概述
阿爾茨海默病性痴呆阿爾茨海默病的治療包括5個主要部分：神經保護療法、膽鹼酯酶抑制劑、採用非藥物干預和精神藥理學藥物減少行為障礙、健康維護活動、臨床醫師與家庭成員及照看病人的其他人員聯合。治療需要準確診斷，並且越來越依靠對疾病病理生理的了解。
診斷
阿爾茨海默病性痴呆阿爾茨海默病的典型臨床特徵是失憶型記憶功能障礙、語言功能惡化和視覺空間缺陷。除非到了疾病的晚期，運動和感覺功能異常、步態異常和抽搐並不常見。
功能和行為異常是疾病的典型表現。病人在開始時先表現為不能進行較高水平的日常活動，如填寫支票和使用公共運輸，隨著疾病進入晚期階段，發展為日常生活的基本活動也發生異常，如不能進食、修飾、盥洗等。行為異常也隨疾病進展而發展。通常在疾病早期就發生情緒改變和情感淡漠，並在整個病程中一直持續存在。精神病和精神激動是中晚期疾病的典型表現。
檢查
阿爾茨海默病性痴呆神經系統影像學檢查對阿爾茨海默病診斷有重要作用，特別有助於排除痴呆症的其他原因。當前人們建議，病人在痴呆症的病程中，至少需要接受1次採用計算機化體層攝影(CT)或磁共振成像(圖1A)檢查進行的大腦結構影像學檢查。採用正電子發射體層攝影或單光子發射CT進行功能成像檢查，可能有助於對與痴呆症相關的疾病進行鑑別診斷。家庭成員和醫師對痴呆症的發現率很低，這種情況成為影響許多痴呆症病人合適治療的主要障礙(例如，據報告，這種“不能發現”的情況在輕度痴呆症中占97%，在中度痴呆症中占50%)。對於表現複雜或治療困難的病人，應轉到有豐富痴呆症診治經驗的專家處就診。
病理
阿爾茨海默病性痴呆這個假設的澱粉樣蛋白的級聯反應是進行下列嘗試的基礎：通過發現抗澱粉樣蛋白的藥物、抗氧化劑、抗炎藥物、減少tau蛋白磷酸化的化合物、抗細胞凋亡藥物和谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸-受體拮抗劑，改變阿爾茨海默病的發病和病程。
在神經元核團中負責維持特殊神經遞質系統的細胞發生功能障礙和死亡，可導致乙醯膽鹼、去甲腎上腺素和羥色胺的缺乏。有關阿爾茨海默病病理生理學的其他假設，更為強調tau蛋白異常、重金屬、血管因子或病毒感染的潛在作用。
治療
阿爾茨海默病性痴呆目前尚無現成的抗澱粉樣蛋白的治療。研究觀察到，在有澱粉樣蛋白前體突變的轉基因小鼠中，行Aβ免疫接種可減輕阿爾茨海默病的病理學表現，此後，實施了一項對人體進行免疫接種的研究項目。這項臨床試驗因6%的病人發生大腦炎而中止。對臨床試驗中一個醫學中心觀察的一組30例病人進行事後分析表明，在生成Aβ抗體的病人中，疾病發展減輕。被動免疫接種是另外一種也許是更安全的疫苗接種策略。
負責將Aβ(一種有42個胺基酸的毒性片斷)從澱粉樣蛋白前體中釋放出來的酶是β和γ分泌酶。有人正在積極研究這些酶的抑制劑。膽固醇代謝與Aβ的生成關係密切，初步證據表明，他汀類藥物可能對減少Aβ的蓄積有利。金屬結合化合物如氯碘羥喹可能減少與Aβ相關的氧化損傷，並可能抑制Aβ肽的聚積。高血糖水平可能增加胰島素和胰島素降解酶的水平，使胰島素降解酶偏離其對Aβ代謝的另一種作用。一些研究人員提出，胰島素降解酶的類似物可能是可以選用的治療方法。旨在減少Aβ聚積的策略提供了另外一種可供探索的治療途徑。有效靶點和潛在療法的確定提示，這一研究領域將湧現一批對疾病有調節作用的療法。
神經保護療法
Aβ蛋白似乎通過各種二級機制發揮其神經毒性作用，這些機制包括：細胞膜的氧化損傷和脂質環氧化、炎症、tau蛋白的高度磷酸化和谷氨酸能興奮性毒性反應增強。神經保護療法以這些機制為目標，致力於減少與Aβ生成和聚積相關的細胞損傷。目前尚缺乏這些方法在人體中有神經保護作用的證據。來自動物模型的現有資料使這種活動機制最可信。
抗氧化劑
主要的抗氧化療法涉及採用α-生育酚(維生素E)進行治療。一項隨機、安慰劑對照臨床試驗在阿爾茨海默病病人中對維生素E、司來吉蘭、兩藥聯用與安慰劑進行了比較。未經校正的比較結果顯示，研究中4個組之間沒有顯著差異。但是，當把基線時的認知功能衰退嚴重程度作為一個協變數時，與安慰劑組比較，在司來吉蘭、α-生育酚和聯合治療組的病人中觀察到主要轉歸(死亡時間、住在養老院、發生嚴重痴呆症或日常活動功能障礙的確切嚴重程度)的發生時間顯著延遲。與接受安慰劑治療的病人相比，發生主要轉歸之一的時間中位數，在接受α-生育酚治療的病人中增加230天，在接受司來吉蘭治療的病人中增加215天，在同時接受兩種藥物治療的病人中增加145天。4組之間沒有觀察到認知功能的差異。各組中也沒有出現生命體徵、體重改變、實驗室檢查數值或49類不良事件的具有統計學意義的差異。根據這項研究，許多醫師已經在阿爾茨海默病的標準治療方案中增加了大劑量的維生素E(每天2000IU)。一項回顧性研究對接受膽鹼酯酶抑制劑加維生素E治療的病人與歷史對照進行了比較，解讀結果得出的結論是，聯合治療是一種安全和有效的治療方法。多項但不是所有的流行病學研究提供證據支持下列觀點：維生素E和維生素C，有延緩阿爾茨海默病發病的作用。
美金剛
美金剛，一種最近獲美國食品與藥物管理局(FDA)批准用於治療中重度阿爾茨海默病的N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑，可能幹擾谷氨酸能興奮性毒性反應，或可能通過影響海馬神經元的功能而提供改善症狀的作用。一項在中重度阿爾茨海默病病人中進行的有關美金剛的雙盲、安慰劑對照臨床試驗顯示，根據ActivitiesofDailyLivingInventoryandtheSevereImpairmentBattery(一項有關嚴重痴呆症病人的神經精神檢查表)，美金剛優於安慰劑，但整體惡化評分量表(GlobalDeteriorationScale)沒有得出這種結果。美金剛的開始劑量為5mg每天1次，然後將劑量增加到5mg每天2次，再後，每天早晨10mg和晚上5mg，一直到最終劑量10mg每天2次(表1)。在美金剛組與安慰劑組病人之間，就不良事件、實驗室檢查數值、心電圖檢查或生命體徵而言，並不存在具臨床意義的差異。在正在接受穩定劑量膽鹼酯酶抑制劑治療的中重度阿爾茨海默病病人中，使用美金剛治療的病人與接受安慰劑治療的病人相比，前者認知功能改善、日常活動能力衰退速度減慢、出現新行為症狀的發生率降低。在這些臨床試驗的病人中，改善的幅度是很小的，只觀察到日常的功能或行為發生改善或暫時穩定。
抗炎藥物
阿爾茨海默病病人的大腦在顯微鏡檢查時有炎症證據，該觀察結果引發了採用類固醇或非類固醇抗炎藥進行的一系列臨床試驗。下列藥物的臨床試驗報告了陰性轉歸(與安慰劑相比沒有益處)：潑尼松、雙氯芬酸、羅非昔布(一種選擇性環氧合酶2抑制劑)和萘普生(一種混合性環氧合酶1和環氧合酶2抑制劑)。因此，現有資料尚不足以支持採用抗炎藥物來治療阿爾茨海默病病人。一級預防臨床試驗尚未探討這些藥物對預防阿爾茨海默病的可能價值。
激素補充療法
流行病學觀察結果表明，雌激素補充療法可以降低絕經後婦女的阿爾茨海默病發生率，但在這種婦女中進行的雌激素補充療法的隨機、安慰劑對照臨床試驗顯示沒有益處。婦女健康倡議雌激素加醋酸甲羥孕酮的研究顯示，在隨機分組時沒有認知功能障礙、被分配到活性藥物治療組的絕經後婦女，出現痴呆症發病危險增加。因此，不推薦使用激素補充療法來治療或預防阿爾茨海默病。
膽鹼酯酶抑制劑
膽鹼酯酶抑制劑獲準用於治療輕中度阿爾茨海默病，並應視為是一種阿爾茨海默病病人的標準治療。現有4種膽鹼酯酶抑制劑：他克林、多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏。其中，他克林現在已極少使用，原因是大約40%暴露於該藥物的病人發生肝臟毒性反應52；第二代膽鹼酯酶抑制劑似乎毒性較輕，其藥效持續時間允許採用更方便的給藥方案。
3種常用膽鹼酯酶抑制劑的藥理學特徵見表1。多奈哌齊的開始劑量為每天5mg，在1個月後，劑量增加到每天10mg。利伐斯的明的劑量從1.5mg每天2次增加到3mg每天2次，然後4.5mg每天2次，再後到最大劑量6mg每天2次。可以每隔1～4周增加劑量1次。每次加量的間隔時間越長，發生不良反應的情況越少。加蘭他敏的開始劑量為4mg每天2次。起初將劑量增加到8mg每天2次，最後增加到12mg每天2次。在使用利伐斯的明時，增加劑量的間隔時間較長與不良反應的發生率較低相關53。各種藥物的每天有效劑量範圍是：多奈哌齊5～10mg；利伐斯的明6～12mg；加蘭他敏16～24mg。
一種抗痴呆症藥物要獲得FDA批准，必須經過2項設計良好並臨床相關的臨床試驗(稱為關鍵臨床試驗)證實，接受藥物治療的病人與接受安慰劑治療的病人之間，有關認知功能的評分和整體評估量表的評分，存在顯著差異。通常採用阿爾茨海默病評估量表(ADAS-Cog)的認知功能部分來確定有關認知功能的療效，而臨床醫師面談印象評估加監護人信息反饋（CIBIC-Plus）56是臨床試驗中最常用的整體評估工具。當根據這些指標進行評估時，3種廣泛使用的膽鹼酯酶抑制劑具有相似療效。
關鍵臨床試驗已經顯示，病人的ADAS-Cog變化可達2.5～3.5分(得分範圍0～70分，得分越高表示認知功能衰退越嚴重)，接受藥物治療病人與接受安慰劑治療病人相比的CIBIC-Plus差異可達0.3～0.5分(得分範圍1～7分，得分為1分表示顯著改善，得分為7分表示顯著惡化)。ADAS-Cog顯示了未治療人群的典型變化速度，每年增加7分60。在臨床試驗期間，ADAS-Cog減少4分等於將疾病的症狀倒退大約6個月，減少7分等於將症狀倒退大約1年。
雖然不同的研究存在一些差異，但接受膽鹼酯酶抑制劑活性藥物治療病人中ADAS-Cog改善4分的病人比例大約為接受安慰劑治療者的2倍(25%～50%對15%～25%)，接受膽鹼酯酶抑制劑活性藥物治療病人中得分改善7分的病人比例大約為接受安慰劑治療者的3倍(12%～20%對2%～6%)。反應性研究表明，衰退減慢的病人比例高於症狀有可測定改善的病人比例。
臨床試驗中列入的次要指標提示：膽鹼酯酶抑制劑可能有助於受累病人維持其進行日常生活的能力、減少行為改變、減輕對照顧者的負擔、推遲入住養老院的時間53。但是，大多數臨床試驗都未進行隨機分組，不能確保各組之間基線時這些特徵相同。因此，尚有待於進一步明確是否有益。一些研究還提示，膽鹼酯酶抑制劑可能可以改善更晚期階段阿爾茨海默病病人的認知功能，但尚需要進一步研究。因此，膽鹼酯酶抑制劑可能暫時地延緩認知功能的衰退或功能的惡化，或這些藥物可以減少新行為障礙的出現。
在膽鹼酯酶抑制劑臨床試驗中報告的不良反應包括：噁心、嘔吐和腹瀉，以及體重下降、失眠、異常做夢、肌肉絞痛、心動過緩、暈厥和疲勞。在關鍵研究中，噁心的發生率在接受多奈哌齊治療的病人中為17%，在接受利伐斯的明的病人中為48%，在接受加蘭他敏的病人中為37%；嘔吐的發生率分別為10%、27%和21%；腹瀉的發生率分別為17%、19%和12%。這些百分數反映的是在開始治療期間發生的不良事件；在減慢藥物加量速度後，不良事件的發生率將下降，並且在維持治療期間也通常較低。只有一小部分病人因不良反應而中途退出臨床試驗。臨床經驗表明，在使用膽鹼酯酶抑制劑時，以小劑量開始，逐漸增加劑量，進餐時服藥，這種方式可以減少胃腸道的不良反應。罕見與膽鹼酯酶抑制劑發生藥物相互作用的報告。
膽鹼酯酶抑制劑治療的最佳療程尚不清楚。大多數盲法臨床試驗的持續時間都為6個月。持續1年的臨床試驗也顯示，在接受活性藥物治療與接受安慰劑治療的病人之間存在差異。一些對安慰劑組中病人的惡化速度進行推繹並與繼續接受膽鹼酯酶抑制劑治療病人的功能水平進行比較的研究提示，病人從治療中的獲益可以延續2～3年。
至今尚未明確是否有些病人對一種藥物的療效反應好於對另外一種藥物的反應。在採用膽鹼酯酶抑制劑治療時由一種藥物轉為另一種的指征包括：過敏反應、無法處理的不良反應、家人的意願和在至少6個月的試驗治療後認知功能繼續衰退。有關換用藥物的特殊策略尚未在足夠的病人中接受檢驗，儘管有人認為，中斷治療≥1個月可能是有害的。在經過3周的洗脫期(期間服用安慰劑)後服用多奈哌齊治療的病人，獲得的功能水平高於那些接受6周安慰劑洗脫的病人。至今尚未對同時使用1種以上膽鹼酯酶抑制劑進行研究，也不建議這樣做。膽鹼酯酶抑制劑通常與維生素E和美金剛一起使用。
對認知功能惡化的其他治療
人們已經檢驗了多種藥物對治療阿爾茨海默病認知功能惡化的潛在價值。在2001年，美國神經學會質量標準委員會審查了48種接受過認知功能治療作用檢驗的藥物，其結論是，尚無充分的資料允許對膽鹼酯酶抑制劑和維生素E以外的藥物作出評價和建議。
草藥製劑和所謂的營養品經常被病人用來治療或被病人的家人用來預防阿爾茨海默病。在一些但不是所有的臨床試驗中，銀杏與安慰劑相比對一些阿爾茨海默病病人有一個很小而無統計學意義的效果。一項確定銀杏是否降低阿爾茨海默病發生率的一級預防臨床試驗當前正在進行中。石杉鹼甲是一種膽鹼酯酶抑制劑，初步臨床試驗顯示，該藥對阿爾茨海默病有效。
神經精神症狀和行為障礙的治療
神經精神症狀已知在阿爾茨海默病病人中很常見，大多數研究都報告，超過80%的病人都有這類症狀。當病人發生行為異常時，由於藥物治療時有發生不良反應的危險，並且增加治療的費用，因此，在使用藥物治療前，應該先採用非藥物方法治療。人們已經對大量非藥物干預治療阿爾茨海默病行為障礙的情況進行了研究，這些研究大多在養老院和長期護理機構中進行。這種干預措施包括：音樂、家人的錄像帶、照顧者聲音的錄音帶、行走和輕鬆運動和感覺神經的刺激與放鬆。很少考慮給住在社區的病人進行非藥物干預措施，但是已經注意提供一些可能對護理這些病人的人員有幫助的干預措施。考慮到非藥物干預特性的相對良性，在治療與阿爾茨海默病相關的行為障礙時，探索有關非藥物干預技術的做法是切實可行的。
極少隨機對照臨床試驗闡述有關治療阿爾茨海默病病人行為改變的最佳精神藥理學藥物的問題。有關治療的建議都基於小規模的臨床試驗、開放標籤的研究和對無痴呆症病人研究的推論。
阿爾茨海默病性痴呆情緒穩定劑可以減少阿爾茨海默病病人的行為障礙。在卡馬西平的臨床試驗中，精神激動似乎顯著改善。已經有人研究了α-正丙基戊酸鈉二聚物(Divalproexsodium)對精神激動的作用，得出的結果各不相同。
多項臨床試驗已經闡述了阿爾茨海默病病人中的抑鬱症治療。顯示使用抗抑鬱藥治療無效的安慰劑對照研究數量幾乎與顯示有益的研究數量相同。陰性和陽性的臨床試驗均有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和三環類抗抑鬱藥。納入嚴重抑鬱病人並且研究設計嚴格的研究趨於顯示有良好治療效果。在老年病人中通常採用5-羥色胺再攝取抑制劑與去甲腎上腺素能再攝取抑制劑的聯合療法；三環類抗抑鬱藥有抗膽鹼能不良反應，在臨床上不常使用。在治療阿爾茨海默病病人的抑鬱症時，大多數臨床醫師都選用5-羥色胺再攝取抑制劑。
很少精神藥理學藥物已獲準特別地用於痴呆症或阿爾茨海默病的病人。幾乎所有這些藥物的處方使用都超出了藥物說明書中規定的套用範圍，都是以這些藥物對無痴呆症病人有效這種觀察結果的推論。但是，由於這些藥物對阿爾茨海默病病人的療效和不良反應可能與無痴呆症病人中的不同，因此，尚需要開展進一步研究。
健康維護和一般藥物治療
在阿爾茨海默病發展過程中，病人可發生可能導致死亡的各種疾病，如膿毒血症、肺炎和上呼吸道感染、營養障礙、褥瘡、骨折和創傷。這些疾病的治療至關重要。在阿爾茨海默病的早期階段，臨床醫師應鼓勵病人參加維護健康的活動，包括運動、控制高血壓和其他內科疾病、每年進行抗流感的免疫接種、口腔護理、在有視力和聽力障礙時使用眼鏡和助聽器。在疾病的晚期，必須重視病人的基本需要，如營養、補液和皮膚護理。對於是否使用延長生命方法(如胃造口術、靜脈補液和使用抗生素)的決定，應該遵重病人的事前約定，並考慮代理決策者的指示。
與照顧者聯合
在治療阿爾茨海默病時，醫師與照顧者的聯合是很必要的。照顧者負責監督住在社區的病人，並在病人住院後，經常訪問病人和提供幫助。照顧者還負責給藥，實施非藥物治療，改善病人的一般健康狀況，使病人過有質量的生活。照顧者必須對下列情況做出決定：駕車、事前約定、財務管理、撤除火器、家庭安全以及諸如安全返回計畫(這是一項由阿爾茨海默病學會建立的一個全國性網路)。
研究顯示，阿爾茨海默病病人照顧者認為他們自己的健康情況相當差。另外，他們比不是照顧者的個人有更多疾病、有更多軀體症狀、有更多抑鬱症和焦慮症、更常就診和較少參加預防疾病的活動。自助團體、支持團體、教育、技能培訓、諮詢和心理治療可能對照顧者有幫助。大多數這些干預都與精神緊張減輕和對照顧者了解增多相關，但是，這些干預並不能減輕照顧者的負擔。介紹照顧者到家庭幫助組織是關心照顧者的一個重要做法。
結論
當前治療阿爾茨海默病病人的方法可能通過暫時改善和減慢認知功能的衰退速度而減輕病人的症狀。由於現在已經發現了大量的分子水平的治療靶點，並且在發現有潛在治療作用的化合物方面也進展迅速，因此，我們預期將會出現一些可顯著延緩阿爾茨海默病發病或調節疾病進展的干預措施。
