病因
有關Wolfram綜合徵病因學的研究較多，多數學者認為該病是常染色體隱性遺傳性疾病，也可散發。目前支持遺傳性疾病的依據有：(1)Panamonta總結世界各地報告的100多例病人資料，發現該病遺傳方式遵循孟德爾常染色體隱性遺傳規律 。(2)Karasik研究表明 在多發病例家族中發病年齡有很高的一致性。(3)自1982-2002年很多學者做了患者的HLA單倍型分析，推論DIDMOAD為非自身免疫源性疾病。(4)Karasik研究表明此綜合徵患者有胰島的細胞萎縮現象，但血中無胰島的β細胞抗體。(5)Swift對該綜合徵的精神症狀研究表明Wolfram綜合徵基因為致精神病基因 ，其基因編碼為9-10個跨膜片段蛋白，(6)磁共振影像(MRI)學證據：獲得性視神經萎縮者，MRI正常；遺傳性者，MRI異常。此綜合徵的視神經有MRI信號異常，並有變性伴脫髓鞘改變。由此可見，越來越多的證據表明此綜合徵是一種與遺傳相關的神經性退行性變疾病。
Wolfram綜合徵患者的許多異常表現常見於擬診為線粒體疾病的患者，特別是慢性進行性眼外肌麻痹綜合徵（CPEO）的患者。這些引發了如下思索 ：Wolfram綜合徵患者可能聯合存在潛在的線粒體功能障礙。線粒體功能障礙可以是核基因或線粒體基因異常的結果。因為維繫線粒體正常功能的必需蛋白是由這兩種基因所編碼的。遺傳方式可以幫助我們區分缺陷基因的位置。核基因突變是按照孟德爾方式向下傳的。而線粒體DNA的缺陷是母系遺傳的。但是許多患者是散發的或隱性遺傳的，後者是從疾病在兄弟姐妹間的表達形式上推斷出來。但這種兄弟姐妹間的遺傳方式也可通過母系方式遺傳。對幾個家族的相關分析研究顯示：Wolfram綜合徵缺陷基因位於4P16.1（WFS1）。另一個表型與染色體4q22-q24的第二個部位的缺陷有關（WFS2）。Wolfram綜合徵的表型可以是非特異性的，可反映許多不同種類的細胞核基因或線粒體基因的缺陷。
近年來，研究表明大多數Wolfram綜合徵是由WFS1基因突變所致，患者為突變純合子或複合突變雜合子，前者多有近親通婚 。WFS1基因含有8個外顯子，編碼890個胺基酸組成的蛋白質Wolfram in。該蛋白表達廣泛，在心、腦及胰腺有較高的表達，它的功能作用尚不明確，目前認為是一個跨膜蛋白，主要存在於內質網，與膜運輸、蛋白加工和胰島β細胞的抑制凋亡機制有關[6]。
發病機制
可能為多基因突變所致。
Wolfram綜合徵發病機制尚未明了，目前認為可能是由多基因突變所致。以往認為該病是由於線粒體基因缺陷所致,其中最常見的是 tRNAleu(UUB)nt3243A→G 點突變,後來人們發現許多Wolfram綜合徵患者並未檢測出線粒體基因突變。1998 年該病的異常基因——WFS1 被發現,它位於第 4 號染色體的短臂(4pl6. 1)，另一異常基因——WFS2 位於長臂(4q22-24),均編碼 wolframin(一種轉運膜糖蛋白)。有研究指出,對於 90%的 Wolfram 綜合徵患者可檢測出一種WFS 變異,故WFS變異可作為 Wolflam綜合徵診斷標準之一,但該病的診斷仍主要依靠臨床指標。 染色體基因缺陷和(或)線粒體基因缺陷均可引起Wolfram 綜合徵,部分患者只有WFS 或線粒體基因缺陷,有的既有WFS變異,又有線粒體基因缺陷,但目前未發現 WFS變異與線粒體基因缺陷之間存在任何關聯。
症狀
表現為1 型糖尿病、眼部症狀、耳聾、尿崩症
Wolfram綜合徵有4個主要症狀:
1. 1 型糖尿病:常為首發疾病,多在兒童期發病,為胰島素依賴型糖尿病。
2. 眼部症狀:多在 6～7 歲開始出現視力減退,常於1 型糖尿病診斷後 2～3 年出現,98%伴有視神經萎縮,部分可伴有視野缺損、色盲、色素性視網膜炎、眼球震顫等,個別還可發生白內障。
3. 耳聾:以高頻段為主,提示為神經性耳聾,其發生率約為70%。
4. 尿崩症:為中樞性,發生率約為32%,此外尚有腎盂積水,輸尿管積水,低張力性膀胱等。
此外,Wolfram綜合徵還可伴隨其他神經及精神系統表現,包括共濟失調、 肌痙攣、 神經性膀胱、躁狂、抑鬱、器質性腦病綜合徵等。內分泌系統可有垂體性侏儒症、甲狀腺功能減退、性發育遲緩等症狀。消化系統可有腹瀉或便秘等症狀。
診斷
主要依靠臨床指標。 Wolfram綜合徵的診斷以臨床表現為主,臨床上若4種主要表現均有者為完全型,不全有者為不完全型,以後者多見。
治療
由於Wolfram 綜合徵屬遺傳性疾病,目前尚無有效治療措施,臨床主要是對症處理即予以胰島素控制血糖,醋酸去氨加壓素改善多尿症狀,配戴助聽器改善耳聾等。
