簡介
韋格納肉芽腫無腎臟受累者被稱為局限性韋格納肉芽腫。該病男性略多於女性，從兒童到老年人均可發病，最近報導的年齡範圍在5 - 91歲之間發病，但中年人多發，40~50歲是本病的高發年齡，平均年齡為41歲。各種人種均可發病，根據美國Gary S. Hoffma的研究，WG的發病率為每30 000-50 000人中有一人發病，其中97%的患者是高加索人，2%為黑人，1%為其他種族。中國發病情況尚無統計資料。未經治療的WG病死率可高達90%以上，經激素和免疫抑制劑治療後，WG的預後明顯改善。儘管該病有類似炎性過程，但尚無獨立的致病因素，病因至今不明。
病因和發病機制
韋格納肉芽腫的病因包括遺傳易感性和環境因素。WG可能與HLA-B50、B55、DR1以及HLA-DQw7有關。環境因素包括感染和吸人或接觸有害的化學物質。
韋格納肉芽腫的發病機制包括ANCA的作用、T細胞的作用、內皮細胞(endothelialcell，EC)及抗內皮細胞抗體(AECA)的作用，提示體液免疫和細胞免疫都參與WG的發病。
1.抗中性粒細胞胞漿抗體 目前認為ANCA，尤其是抗蛋白酶3(Proteinase-3，PR3)抗體可能參與了WG的發生,提示WG的發生與體液免疫有關。有關ANCA的致病機制目前較為普遍認可的是“ANCA-FcγR理論”，即在前炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-8和IL-1的作用下，血管內皮細胞表達大量的粘附分子ICAM-1和ELAM-1，多形核白細胞(PMN)表達相應的配體，如淋巴細胞相關抗原-1(Lymphocytefunction-associatedantigen-1，LFA-1)等，使PMN粘附於血管內皮。同時PMN內的PR-3從胞質內的嗜苯胺藍顆粒轉移到細胞表面並與ANCA結合，ANCA的Fc段與PMN表面的FcγRⅡα結合而發生交聯，通過受體介導的信號傳導系統進一步激活PMN，引起血管內皮的損傷。
2．抗內皮細胞抗體(anti-endothelialcellanti-body，AE-CA)AECA滴度的消長與疾病的活動性相關，並可籍此將疾病本身的活動(AECA滴度升高)與並發的感染、腎功能不全等情況(AECA滴度不升高)相區別。AECA的病理機制可能主要是通過免疫介導機制導致血管炎症，而不是直接針對內皮細胞的毒性作用。AECA還可以上調粘附分子E-選擇素、細胞間粘附分子-1(ICAM-1)、血管細胞粘附分子-l(VCAM-1)的表達，使白細胞聚集和粘附於血管內皮，引起局部的血管炎症。
3.T細胞和細胞因子 除體液免疫外，細胞免疫也參與WG的發病。
(1)T細胞表型及生物學功能的特異性：與正常對照組比較，WG外周T細胞的增生明顯，主要為帶有獨特TCRⅤα和β基因的淋巴T細胞擴增，這可能與細菌、病毒等微生物蛋白作為超抗原的刺激有關。
(2)Th1／Th2型細胞因子的轉換：有人提出WG的病理過程可能是一個“Th1／Th2的二相轉換”過程。疾病開始為Th1型反應為主的肉芽腫形成階段，隨後Th1型細胞因子誘導和刺激中性粒細胞和單核細胞的活化及表達ANCA抗原，使得ANCA發揮作用，T細胞的極化過程轉變為以Th2型為主的體液免疫反應，造成廣泛的血管炎症病變。
(3)Th3和Tr1(Type-1Tregulatory)細胞的免疫調節異常：Th3為CD4+的Th細胞，主要表達和分泌TGF-β，可下調抗原遞呈細胞(APC)和Th1細胞的活性，發揮免疫保護和修復功能。Tr1也是CD4+T細胞調節細胞，能分泌高濃度的IL-10、TGF-β和IFN-γ，極低濃度或無IL-2和IL-4，因此Tr1具有很強的免疫抑制和抗炎作用，主要通過分泌IL-10抑制T細胞的增生。
(4)細胞因子：此外，一些細胞因子在WG中也有異常表達，如血清中IL-2、sIL-2R、IL-6、TNG-α等升高。
臨床表現
韋格納肉芽腫病韋格納肉芽腫臨床表現多樣，可累及多系統。典型的韋格納肉芽腫有三聯征：上呼吸道、肺和腎病變。
1． 一般症狀
可以起病緩慢，持續一段時間，也可表現為快速進展性發病。病初症狀包括發熱、疲勞、抑鬱、納差、體重下降、關節痛、盜汗、尿色改變和虛弱。其中發熱最常見。發熱有時是由鼻竇的細菌感染引起。
2． 上呼吸道症
大部分患者以上呼吸道病變為首發症狀。通常表現是持續地流鼻涕，而且不斷加重。流鼻涕可來源於鼻竇的分泌，並導致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜潰瘍和結痂，鼻出血、唾液中帶血絲，鼻竇炎可以是緩和的，嚴重的韋格納肉芽腫鼻中隔穿孔，鼻骨破壞，出現鞍鼻。（圖2，3）咽鼓管的阻塞能引發中耳炎，導致聽力喪失。而後者常是患者的第一主訴。部分患者可因聲門下狹窄出現聲音嘶啞，及呼吸喘鳴。
3． 下呼吸道症狀
肺部受累是WG基本特徵之一，約50%的患者在起病時既有肺部表現，總計80%以上的患者將在整個病程中出現肺部病變。胸悶、氣短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常見的症狀，及肺內陰影。大量肺泡性出血較少見，但一旦出現，則可發生呼吸困難和呼吸衰竭。有約1/3的患者肺部影像學檢查有肺內陰影，可缺乏臨床症狀。查體可有叩濁、呼吸音減低以及濕囉音等體徵。因為支氣管內膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能檢測時可出現阻塞性通氣功能障礙，另有30% ~ 40%的患者可出現限制性通氣功能障礙以及彌散功能障礙。
4． 腎臟損害
大部分病例有腎臟病變，出現蛋白尿，紅、白細胞及管型尿，嚴重者伴有高血壓和腎病綜合徵，終可導致腎功能衰竭，是WG的重要死因之一。無腎臟受累者稱為局限型韋格納肉芽腫，應警惕部分患者在起病時無腎臟病變，但隨病情進展可逐漸發展至腎小球腎炎。
5． 眼受累
眼受累的最高比例可至50%以上，其中約15%的患者為首發症狀。WG可累及眼的任何區域，可表現為眼球突出、視神經及眼肌損傷、結膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、視力障礙等。
6． 皮膚黏膜
多數患者有皮膚黏膜損傷，表現為下肢可觸及的紫癜、多形紅斑、斑疹、瘀點（斑）、丘疹、皮下結節、壞死性潰瘍形成以及淺表皮膚糜爛等。其中皮膚紫癜最為常見。
7． 神經系統
很少有WG患者以神經系統病變為首發症狀，但仍有約1/3的患者在病程中出現神經系統病變。患者以外周神經病變最常見，多發性單神經炎是主要的病變類型，臨床表現為對稱性的末梢神經病變。肌電圖以及神經傳導檢查有助於外周神經病變的診斷。
8. 關節病變
關節病變在WG中較為常見，發病時約30%的患者有關節病變，全部病程中可有約70%的患者關節受累。多數表現為關節疼痛以及肌痛，1/3的患者可出現對稱性、非對稱性以及遊走性關節炎（可為單關節、寡關節或多關節的腫脹和疼痛）。
9. 其他
韋格納肉芽腫也可累及心臟而出現心包炎、心肌炎。胃腸道受累時可出現腹痛、腹瀉以及出血；屍檢時可發現脾臟受損（包括壞死、血管炎以及肉芽腫形成）。泌尿生殖系統系統（不包括腎臟），如膀胱炎、睪丸炎、附睪炎等受累較少見。
診斷要點
疾病患者糖皮質激素治療前後韋格納肉芽腫的診斷時間平均為5 - 15個月。國外資料報導其中40%的診斷是在不到三個月的時間裡得出的，10%可長達5 - 15年才被診斷。為了達到最有效的治療，WG早期診斷至關重要。無症狀患者可通過血清學檢查ANCA以及鼻竇和肺臟的CT掃描有助於診斷。上呼吸道、支氣管內膜及腎臟活檢是診斷的重要依據，病理顯示肺及皮膚小血管和類纖維蛋白變性，血管壁有中性粒細胞浸潤，局灶性壞死性血管炎，上、下呼吸道有壞死性肉芽腫形成，和腎病理為局灶性、節段性、新月體性壞死性腎小球腎炎，免疫螢光檢測無或很少免疫球蛋白以及補體沉積。當診斷困難時，必要進可行胸腔鏡或開胸活檢以提供診斷的病理依據。目前韋格納肉芽促的診斷標準採用1990年美國風濕病學院（ACR）分類標準。
1990年美國風濕病學院 (ACR)WG分類標準：
1．鼻或口腔炎症 痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物；
2．胸片異常 胸片示結節、固定浸潤病灶或空洞；
3．尿沉渣異常 鏡下血尿（RBC>5/高倍視野）或出現紅細胞管型；
4．病理性肉芽腫性炎性改變 動脈壁或動脈周圍，或血管（動脈或微動脈）外區有中性粒細胞浸潤。
符合2條或2條以上時可診斷為WG，診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。WG在臨床上常被誤診，為了能早期診斷，對有以下情況者應反覆進行活組織檢查：不明原因的發熱伴有呼吸道症狀；慢性鼻炎及副鼻竇炎，經檢查有黏膜糜爛或肉芽組織增生；眼、口腔黏膜有潰瘍、壞死或肉芽腫；肺內有可變性結節狀陰影或空洞；皮膚有紫癜、結節、壞死和潰瘍等。
鑑別診斷
疾病治療WG主要與以下幾種疾病鑑別：
1． 顯微鏡下多血管炎 (MPA)：1993年以前將顯微鏡下多血管炎作為韋格納肉芽腫的一個亞型，目前認為顯微鏡下多血管炎為一獨立的系統性血管炎。是一種主要累及小血管的系統性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細血管的小靜脈。常表現為壞死性腎小球腎炎和肺毛細血管炎。累及腎臟時出現蛋白尿、鏡下血尿和紅細胞管型。抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性是MPA的重要診斷依據，60-80%為髓過氧化物酶（MPO）-ANCA陽性，在螢光檢測法示外周型（p-ANCA）陽性，胸部X線檢查在早期可發現無特徵性肺部浸潤影或小泡狀浸潤影，中晚期可出現肺間質纖維化。
2． Churg-Strauss綜合徵 (CSS)：有重度哮喘；肺和肺外臟器有中小動脈、靜脈炎及壞死性肉芽腫；周圍血嗜酸性粒細胞增高。WG與CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道潰瘍，胸片示肺內有破壞性病變如結節、空洞形成，而在CSS則不多見。韋格納肉芽腫病灶中很少有嗜酸性粒細胞浸潤，周圍血嗜酸性粒細胞增高不明顯，也無哮喘發作。
3． 淋巴瘤樣肉芽腫病：是多形細胞浸潤性血管炎和血管中心性壞死性肉芽腫病，浸潤細胞為小淋巴細胞、漿細胞、組織細胞及非典型淋巴細胞，病變主要累及肺、皮膚、神經系統及腎間質，但不侵犯上呼吸道。
4． 肺出血-腎炎綜合徵 (Goodpasture syndrome)：是以肺出血和急進性腎小球腎炎為特徵的綜合徵，抗腎小球基底膜抗體陽性，由此引致的瀰漫性肺泡出血及腎小球腎炎綜合症，以發熱、咳嗽、咯血及腎炎為突出表現，但一般無其它血管炎徵象。本病多缺乏上呼吸道病變，腎病理可見基底膜有免疫複合物沉積。
5． 復發性多軟骨炎：復發性多軟骨炎是以軟骨受累為主要表現，臨床表現也可有鼻塌陷、聽力障礙、氣管狹窄，但該病一般均有耳廓受累，而無鼻竇受累，實驗檢查ANCA陰性。抗Ⅱ型膠原陽性。
治療方法
複方新諾明片治療可分為3期，即誘導緩解、維持緩解以及控制復發。循證醫學 (EBM) 顯示糖皮質激素加環磷醯胺 (CYC) 聯合治療有顯著療效，特別是腎臟受累以及具有嚴重呼吸系統疾病的患者，應作為首選治療方案。目前認為未經治療的韋格納肉芽腫患者的預後很差，90%以上的患者在兩年內死亡，死因通常是呼吸衰竭或和腎功能衰竭。
1、糖皮質激素：活動期用潑尼松1.0 - 1.5 mg·kg-1·d-1。用4～6周，病情緩解後減量並以小劑量維持。對嚴重病例如中樞神經系統血管炎、呼吸道病變伴低氧血症如肺泡出血、進行性腎功能衰竭，可採用衝擊療法；甲基潑尼松龍1.0 g/d´ 3天，第4天改口服潑尼松1.0~1.5mg/kg/d，然後根據病情逐漸減量。
硫唑嘌呤2、免疫抑制劑
（1） CYC: 通常給予每天口服CYC1.5 - 2 mg/kg，也可用CYC 200mg，隔日一次。對病情平穩的患者可用1 mg/kg維持。對嚴重病例給予CYC 1.0g沖劑治療，每3 ~ 4周一次，同時給予每天口服CYC100mg。CYC是治療本病的基本藥物，可使用一年或數年，撤藥後患者能長期緩解。用藥期間注意觀察不良反應，如骨髓抑制等。循證醫學顯示，CYC能顯著地改善WG患者的生存期，但不能完全控制腎臟等器官損害的進展。
（2） 硫唑嘌呤：硫唑嘌呤（商品名依木蘭）為嘌呤類似藥，有抗炎和免疫抑制雙重作用，有時可替代CYC。一般用量為1 ~ 4 mg.kg-1.d-1，總量不超過200 mg/d。，但需根據病情及個體差異而定，用藥期間應監測不良反應。如CYC不能控制，可合併使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。
（3） 甲氨蝶呤 (MTX)：MTX一般用量為10 ~25mg，一周一次，口服、肌注或靜注療效相同，如CYC不能控制可合併使用之。
（4） 環孢黴素A(CsA)：作用機理為抑制IL-2合成，抑制T淋巴細胞。優點為無骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也較弱。常用劑量為3 ~ 5mg/kg/d。
（5） 霉酚酸酯：初始用量1.5g/d，分3次口服，維持3月，維持劑量1.0g/d，分2 ~ 3次口服，維持6 ~ 9月。
（6） 丙種球蛋白：靜脈用丙種球蛋白（IVIG）通過Fc介導的免疫調節作用，通過Fab干擾抗原反應或參與抗獨特型抗體交叉作用而抑制抗體形成，抑制T淋巴細胞增殖及減少自然殺傷細胞的活性。大劑量丙球還具有廣譜抗病毒、細菌及其他病抗體作用。一般與激素及其他免疫抑制劑合用，劑量為300 ~ 400mg/kg/d，連用5 ~ 7天。
3、其他治療
（1） 複方新諾明片(trimethoprim/sulfamethoxazole，SMZ Co)：對於病變局限於上呼吸道以及已用潑尼松和CYC控制病情者，可選用複方新諾明片進行抗感染治療( 2 ~ 6片/日)，認為有良好療效，能預防復發，延長生存時間。在使用免疫抑制劑和激素治療時，應注意預防卡氏肺囊蟲感染所致的肺炎，約6%的WG患者在免疫抑制治療的過程出現卡氏肺囊蟲肺炎，並可成為WG的死亡原因。
（2） 生物製劑：新近臨床研究發現TNF-α受體阻滯劑(infliximab，商品名Remicade和Etanercept，商品名Enbrel與潑尼松和CYC聯合治療能增加療效，減少後者的副作用；對潑尼松和CYC治療無效的患者也可試用TNF-α受體阻滯劑，能收到理想的療效，但最終療效還需要更多的臨床資料。
（3） 血漿置換：對活動期或危重病例，可用血漿置換治療作為臨時治療。但需與激素及其他免疫抑制劑合用。
（4） 急性期患者如出現腎衰則需要透析，55% - 90%的患者能恢復足夠的功能。
（5）對於聲門下狹窄、支氣管狹窄等患者可以考慮外科治療。
溫馨提示
韋格納肉芽腫通過用藥尤其是糖皮質激素加CYC聯合治療和嚴密的隨診，能誘導和維持長期的緩解。近年來，韋格納肉芽腫的早期診斷和及時治療，提高了治療效果。過去，未經治療的韋格納肉芽腫平均生存期是5個月，82%的患者一年內死亡，90%多的患者兩年內死亡。目前大部分患者在正確治療下能維持長期緩解。影響預後的主要因素是難以控制的感染和不可逆的腎臟損害，年齡57歲以上，血肌酐升高是預後不良因素。此外，ANCA的類型對治療的反應和預後似乎無關，但有抗PR3抗體的患者若不治療有可能病情更活動，進展更迅速。故早期診斷、早期治療、力爭在腎功能損害之前給予積極治療，可明顯改善預後。
護理
(1)護理問題：
①疼痛、感染。
②眼部損害。
③其他系統損害。
(2)護理目標：
①減輕疼痛、控制感染。
②防止及減輕眼部不適。
③加強營養、增強體質。
④預防其他系統損害。
(3)護理措施：
①給予支持療法，加強營養，輸血，增強體質，控制感染。
②根據感染情況，採用不同的抗生素，以控制感染。受損部位可用理療方法如局部熱敷、超短波、紅外線等促使炎症消退，改善症狀。緩解鼻竇炎症狀，可用頭低體位引流法，促進分泌物引流，控制感染。其方法：先用1%麻黃素生理鹽水滴入鼻內，使其黏膜收縮，竇口通暢，以利引流;病人取坐位，下肢分開，上身下俯，頭垂近膝，便於竇內膿液排入鼻腔。
③定期檢查視力，了解對眼部累及情況。注意眼部清潔，及時清除內眥分泌物。眼球突出者，應注意避免角膜乾燥、受損和感染。室外活動需戴防護眼鏡，避免風沙刺激。經常沖洗結膜囊和滴眼藥水，睡前應塗眼膏、帶眼罩防護。
④做好臨床觀察，防止其他系統發生損害。
呼吸系統疾病盤點
呼吸內科疾病
| 研究範圍及進展呼吸內科是研究呼吸系統疾病的學科。它是既古老又年輕的學科，說它古老是因為，自從人類認識疾病以來，呼吸系統疾病就一直是危害人類健康的常見病和多發病，八十年代中期的統計資料表明，呼吸系統疾病仍然是導致死亡的主要疾病。在死亡的順序上排列第二。現在我們來認識一下這些可怕的疾病吧？ |
