病因
3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A裂解酶缺陷導致了亮氨酸降解過程受阻，中間產物3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A不能形成酮體乙醯乙酸，故酮體生成障礙，轉而生成3-羥基-3-甲基戊二酸等旁路產物。 HMGCL（1p36.1-P35）基因的基因突變會導致3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A裂解酶缺陷。
發病率
3-羥基-3-甲基戊二酸尿症是一種罕見疾病，屬於常染色體隱性遺傳病，已經報導的病例在全球不超過100例。
症狀
臨床主要表現有嚴重代謝性酸中毒，嚴重低血糖，但無明顯酮症，新生兒和嬰兒可出現類似Reye綜合徵表現，常規生化檢測診斷困難。
由於酶缺陷程度的不同,患者個體差異很大,臨床及生化表型不同,多於新生兒期、嬰幼兒期發病,大約30%的3-羥基-3-甲基戊二酸尿症患者在生後2-5天或是3-11個月之間發病,少數患兒於學齡期起病。青春期或成人也有散在發病的病例。
患者常在長時間禁食後急性發病,臨床表現主要為嘔吐、腹瀉、肌張力低下、低體溫、嗜睡、呼吸暫停甚至昏迷,血液生化檢查可見代謝性酸中毒、低酮症性或無酮症性低血糖、高血氨、轉氨酶升高;部分患兒因合併嚴重的代謝性酸中毒及心肌損害,常被誤診為腎小管酸中毒、擴張性心肌病或心律失常,靜脈輸注葡萄糖可緩解病情。腦白質和基底節損害是常見的神經影像學異常,MRI表現為多灶性腦白質異常信號,一些患者伴有腦萎縮。腦影像表現與臨床特點有時不一致,如部分患兒腦MRI有較明顯的病變,而臨床表現正常。低血糖可能是導致基底節和枕葉損害的主要原因。該病死亡率達20%,往往與飢餓、超負荷運動、發熱等應激狀態下出現非酮症性低血糖有關。
診斷
肝臟是3-羥基-3-甲基戊二酸尿症患者最常受累的器官，生酮障礙和酸性代謝產物在肝細胞內堆積引起肝功能異常，生酮障礙還可引起蛋白分解增多使血氨增高。在飢餓、感染或葡萄糖消耗過多時，肝細胞線粒體生成的酮體是腦、心臟等重要臟器主要的替代能源，低酮性低血糖引起急性腦損傷、中樞性呼吸抑制，是猝死的主要原因，嬰兒期更易發生酮體生成不足、心肌內有機酸堆積和繼發性肉鹼缺乏也可導致擴張性心肌病和心源性猝死。
3-羥基-3-甲基戊二酸尿症患者MRI檢查腦白質病變較常見，可有不同程度的瀰漫性腦白質病變，在有神經系統症狀的患者中腦白質病變更嚴重，可伴有腦萎縮，可能原因有反覆低酮性低血糖導致腦損傷；亮氨酸毒性代謝產物通過未發育成熟的血腦屏障引起腦損傷；酮體生成不足致腦髓鞘化障礙。
3-羥基-3-甲基戊二酸尿症患者的早期症狀非特異性，常規實驗室檢測在疾病緩解期可能無明顯異常，在飢餓、感染等應急情況下會發病，易誤診為敗血症、低血糖等常見疾病。如患兒在新生兒或嬰兒期有不明原因的失代償性代謝性酸中毒，肝酶增高，血氨升高，血糖減低而酮體反常的陰性，頭顱MRI有對稱性病變，特別是有較明顯的猝死家族史須考慮遺傳代謝病，應及時做血串聯質譜和尿氣相色譜-質譜檢測。3-羥基-3-甲基戊二酸尿症患者血串聯質譜檢測醯基肉鹼譜3-羥基異戊醯基肉鹼和己二醯基肉鹼同時升高；尿氣相色譜質譜檢測亮氨酸代謝物3-羥基-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸、3-羥基異戊酸、3-甲基戊二酸升高，其中3-羥基-3-甲基戊二酸是特異性指標。直接測定皮膚成纖維細胞、淋巴細胞或肝活檢組織HMG-CoA裂解酶活性或基因檢測可確診。
通過妊娠16-23周的羊水和孕母尿有機酸分析可進行產前診斷,絨毛膜上皮細胞酶活性測定也可以用於早期產前診斷。
治療
3-羥基-3-甲基戊二酸尿症的主要治療原則是減少空腹時間、低蛋白飲食、補充左鏇肉鹼、保證熱量。急性期主要是對症治療,靜脈輸注葡萄糖、左鏇肉鹼、碳酸氫鈉,有助於糾正低血糖、代謝性酸中毒,促進有機酸排泄。維持治療以飲食控制為主,高碳水化合物、低蛋白低脂肪飲食,有助於控制毒性代謝產物的產生並保證熱量供給。較為重要的是避免代謝應激,例如飢餓、超負荷運動或感染性疾病等。左鏇肉鹼被認為是一種促進毒性有機酸代謝產物排出,改善患兒整體狀況的有效治療藥物。
