基本概述
介紹
Rett綜合徵是一種嚴重影響兒童精神運動發育的疾病，發病率為1/10000-1/15000女孩。臨床特徵為女孩起病，呈進行性智力下降，孤獨症行為，手的失用，刻板動作及共濟失調。其病因及遺傳方式尚不清楚。
臨床分期
Rett綜合徵的臨床表現具有一定的階段性，並與年齡相關，共分為四期：
I 期：自6－18個月發病時起，持續數月。表現為發育停滯，頭部生長遲緩，對玩耍及周圍的環境無興趣，肌張力低下。
Ⅱ期：自1－3歲時起，持續數周至數月。表現為發育迅速倒退伴激惹現象，手的失用與刻板動作，驚厥，孤獨症表現，語言喪失，失眠，自虐。
Ⅲ期：自2－10歲時起，持續數月至數年，表現為嚴重的智力倒退或明顯的智力低下，孤獨症表現改善。驚厥，典型的手的刻板動作，明顯的共濟失調，軀體失用，反射增強，肢體僵硬，醒覺時呼吸暫停，食慾好但體重下降，早期的脊柱側彎，咬牙。
Ⅳ期：10歲以上，持續數年，表現為上、下運動神經元受累的體徵，進行性脊柱側彎，肌肉廢用，肌體僵硬，雙足萎縮，失去獨立行走的能力，生長遲緩，不能理解和運用語言，眼對眼的交流恢復，驚厥頻率下降。
診斷標準
（一） 九項必須標準
1、出生前及圍產期正常；
2、出生6個月（可以到18個月）精神運動發育正常；
3、出生時頭圍正常；
4、5個月到4歲頭圍增長減慢；
5、6個月至2歲半喪失已獲得的有目的的手的技能，社會交往能力下降；
6、語言的表達與理解能力嚴重受損，出現嚴重的精神運動發育遲滯；
7、手的刻板動作，如書寫、洗手、拍手、拍打、咬手，絞手，搓手等，在有目的手的運動消失後出現；
8、1-4歲出現共濟失調步態及軀體的失用；
9、直至2-5歲，才能作出嘗試性的診斷。
（二）八條支持標準
1、 呼吸異常：清醒時，間斷地呼吸暫停，間斷地過度換氣，屏氣，凝視，強迫性地吐唾液、空氣；
2、 腦電圖異常：慢波背景或陣發性的慢節律；癇樣放電，驚厥發作可有可無；
3、 攣縮：與肌肉的廢用和肌張力不全有關；
4、 驚厥；
5、 周圍血管運動異常；
6、 脊柱側彎；
7、 生長遲緩；
8、 萎縮性小足。
（三）七項排除標準
1、 宮內發育遲緩；
2、 內臟器官增大或其它蓄積性疾病體徵；
3、 視網膜病變或視神經萎縮；
4、 出生時的小頭；
5、 圍產時獲得性腦損傷證據；
6、 存在著肯定的代謝性疾病或其它的進行性神經病變；
7、 因嚴重的感染或頭部外傷而獲得的神經病變。
孤獨症與Rett綜合徵的鑑別
| Rett綜合症 | 孤獨症 |
| 1、16-18個月發育正常 2、進行性失去語言和手的功能 3、各個方面智力的嚴重低下 4、生長遲緩，獲得性小頭 5、永久手的失用 6、進行性行走困難，步態不穩，軀體的失用和共濟失調 7、均散失語言 8、眼對眼交流存在，有時還很強烈 9、對使用物品很少有興趣 10、在兒童早期，至少70%有驚厥 11、有咬牙，過度通氣，屏氣，吞咽空氣 12、舞蹈樣動作，肌張力低可能存在 | 1、可以在嬰兒早期起病 2、不發生已獲得技能的散失 3、智力不均衡，形象－空間感知及操作能力優於語言能力 4、體格發育大致正常 5、刻板動作更加多樣複雜 6、10歲內步態正常，大運動無異常 7、有的有語言散失，如存在常有獨特的語言方式，明顯地缺乏動詞 8、典型地避免與他人眼對眼交流 9、刻板地儀式性的表現，常常涉及熟練但奇特的物品使用方式，自我刺激 10、驚厥在青春後期及成人占25%左右 11、咬牙，過度通氣，屏氣均不常見 12、無舞蹈樣動作及肌張力下降 |
Rett綜合徵治療
由於Rett綜合徵的病因和發病機制不明確，故無特異性治療。目前主要靠加強護理及對症處理。
1、理療：增強運動能力，減緩關節、肌肉的變形、攣縮，協調平衡；
2、聽音樂及與患兒"玩耍"，可增強患兒的注意力及交往能力；
3、手術治療：對彎曲的脊柱手術治療，使軀體重新獲得平衡，阻止脊柱的繼續變形；
4、抗驚厥：對有驚厥發作的患兒，用抗癲癇藥物治療；
5、其他：大劑量Vit B6及鎂對有孤獨症表現的患兒有較好的療效，溴隱亭及納洛酮使部分患兒臨床症狀有所好轉。
Rett綜合徵研究進展
該病發病率為1/10 000～15 000女孩，多數為散發病例，部分病例（約0.5-1%）有家族史，且同卵雙胎髮病具有高度一致性，因此被認為是遺傳性疾病。目前該病的遺傳方式及病因尚不清，但近年來在神經病理、神經生化及遺傳學方面也都有新的進展。
神經病理及神經放射學研究
神經病理及神經放射學研究認為：⑴患者存在包括大腦和小腦在內的普遍腦萎縮及普遍的大腦皮層錐形細胞樹突數目減少，樹突、突觸形成不良⑵全腦神經元細胞的體積減小，無活動性神經變性的證據，無明顯神經元數目減少。⑶前腦膽鹼能神經元數目減少，此區域是大腦皮層膽鹼能神經元的主要區域。⑷基底節神經元細胞內黑色素減少，此區域神經元數目是否減少報導不一，但有細胞死亡的證據，未見到神經變性的表現。⑸單光子衍射CT(SPECT）示2～3歲Rett綜合徵患兒的腦血流灌注類型相當於2～3個月的正常嬰兒，病理結果示腦異常的程度與死亡時症狀的嚴重性密切相關。
生化研究
生化研究證實：⑴Rett綜合徵患兒在新皮層、海馬、丘腦和基底節，膽鹼乙醯基轉移酶（ChAT）的活性顯著降低，與神經病理髮現的在前腦的膽鹼能神經元減少一致。另外，研究發現，腦脊液神經生長因子的水平下降。神經生長因子是前腦膽鹼能神經元發育所必須的。這些資料表明，膽鹼能神經元功能缺陷可能為初始因素，可能引起一些其他的缺陷如錐體外系功能障礙。另外，前腦膽鹼能神經元有顯著的性別差異的易損性，與這些神經元上的雌激素受體的不同分布有關，如果膽鹼能神經元功能缺陷確為Rett綜合徵發病的初始因素，此點可對患者的性別比例差異做出解釋。⑵在屍解組織和腦脊液中生物胺水平變化報導不一。⑶在丘腦中，β-內啡肽水平升高，腦脊液中谷氨酸水平升高。總之，臨床、生化和神經病理資料表明，Rett綜合徵是一種神經發育性疾病，可能為嬰兒早期細胞程式化死亡（Apoptosis）的異常或一些神經營養因子的缺乏，在生後最初幾年影響最嚴重，因為此時正是樹突增殖高峰和突觸形成時期。
Rett綜合徵遺傳學的研究進展
Rett綜合徵確切的遺傳方式尚不清楚。因Rett綜合徵主要累及女性，過去較為普遍的觀點為X連鎖顯性遺傳，男性胚胎致死，並引入X染色體非隨機失活的假設。但近來的研究不支持Rett綜合徵致病基因位於X染色體，雙胎X染色體失活類型及單親雙體的研究提供了進一步的證據。Migeon研究了三對單卵雙胎患Rett綜合徵的女孩，兩對有Rett綜合徵一致性，一對無Rett綜合徵一致性。結果顯示，X染色體非隨機失活發生於單卵雙胎兒，但並不與Rett綜合徵類型相關。另外，患Rett綜合徵的單卵雙胎絕大多數（11/12）的一致性表型，從未在其他已知為X連鎖突變疾病的女性雙胎中觀察到，此亦為Rett綜合徵是否為X連鎖的一個爭論點。X染色體非隨機失活在非X連鎖疾病中也有報導。儘管如此，仍不能完全否認X染色體在Rett綜合徵中的作用。Bühler等提出假設，認為Rett綜合徵是一個常染色體上的位點與一個X染色體上的位點共同作用的結果。Anvret等在上述假設的基礎上，選擇了染色體11p14-pter區域進行研究，因為此區域包括了神經元生長發育的重要基因。包括酪氨酸羥化酶、腦衍生神經營養因子、多巴胺D4受體和類胰島素生長因子2。在其所研究的家系中，對這個區域的基因進行探測未發現有序列異常。但作者認為Rett綜合徵因兩個位點共同作用致病的可能性大。這兩個位點可能一個位於常染色體上，一個位於X染色體上，也可能在兩個位點均位於常染色體上。
有關嬰兒早期腦細胞程式化死亡的異常是否可以解釋Rett綜合徵患者的神經病理變化的問題也作了進一步研究。bcl-2在細胞凋亡中起重要作用，故對其位於22號染色體上的基因進行了分析，6個患者的bcl-2基因的檢測未發現有序列異常。
Naidu等認為Rett綜合徵母系遺傳的特點提示應對其細胞質中唯一的遺傳物質線粒體DNA進行分析，特別是在Rett綜合徵患者發現了肌活檢肌纖維線粒體結構和多個呼吸鏈酶功能的異常。但近來兩項套用腦磁共振分光成像的研究，並未發現線粒體異常。也有報導，在黑質區，一些神經元的線粒體內基質被圓形包涵體所填充，在皮質和小腦神經元的線粒體基質內有電子緻密顆粒狀包涵體。與其他線粒體病一樣，Rett綜合徵患者也有乳酸酸中毒和腦脊液乳酸、丙酮酸水平升高，與氧化還原狀態的改變相一致，但有作者認為這是由於呼吸異常造成的。Naidu等套用SSCP及DAN測序的方法對22個tRNA基因進行了分析，未發現異常，也未發現線粒體DNA有明顯的重排。Hass等對導致其他線粒體病的幾個線粒體DNA突變熱點（線粒體DNA第3243、8344、8993位點）及4977 bp的“共同缺失”進行了檢測，也未見異常。Lewis等對Rett綜合徵患兒線粒體DNA上編碼22個tRNA的基因進行檢測，發現1例患兒編碼tRNA～tRNA及tRNA～tRNA的區域線粒體DNA異常，2例患兒編碼tRNA區域的線粒體DNA異常。此後，他又對2例Rett綜合徵患兒血標本及3例患兒死後的腦組織標本進行研究，發現其中1例患兒存在tRNA10463位點T→C的點突變，此位點位於高度保守區且正常對照中未發現此突變。除線粒體DNA外，核DNA亦可引起線粒體異常，染色體Xp21-22包含編碼線粒體丙酮酸脫氫酶E1-α亞單位基因，所以從線粒體異常的角度也應列為候選基因，但目前對此區域的研究尚未發現異常；皮膚成纖維細胞的丙酮酸脫氫酶定量測定，水平亦正常。所以對於線粒體DNA和與線粒體結構和功能異常相關的核DNA的分析還有待進一步研究。
