病因
GAl是由GCDH基因異質性突變引起。該基因位於19p13，含11個外顯子。現已發現的致病基因突變有200餘種。白種人常見突變為R402W，我國常見突變為IVSl0-2A>C。致病突變影響GCDH活性。大多數患者酶活性完全缺乏，少部分患者殘餘部分酶活性，殘餘酶活性最高可達30％，不同的突變致酶缺陷程度各不相同。但是基因型和該症的臨床表現間並無相關性。發熱、感染、飢餓等環境因素比遺傳因素在GAI致神經損傷中具有更重要的意義。
GCDH缺陷致賴氨酸、羥賴氨酸和色氨酸代謝受阻而致戊二酸、3-羥基戊二酸、戊烯二酸在組織和體液中蓄積，尤其在腦組織中濃度比其他組織中高數倍。研究表明該類代謝累積物在中樞神經系統內內源性生成且不易通過血腦屏障而在腦內蓄積。
目前，異常代謝累積物致神經毒性機制主要集中在興奮性損傷、能量代謝受損和氧化應激三大方面。此外，膠質細胞活化、血管損傷、炎症因子等亦協同參與神經損傷。具體損傷機制尚存在爭議。主要表現在3-羥基戊二酸是否為主要神經毒性代謝物致神經元損傷；N-甲基-D-天冬氨酸受體是否直接介導神經元損傷，及其拮抗劑治療是否有效。能量代謝受損是代謝累積物直接所致還是繼發於氧化應激損傷。各種假說相互影響滲透，各作用機制相互協同或拮抗作用。有待進一步的研究指導臨床套用。
發病率
戊二酸尿症的發病率約在1/30000-1/40000之間。
臨床表現
患兒多於出生時或出生後不久即表現為大頭畸形，但多無其他臨床表現，或僅有輕微的非特異性神經系統症狀，如肌張力低下、興奮、餵養困難、驚厥等，易被忽視。影像學檢查可發現額顳部腦萎縮、大腦外側裂增寬、伴或不伴蛛網膜囊腫。部分病例存在類似小外傷所致的急性硬膜下血腫，伴或不伴視網膜內出血，及慢性硬膜下積液的表現。此時易被誤診為兒童虐待等非意外創傷。
神經系統症狀進展緩慢。但在出生後3至36個月時，感染、發熱、飢餓、疫苗接種等應激事件所致的機體高代謝狀態易誘發急性腦病危象，而加重神經系統症狀，出現失大腦控制、癲癇樣異常活動(腦電圖無痴性放電)、驚厥或昏迷、運動功能缺失、肌張力障礙、吮吸和吞咽反射減弱等神經功能障礙甚至死亡。隨著慢性病程進展，腦白質和中腦進行性病變，肌張力減退最終演變為痙攣狀態。若沒有及時合理治療，大部分患者發生基底節(紋狀體)不可逆性損傷，出現全身肌張力障礙、痙攣性癱瘓、舞蹈手足徐動症等錐體外系症狀後遺症和大腦萎縮，伴雙邊大腦外側裂明顯擴大，智力發育也可能遲滯。部分患者無上述典型臨床表現和病程進展而表現為特殊類型。部分患者無急性腦病危象發作而在出生數年後逐漸出現運動延緩、肌張力異常和隨意運動障礙等神經系統症狀。此類患者為隱匿型。戊二酸尿症的神經系統障礙多出現在6歲以內，但也有病例在13歲甚至成年後出現神經系統症狀，此類為晚髮型。
其他不常見臨床表現還有難治性癲癇、腦白質病變及橫紋肌溶解等。但患者智慧型落後不明顯。該症臨床表現具有異質性，即基因型相同的來自同一家庭的患兒其臨床表現也可不同一。根據尿有機酸分析戊二酸含量又可將戊二酸尿症分為低分泌型和高分泌型兩種亞型，兩種亞型發生急性腦病危象的風險無差別，即生化分型和臨床表現無關。
診斷
合理的治療不能改善已有的神經損害，但是可以阻止進一步的損傷。因此早期的診斷對於戊二酸血症I型患者尤為重要。部分國家已把該症劃入新生兒篩查疾病範疇，在患兒出現腦病危象損傷前干預治療，明顯改善患者神經系統預後。
核磁共振是評估GAl患者腦損傷的重要手段，T2加權可見患兒額顳葉腦萎縮、雙邊大腦外側裂囊樣擴張呈“蝙蝠翼樣”或“盒樣”裂、硬膜下水瘤或血腫、豆狀核及白質區異常信號。隨病情進展，以上改變更加明顯。磁共振波譜分析技術(MRS)可無創性研究活體腦神經代謝功能和生化信息。基底節乳酸鹽蓄積提示腦氧化代謝受損，膽鹼升高提示神經元丟失和脫髓鞘病變，N-乙醯天冬氨酸降低提示神經元體積缺失和神經元功能障礙。但是尚未發現與GAI患者一致的MRS表現。
戊二酸水平常通過串聯質譜或氣相色譜-質譜聯用技術進行分析。血、尿戊二酸水平在典型患者中即使非急性期也會升高，但在少數低分泌型患者中能完全正常。3-羥基戊二酸雖然在不同的實驗室檢測方法和正常值標準有所不同，但是在所有患者中均有升高，故可作為診斷性代謝產物。急性發作期可能還會檢測到戊烯二酸和酮體。血、尿戊二酸升高的患者其戊二醯肉鹼水平也會升高。
其他戊二酸升高的疾病還有戊二酸尿症Ⅱ型(伴低血糖、汗襪臭味和腦腎畸形)、戊二酸尿症Ⅲ型(3-羥基戊二酸及醯基肉鹼水平正常)、α氨基脂肪酸血症(有其他胺基酸脂肪酸代謝物)、短腸綜合徵和腸道感染(3羥基戊二酸不升高)等。要注意鑑別。
典型的臨床表現及影像學發現即可初步懷疑GAl的診斷。高分泌型患者結合尿有機酸分析即可做出診斷。低分泌型患者還需結合培養成纖維細胞中GCDH活性分析或基因突變分析進行診斷。
國內現多用串聯質譜分析血斑醯基肉鹼水平篩查新生兒，醯基肉鹼升高者再用氣相色譜/質譜聯用技術分析尿戊二酸和3-羥基戊二酸含量、頭部MRI聯合檢查進一步確診。也有報導產前磁共振檢查可篩查出GAl。
治療
目前，對GAl的治療主要為預防紋狀體神經元損傷，對於已經損傷的神經元，尚無治療措施給予逆轉。所以早期診斷及合理治療能明顯改善患兒預後，預防神經元損傷。治療主要為飲食控制結合肉鹼和核黃素補充，以維持患兒血、尿中戊二酸和3-羥基戊二酸在正常水平。
新生兒篩查出的患兒自出生即予飲食控制，在維持正常生長發育的前提下，為患者應對突發的代謝紊亂提供安全的空間並防止肉鹼耗竭。飲食控制主要是限制蛋白和賴氨酸攝人量。類似於苯丙酮尿症患兒，應制定個體化的飲食方案。不同的年齡段有不同的標準，嬰兒鼓勵母乳餵養，同時輔以無賴氨酸、低色氨酸配方奶。6歲後則應避免過量攝人天然蛋白質。也有學者指出無賴氨酸飲食補充精氨酸有助於改善患兒預後。發生感染、發熱、嘔吐、腹瀉等應激事件(尤其是6歲內)時，應積極對症治療和能量補充。6歲以後急性神經系統損傷風險降低，仍要注意神經系統症狀並及時治療。由於國內尚未普及新生兒篩查，多數患者為出現神經系統症狀以後就診檢出，一旦檢出即應積極飲食控制結合肉鹼和核黃素補充治療。對於已發的神經系統後遺症，如運動障礙、癲癇、硬膜下血腫、蛛網膜囊腫等，各專業醫生要注意鑑別診斷，並加強交流，制定合適的治療方案。
