發現有小頭畸形，且非日本籍患者中統計達60%，遠遠高於日本籍患者中的6%。但小頭畸形並不能作為Kabuki綜合徵的診斷標準。生長激素完全或部分缺乏也可見報導。至少兩例報導部分性生長激素缺乏的患者對外源性生長激素治療是有效的，一個患者的長高速度由3.5cm/年到5.3cm/年，另一個由3.6cm/年到11.2cm/年。餵養困難也會加重發育問題，部分患兒出現胃食管返流或吸收不良，吸吮和吞咽協調能力差需留置胃管。智力障礙一般是指智商(IQ)<70，Niikawa等對62例Kabuki綜合徵患者研究發現，92%的患者有輕至中度的智力障礙，所有的62例患者智商不超過83。此後不同學者有關Kabuki綜合徵的報導中，也不乏智商正常的患者。Matsumoto等估計1/6的Kabuki綜合徵患者智商正常，嚴重的智力障礙患者其智商(IQ)<35。對於Kabuki綜合徵患者的智力水平各方面報導並不統一，隨年齡增長智商是否下降也並不肯定。歌舞伎化妝綜合徵患者還特別表現出語言表達和說話發音方面的障礙，發音不清又因口腔肌肉鬆弛、關節協調能力差及顱面部畸形而加劇。Upton等進行的一項對2例Kabuki綜合徵成年患者語言特徵的調查發現，即使進行矯正練習，患者的音調，響度，節律都較同年齡段的正常人差。推測Kabuki綜合徵患者的語音系統可能發育遲緩甚至缺失。曾有報導發現歌舞伎化妝綜合徵患者有自閉症或自閉症的行為，很難進行溝通或交流。但最近對27例Kabuki綜合徵患者研究發現其具有良好的社會交流能力，對陌生人不友好的目光也很友善。許多患者對音樂表現出了極大的熱情和愛好，在一些孩子身上，音樂證明是一個良好的教育他們接受新事物的工具。基於對這點的認識，可以幫助家長和老師制定相關適合於Kabuki綜合徵患者的有效的教育計畫。
顱面和五官：除了之前提到的典型的面貌特徵，Kawame等還觀察到患者人中呈梯形。大約有1/3的Kabuki綜合徵患者合併齶裂或唇裂，而高齶穹在約2/3的患者中可見。唇瘺也在部分歌舞伎化妝綜合徵患者中有報導。超過60%的Kabuki綜合徵患者可見牙齒異常，最常見的有牙發育不全，尤其是中切牙和側切牙，以及前磨牙。其他異常包括錯位咬合、小牙症、小牙弓、螺鏇形切牙和圓錐牙。上頜骨及面部中央發育不良可能是造成Kabuki綜合徵患者小牙弓和錯位咬合的原因。耳廓畸形、中耳炎、耳聾是Kabuki綜合徵患者常見的併發症。耳大而突出，呈杯狀是其耳廓畸形的主要特點，這一外貌特點也為Kabuki綜合徵的診斷提供了幫助。中耳炎是常見的併發症之一，這與Kabuki綜合徵患者內耳畸形有關。並發中耳炎的患者中1/3因合併齶裂而加重，2/3無中耳炎的患者因合併齶裂而增加了其易感性。有報導Kabuki綜合徵患者中耳聾的發生率高達82%，但實際的患病率可能在20%一30%之間。耳聾的類型包括傳導性耳聾、感覺神經性耳聾、混合型耳聾。約1/3—1/2的Kabuki綜合徵患者有眼部疾患，最常見的包括上瞼下垂、斜視、鞏膜藍染、少見的有屈光不正、Peters’畸形、眼球震顫、動眼神經麻痹、MarcusGunn’S現象，白內障、視神經發育不良、先天性巨角膜或小角膜、視網膜缺損等。所有可疑或確診為Kabuki綜合徵的患者一開始就診就應進行眼部的專科檢查。
皮膚紋理：90%以上的歌舞伎化妝綜合徵患者有皮膚紋理異常，包括皮紋多皺褶，手部尺側箕型紋增多，指腹突出樣隆起，第4、5指單一橫紋，斷掌，指紋三角的C或d缺失，小魚際區箕形紋增多等。絕大部分的患者存在指尖突起的肉墊，這也為其診斷提供了一條有力的線索。皮膚色素減少和色素沉著過度也可見報導。
心血管系統：在Niikawa和Kuroki等最早報導的一系列歌舞伎化妝綜合徵患者中，只有1例患者報告合併先天性心臟病，房間隔缺損並肥厚性心肌病。Ohdo等第一次撰文討論2例合併先天性心臟病的Kabuki綜合徵患者，1例合併室間隔缺損，後自發性閉合。另1例合併複雜畸形，包括右室雙出口，動脈導管未閉和主動脈縮窄。此後，後續出現許多Kabuki綜合徵合併先心病的病例報告，對以往文獻統計其患病率在28%～80%之間，雖然先心病中各類缺損的病例大約在40%～50%，但文獻報導中最常見的先心病為主動脈縮窄，其次是室間膈缺損和房間膈缺損。主動脈縮窄在男性患者較多見，其他幾種先天性心臟病未見明顯性別差異，有作者報導房間膈缺損和室間膈缺損患者則以女性患者為多。
呼吸系統：Peter,son—Falzone等報導顱面畸形的歌舞伎化妝綜合徵患兒58%合併呼吸道疾病，但呼吸系統畸形在Kabuki綜合徵患者較少見，有報導在一些合併睡眠呼吸暫停綜合徵的Kabuki綜合徵患者行扁桃體全部或部分切除。呼吸系統疾病中反覆發作的肺炎卻是突出的問題，這與免疫系統異常也有一定關係。膈肌異常也可見部分報導，在非亞裔的患者中較常見，包括先天性膈肌缺損、膈疝、膈神經麻痹。
消化系統：消化系統疾病在歌舞伎化妝綜合徵患者中約占5%，主要包括結腸炎，肛門閉鎖，肛瘺，膽道閉鎖，新生兒肝纖維化，嚴重的病例需要行肝移植治療。
生殖泌尿系統：1wama等第一次報導合併輸尿管畸形的Kabuki綜合徵患者。超過25%的Kabuki綜合徵患者合併腎臟疾病，包括腎臟異位，腎積水，腎發育不良，馬蹄腎。其他病例統計隱睪約占25%，小陰莖占10，尿道下裂在男性患者中也可見報導。生殖方面，其直系父母的遺傳病例暗示其Kabuki綜合徵患者的生育能力並不受到影響。有1例報導原發性卵巢功能不全導致性發育遲緩。
運動系統：骨骼異常作為Kabuki綜合徵的診斷標準之一，在Kabuki綜合徵患者中較常見。最早Niikawa和Kuroki等報導指出第5手指很短、內彎或第5指中節骨短縮，第4或(和)第5掌骨短縮，腕骨粗，骶骨內凹，肋骨變形，足畸形，各種椎骨畸形，如蝶形椎骨，矢狀形椎骨，椎間盤間隙變窄，脊柱側凸和脊椎裂。另有1/2—3/4的患者出現關節鬆弛，關節脫位也很常見，主要發生在髖/膝/肩關節。10%的Kabuki綜合徵患者有斜疝或臍疝。
內分泌系統：最常見報導的內分泌疾病是孤立型女性乳房提早發育。約1/4女性Kabuki綜合徵患者有過相關疾病，最小的患者年齡約4月大小。中樞性性早熟也有部分學者提到，Pescovitz等指出孤立型乳房早發育和中樞性性早熟是下丘腦促黃體激素釋放激素神經元(LHRH)過早被激活的兩個不同結果。這也可以理解以上兩種不同內分泌疾病的患者，其促性腺激素水平提高，特別是促卵泡激素(FSH)顯著增加的共同臨床表現J。雖然其性早熟病因尚未明確，Kuroki等推測促性激素分泌可能是下丘腦敏感性降低，對性激素的抑制效應減退所致。而生長激素缺乏、低血糖、先天性甲狀腺功能減退、胰島素依賴型糖尿病，尿崩症等在Kabuki綜合徵患者中都可見報導。
免疫/血液系統：約60%的Kabuki綜合徵患者易感染性增加，特別是Kabuki綜合徵患者易並發肺炎、上呼吸道感染、中耳炎。並不能確定中耳炎是由於免疫系統異常引起，還是與齶裂及相關顱面部畸形有關，如咽鼓管畸形易誘發中耳炎。嚴重的免疫缺陷如低丙種球蛋白血症的患者需靜脈給與IgG治療。此外，含有抗IgA抗體的獲得性免疫球蛋白血症，自身免疫性溶血性貧血，紅細胞增多症和特發性血小板減少性紫癜(ITP)都有部分報導。還有1例患者IgA缺乏其臨床表現為自身免疫性疾病，包括橋本甲狀腺炎和白癜風。有報導反覆感染的1例患者，其體內IgG和IgA低水平表達，診斷為前B細胞急性淋巴細胞性白血病。有學者推測免疫缺陷亦可能是Kabiki綜合徵患者發生惡性腫瘤的主要原因，還有研究發現其淋巴組織對大豆蛋白A反應性增生喪失，血清中IgG和IgA水平顯著下降但IgM水平正常，其對破傷風類毒素和B型流感嗜血桿菌的抗體反應也降低。但具體免疫系統和Kabuki綜合徵的關係尚需進一步探索。
神經系統：此前提到，肌張力減退是歌舞伎化妝綜合徵的一種常見症狀，同時在非日本籍的患者中更常見。隨年齡的增加此症狀有所緩解。一些Kabuki綜合徵患者表現神經肌肉異常，如上眼瞼下垂、面具臉、下唇閉合不全等，患者肌肉活檢正常』。神經症狀還表現為發音困難和行動障礙，對這類患者提倡理療和語音矯正。約10%～39%的Kabuki綜合徵患者有過癲癇發作病史。其發病年齡從新生兒到12歲不等，雖然大部分患者有其相對的臨床發作特點，但並不表現出特殊的癲癇類型。2004年，Oksanen等對3名Kabuki綜合徵患者顳枕區局部腦電圖分析發現都含雙向或多向波峰，作者推測腦後局部腦電圖波峰異常可能為Kabuki綜合徵患者的共同特徵，是否能作為診斷依據還需進一步研究。歌舞伎化妝綜合徵患者神經系統病例報導常見非特異性腦萎縮或腦室擴大，主要的腦部結構異常如多小腦回，腦室導管狹窄致腦水腫，蛛網膜下囊腫也可見部分報導。
臨床診斷
現在僅僅認識到歌舞伎化妝綜合徵是一種遺傳綜合徵，其疾病的發生、發展、轉歸都不清楚。歌舞伎化妝綜合徵患者的臨床表現在新生兒階段並不明顯，這給早期診斷Kabuki綜合徵帶來了困難。同樣，對其疾病的發展和表現形式還沒有透徹了解又使醫生對此類成年患者的診斷感到很棘手。因病因及發病機制還不明確，現階段診斷Kabuki綜合徵並無有意義的生化指標和影像學標準，其分子遺傳學診斷也還不成熟。這就需要有經驗的臨床醫師和在日常臨床工作中細緻的觀察，更應早期運用心臟及腹部超聲以檢查心臟及腎臟和肝膽的先天畸形，還提倡定期進行聽力篩查和語音矯正，特別是各臨床專科應結合其臨床表現和相關併發症，考慮是否與此症有關，認真評估，避免漏診現象的發生。
臨床治療
歌舞伎化妝綜合徵現階段的治療主要是針對影響日常生活和工作的嚴重面部、眼部畸形，及內分泌、皮膚病等方面疾病。其他心血管、泌尿生殖等系統的治療包括畸形矯治、器官移植等，遠期效果尚不確定。1996年，都柏林Beaumont醫院HamdiKamel等為一名診斷為Kabuki綜合徵並左腎嚴重發育不全的14歲愛爾蘭女孩行左腎移植術，現患者可從事正常工作，是所有文獻報導類似手術中存活時間最長的1例。Kabuki綜合徵的治療上，因患兒常合併自身免疫系統異常，免疫能力低下，患兒常死於嚴重的繼發性院內感染，亦可表現為因反覆感染住院治療，已報導的病例有克雷白桿菌肺炎、肺炎球菌肺炎、呼吸道合孢病毒感染、腸道球菌敗血症、白色念珠菌泌尿道感染、鼻竇炎、中耳炎等，因此在治療過程中適當的預防感染措施對降低死亡率是可取的。對一些先天性畸形如先天性心臟病早期矯治，同時在兒童階段適當控制感染，Kabuki綜合徵患者大多可以生存至成年。
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| 罕見病，為患病人數占總人口的0.65％~1％的疾病，許多罕見病的病因在醫學上並不十分明確，所以罕見病的治療是醫學上的一大難題，本任務盤點一下一些罕見病。 |
