簡介
朗格漢斯細胞性組織細胞增多症(Langerhans’cellhistiocytosis，LCH)是一組原因未明的組織細胞增生性疾患，朗格漢斯細胞(LC)增生是其共同的組織病理學特點，而臨床上是一組異質性疾病。臨床表現、治療反應及預後存在明顯的差異。流行病學
朗格漢斯組織細胞增多症病理圖病因：
朗格漢斯組織細胞增多症的病因尚未完全闡明。曾有下列各種推測和學說。
1.感染學說 本症的急性病例，如：LSD常有中耳炎、敗血症，呼吸道或消化道感染，少數病例對抗生素治療有效等，似支持此症與感染有關，但具體的感染因子始終未得到證實。仍有人研究與某些病毒感染的關係。
2.腫瘤學說 本症各類型的預後差別很大，是否本症的局限型屬於良性，而急性型特別是全身彌散型屬於惡性，有人正試圖用細胞增生動力學、DNA倍體分析或克隆的方法來解決上述疑問。1991年後國際組織細胞協會曾在1年中登記了LCH患者27例先後伴有惡性疾病，其中4例伴有惡性淋巴瘤，10例伴有其他惡性實體瘤，其餘13例均先後發生急性白血病，其中伴有急性淋巴細胞白血病5例、伴急性粒細胞白血病8例。LCH與腫瘤關聯的確切性質尚有待於進一步研究。
3.免疫生物學因素 隨著免疫學和分子生物學的發展，不少人對朗格漢斯組織細胞增多症的發病機製做了很多新的探索。鑒於單核細胞和巨噬細胞在免疫調節中的重要作用以及朗格漢斯細胞系由骨髓單核細胞分化而來，過去曾努力尋找LCH患者免疫功能紊亂的證據，1981年Osband發現LCH患者存在抑制性T細胞(T8，CD8)缺乏和外周血中輔助性T細胞(T4，CD4)和T8比值增高，進而採用胸腺提取物治療本症取得療效，但並未得到後人的重複驗證。北京兒童醫院對各型LCH患者做了143例次的T細胞亞群檢查，並做了治療前和治療後6個月～9年的連續觀察，發現治療前T4及T4/T8比值減低較明顯 治療後兩值均有所提高，前後對比無統計學意義。提示免疫學紊亂不僅限於T4與T8數量的變化。
發病機制
免疫過程對很多良性和惡性疾病的發生髮展具有重要作用，已得到公認。LC存在於表皮內，與Thy-1＋細胞和角質細胞共同承擔屏障和參與免疫反應的作用。這些細胞能產生某些蛋白或糖蛋白作為免疫調節因子，通過在靶細胞上的特異性受體來調節細胞生長和分化。細胞因子對LC具有很強的效應性，這些免疫介質可能與LCH的LC增生有密切關係。儘管尚未找到LCH中細胞因子關聯反應的特殊途徑，但下述結果提示了LCH的可能的病因，LCH骨病變中的細胞可自發的產生白細胞介素-1(IL-1)和前列腺素E2(PGE2)，有人認為在骨病變部位的LC，通過局部分泌IL-1或直接引起骨的吸收，或通過鄰近細胞產生PGE2而起作用。
LC的主要作用是處理抗原並將此抗原呈遞給淋巴細胞，免疫表型主要顯示FC-IgG的受體和C3受體，其功能與單核-巨噬細胞系統相類似，1977年Elleder用免疫組織化學染色發現LCα-D甘露糖酶染色陽性，2年以後：Nezelof證實絕大多數LC的胞質膜呈ATP酶陽性。1982年Nakajima發現增生的LC胞質和核內呈S-100蛋白陽性反應。
臨床表現
LCH的臨床徵象呈明顯的異質性，起病可隱匿 也可突發。疾病範圍可從某一器官的局部累及至該器官的多部位受損 也可波及多個器官，即多系統發病。疾病的嚴重程度和年齡密切相關，年齡小者病變廣、病情重，隨年齡增長 病變範圍相應縮小 病情常較輕。臨床上骨骼、皮膚 軟組織病變最為多見，其次為肝、脾、淋巴結及肺，再次為下丘腦-垂體及中樞神經系統(CNS)的其他部位。
1.骨骼病變 以扁骨為主，但也可累及長骨 病變呈孤立或多發，也可和其他器官同時受累。病變的骨骼以無任何症狀者居多，也可出現局部疼痛。眼眶病變可致單側或雙側突眼，是特徵性臨床表現之一，為眼球後肉芽腫形成所致。顱骨累及占首位，大面積破壞時局部常形成硬結性腫塊，隨後可變軟，有波動感，吸收後頭皮下凹，有時可觸及骨缺損的邊緣。
2.皮膚 軟組織損害 濕疹樣皮疹最常見 尤其是嬰幼兒，其次為類似於脂溢性皮炎的皮損 丘疹或結節。皮損部位以皺褶處和頭皮髮際最多。中國報導皮損有兩種類型：①急性型：起病急，嬰兒居多。皮損主要分布在四肢，初起為斑丘疹，很快轉為滲出性濕疹及脂溢性皮炎。可伴出血、結痂 脫屑 靜止後常留有白斑。
3.肝、脾、淋巴結腫大 較為常見，腫大程度不一，大多為輕至中度腫大。孤立或全身性淋巴結腫大 成人較兒童多見。肝累及可致肝內膽汁淤積，出現黃疸。
4.肺部病變 兒童期較嬰兒期多見，病變可局限，但更多的為全身病變的一部分。成人LCH肺部累及更常見 發生率超過兒童，有時為全身惟一的病灶。肺部受累表現為乾咳、胸痛、氣短、喘息等，少數患者並發氣胸、縱隔氣腫及皮下氣腫，使呼吸困難加重。
5.尿崩症及神經系統損害 顱骨病變鄰近擴展至腦實質，或顱內肉芽腫浸潤均可引起CNS病變。CNS病損常局限於下丘腦-垂體，出現多飲、多尿，但極少為LCH的首發表現，尿崩症的發生率為5%～30%，此時往往已有多臟器累及的徵象。
併發症：
1.嚴重皮損常成為繼發感染病灶 軟組織受累時局部出現腫塊，最多見於頭顱、頸部，常和附近的骨損害並存，外耳道軟組織受侵，可出現外耳道溢膿，常和乳突炎，中耳炎並存。
2.嚴重者因肝硬化伴發腹水及水腫 甚至肝功衰竭。脾明顯腫大者，可產生脾功能亢進所致的血細胞減少。
3.合併顱骨破壞及突眼者各占9.1%，與國外報導結果相似。尿崩症患者可伴發育障礙，和垂體生長激素缺乏有關。晚期可合併其他CNS受損徵象，小腦病變是LCH在CNS的第2好發部位，可引起共濟失調等表現。部分患者小腦病變在LCH消失後多年才發現。患者在病程中可伴發熱，在幼小患兒尤多見。除由LCH本身所致外，合併感染是發熱的重要原因。
診斷
表1 朗格漢斯組織細胞增多症1.傳統分型 此症傳統分為三型
(1)萊特勒-西韋病(LSD)：多見於嬰幼兒，1歲以內為發病高峰 最多見症狀為皮疹和發熱，其次是咳嗽，蒼白、營養差 腹瀉和肝脾腫大。
(2)漢-許-克病(HSCD)：以頭部腫物、發熱、突眼和尿崩為多見症狀，也可伴有皮疹、肝脾大及貧血。
(3)骨嗜酸性肉芽腫(EGB)：多表現為單發或多發性骨損害，或伴有低熱和繼發症狀(如神經症狀和疼痛)。
2.Lavin和Osband分級作者於1987年提出了新的分級方法(表2) 概括了年齡、受累器官的數目及其功能狀態三個影響預後的主要因素。通過的臨床實踐，認識到此種分級方法是將此症從整體上進行分級，既可避免傳統分型的繁瑣和重疊，減輕診斷分型的難度 又可根據不同分級直接與預後緊密相關，採取相應的治療對策。
3.國際組織細胞協會(Histolocyte Society)分型 國際組織細胞協會在1983年開始的LCH國際治療方案中，將LCH分成單系統疾病和多系統疾病兩大類型。
(1)單系統疾病：
①單部位型：A.單骨損害；B.孤立的皮膚病變；C.孤立的淋巴結受累。
②多部位型：A.多部位骨損害；B.多部位淋巴結受累。
(2)多系統疾病：指多器官受累。
尚有報導將單系統疾病中的多部位型與多系統疾病，統稱為彌散型LCH，並對比型採取較強的化療方案。
鑑別診斷：
與其他疾病的鑑別
(1)骨骼系統：此症的骨病變如不規則破壞、軟組織腫脹、硬化和骨膜反應 也可見於骨髓炎、Ewing肉瘤、成骨肉瘤 骨巨細胞瘤等骨腫瘤和成神經細胞瘤的骨髓轉移， 應注意與之鑑別。
(2)淋巴網狀系統：肝、脾和淋巴結腫大須與結核、霍奇金病、白血病、慢性肉芽腫病、尼曼-皮克病、戈謝病和海藍組織細胞增生症等鑑別。
(3)皮膚病：應與脂溢性皮炎、特應性濕疹、膿皮病、血小板減少紫癜等鑑別。皮膚念珠菌感染可能與朗格漢斯組織細胞增多症的鱗屑樣皮疹相混淆，但此症皮損癒合後形成小的瘢痕和色素脫失為其特點。
(4)呼吸系統：應特別注意與粟粒結核的鑑別，院曾有多次LCH誤診為結核的教訓。
實驗室檢查：
1.外周血 全身彌散型LCH常有中度到重度以上的貧血、網織紅細胞和白細胞可輕度增多，血小板常減少，少數病例可有白細胞減少。
2.骨髓檢查 LCH患者大多數骨髓增生正常，少數可呈增生活躍或減低，北京兒童醫院報導的LCH 59例中，有7例表現不同程度的骨髓增生減低及(或)巨核細胞減少，提示骨髓功能障礙，骨髓中網狀細胞多數正常，僅少數有輕度增多 在綜合中國470例報導中，僅有4例見到異常網狀細胞，1例見到吞噬紅細胞網狀細胞。說明少數LCH骨髓有侵犯，故此項檢查僅在發現有外周血象異常時再做。
3.血沉 部分病例可見血沉增快。
4.肝腎功能 部分病例有肝功能異常，則提示預後不良。內容包括SAST、SALT、鹼性磷酸酶和血膽紅素增高，血漿蛋白減低，凝血酶原時間延長，纖維蛋白原含量和部分凝血活酶生成試驗減低等。腎功能包括尿滲透壓，有尿崩症者應測尿相對密度和做限水試驗。
5.血氣分析 如出現明顯的低氧血症，則提示有肺功能受損。
6.病理檢查 此症確診的關鍵在於病理檢查發現朗格漢斯細胞的組織浸潤。因此，應儘可能做活體組織檢查。有新出現的皮疹者應做皮疹壓片，如能做皮疹部位的皮膚活檢則更為可靠；有淋巴結腫大者，可做淋巴結活檢，有骨質破壞者，可做腫物刮除，同時將刮除物做病理檢查，或在骨質破壞處用粗針作穿刺抽液作塗片檢查。
7.免疫組織化學染色 如前所述，朗格漢斯細胞具有CD1a的免疫表型，以抗CD1a單抗作免疫組化染色呈特異性陽性反應。
治療
表2 朗格漢斯組織細胞增多症1.病灶清除術 局灶性骨EG，首選病灶清除術，也可在術後再加用局部放療 效果均十分滿意，大多能根治，復發率低。孤立的淋巴結或皮膚病變也可仿照骨EG的處理原則進行。
2.放射治療 由於人們對LCH了解的深化及化療的發展，放療的套用已較前明顯減少。放療的適應證為局限性病灶，在臨床觀察下有擴大趨勢，負重部位的骨病灶，病變累及或壓迫重要臟器可能造成嚴重功能損害，且上述病變又難以手術清除者。
3.化學治療 由於至今對LCH是否為腫瘤性疾患尚有爭論，同時考慮到化療的不良反應，故同樣應從嚴掌握適應證。化療的主要指征為病變累及多臟器、多部位。年齡小的兒童有潛在發展為全身性病變的趨勢，也常選用化療。如按分期積分系統評價，則分期差，積分高者應選化療。
4.免疫治療 早在20世紀80年代即有報告，套用從天然胸腺浸出物連續分級分離片段獲得的胸腺激素製劑-抑素(suppressine)治療LCH，認為其可特異性誘導抑制性T淋巴細胞的分化和成熟。Ⅰ、Ⅱ Ⅲ級者的總有效率為51% 組胺受體2陽性的T細胞明顯降低者，療效高達75%，但此後的臨床試驗中療效未被肯定。環孢素治療LCH可通過抑制性T細胞的回升發揮療效，劑量為6mg/kg，隔天口服，8個月後部分病人病變有明顯消退。
預後：
LCH各型、各級間，個體間的預後相差甚大。孤立性骨、皮膚損害者，預後最好。多發骨病損者，預後也良好，均無致死的報告。即使有多臟器累及，如化療後6周內有良好反應者，預後也好，有報導認為是最有意義的預後指標。2歲以內發病、有廣泛內臟及皮膚累及者預後較差，如不治療多於4～6月內死亡。即使經治療控制病情後，也可發生一次或多次復發。血細胞減少、肝功明顯異常、脾大及嬰兒生長停止，也是不良的預後因素，LCH的自然死亡率約為70%，經充分治療的病例，死亡率僅約27%。中國140例平均隨診44個月，痊癒46例(32.9%)、死亡62例(43.6%) 其中LSD、HSCD及EG的死亡率分別為92.1%、22.2%及0%，和國外報告相近，呼吸衰竭是重要的死因，占70%以上，其他死因為感染、肝功衰竭。國外大宗病例報告全部LCH患者的8年生存率約為60%。
治療有效者的後遺症有尿崩、下丘腦/垂體軸功能不全、智力障礙、發育不良和性成熟障礙，及肺纖維化、肝硬化等。
