基本介紹
藥理作用
本藥是6-硫基嘌呤的咪唑衍生物，為具有免疫抑制作用的抗代謝劑。可產生烷基化作用阻斷SH組群，抑制核酸的生物合成，防止細胞的增生，並可引起DNA的損害。動物實驗證實，本藥可使胸腺、脾內DNA、RNA減少，影響DNA、RNA，以及蛋白質的合成，主要抑制T-淋巴細胞而影響免疫，所以可抑制遲發過敏反應，器官移植的排斥反應。本藥的療效需於治療數周或數月後才出現。在上消化道內吸收較佳。血漿中的硫唑嘌呤及6-硫基嘌呤水平與本藥的療效及毒性無相互關係。毒理研究
本藥可致染色體異常，動物實驗表明可致不同程度的胎兒異常，並具有明顯的致畸性，不能排除本藥對人體的致癌性。藥物分析
方法名稱：硫唑嘌呤—硫唑嘌呤的測定—絡合滴定法套用範圍：本方法採用絡合滴定法測定硫唑嘌呤（C9H7N7O2S）的含量。
本方法適用於硫唑嘌呤的含量測定。
方法原理：
取本品適量，加稀氨溶液溶解，加入硝酸銀滴定液（0.1mol/L），再加水稀釋，搖勻，濾過，精密量取續濾液，加硝酸(1→2)，放冷後，加硫酸鐵銨指
示液，用硫氰酸銨滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當於27.73mg的
C9H7N7O2S。
試劑：1.水（新沸放置至室溫）
2.硝酸銀滴定液（0.1mol/L）
3.碳酸鈣
4.螢光黃指示液
5.基準氯化鈉
6.硫氰酸銨滴定液（0.1mol/L）
7硫酸鐵銨指示液
8.稀氨溶液
9.硝酸溶液(1→2)
儀器設備：
試樣製備：1.硝酸銀滴定液（0.1mol/L）
配製：取硝酸銀17.5g，加水適量使溶解成1000mL，搖勻。
標定：取在110℃乾燥至恆重的基準氯化鈉0.2g，精密稱定，加水50mL使溶解，再加糊精溶液
(1→50)5mL，碳酸鈣0.1g與螢光黃指示液8滴，用本液滴定至渾濁液由黃綠色變為紫紅色，每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當於
5.844mg的氯化鈉，根據本液的消耗量與氯化鈉的取用量，算出本液的濃度。
2.螢光黃指示液
取螢光黃0.1g，加乙醇使溶解成100mL。
3.硫氰酸銨滴定液（0.1mol/L）
配製：取硫氰酸銨8.0g，加水溶解成1000mL，搖勻，即得。
標定：精密量取硝酸銀滴定液（0.1mol/L）25mL，加水50mL，硝酸2mL，用本液滴定至溶液微顯淡棕紅色；經劇烈振搖後仍不褪色，即為終點。根據本液的消耗量計算本液的濃度，即得。
4.硫酸鐵銨指示液
取硫酸鐵銨8.0g，加水100mL使溶解，即得。
注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
注2：“水分測定”用烘乾法，取供試品2~5g，平鋪於乾燥至恆重的扁形稱瓶中，厚度不超過5mm，疏鬆供試品不超
過10mm，精密稱取，打開瓶蓋在100~105℃乾燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置乾燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度乾燥1小時，冷卻，
稱重，至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量，計算供試品中含水量（%）。
參考文獻：中華人民共和國藥典，國家藥典委員會編，化學工業出版社，2005年版，二部，p.717。
適應症硫
本藥與其它藥物聯合套用於器官移植病人的抗排斥反應，例如腎移植、心臟移植及肝移植，亦減少腎移植受者對皮質激素的需求。本藥也可單獨使用於嚴重的風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，皮肌炎/多發性肌炎，自體免疫性慢性活動性肝炎，尋常天皰瘡，結節性多動脈炎，自體免疫性溶血性貧血，慢性頑固自發性血小板減少性紫癜。用法用量
注射劑只有在無法口服時才由靜脈給藥，且當口服療法可以耐受時即應停用。器官移植第1日給予5mg/kg體重，口服或靜注。維持劑量要根據臨床需要和血液系統的耐受性而調整，通常為1-4mg/kg體重/日。維持治療應無限期地進行。因為如果治療中斷，就有排斥的危險。其它疾病開始劑量為1-3 mg/kg體重/日。應根據臨床反應和血液學指標所示耐受程度而定。治療效果明顯時，應減少維持量至可保持此治療效果的最低水平。如3個月內病人情況無改善，應考慮停用。所需維持量從1mg/kg體重/日至3 mg/kg體重/日不等，取決於臨床治療需要和病人個體反應，包括血液學指標所示的耐受程度。兼有肝和/或腎功能不全者，劑量酌減。老年人用藥的副作用發生率較其他病人高，應採用推薦劑量範圍的低限值。不良反應
過敏反應：如全身不適、頭暈、噁心、嘔吐、腹瀉、發熱、寒戰、肌痛、關節痛、肝功能異常和低血壓。應立即停藥和給予支持療法，可使大部分病例恢復。造血功能：可能產生劑量相關性、可逆性骨髓抑制，常見白細胞減少症，偶見貧血及血小板減少性紫癜。感染：使用本藥和腎上腺皮質激素的器官移植受者對病毒、真菌和細菌感染的易感性增加。胃腸道反應：偶有噁心，餐後服藥可緩解。罕見胰腺炎。肺部反應：罕見可逆性肺炎。禁忌症
對本藥及6-疏基嘌呤過敏者禁用。注意事項
在治療的首8周內，至少每周檢查1次全血象，包括血小板。如使用大劑量或病人有肝和/或腎功能不全時，血象檢查的次數應該更多。此後每月或最少每3個月重複進行全血象的檢查。對腎和/或肝功能不全者，應使用推薦劑量的低限值及小心地監察血液學及肝腎功能。若出現肝或血液學毒性時，更應再減劑量。用藥期間不要進行活疫苗的免疫接種。孕婦及哺乳期婦女用藥臨床上證明本藥對胎兒有不良影響，只有對孕婦的益處大於對胎兒產生的危險時，才可考慮使用。本藥可分泌入乳汁，故哺乳婦女慎用。
FDA分級
調查或市場經驗等研究顯示，該藥品有危害人類胎兒的明確證據；但在某些情況(如孕婦存在嚴重的、危及生命的疾病，沒有更安全的藥物可供使用，或藥物雖安全但使用無效)，孕婦用藥的獲益大於危害。禁忌可致畸胎，孕婦忌用
藥理作用
當別嘌呤醇，氧嘌呤醇和/或硫嘌呤醇與6-硫基嘌呤或硫唑嘌呤聯用時，6-硫基唑嘌呤和硫唑嘌呤的劑量應減至原劑量的?。本藥可增強去極化藥物，如瑚珀醯膽鹼的神經肌肉阻滯作用，減弱非去極化藥物如筒箭毒鹼的神經肌肉阻滯作用。阻礙華法林的抗凝作用。本藥可增強骨髓抑制劑作用，導致嚴重的血液學異常，還可加強西咪替叮及吲哚美辛的骨髓抑制作用。
藥物過量
症狀無法解釋的感染、喉部潰瘍、紫癜和出血，通常是用藥9-14天達到最大的骨髓抑制而引起。一次性用藥過量後，可出現噁心、嘔吐及腹瀉，接著是輕微的白血球減少和肝功能異常。治療：尚無特效解毒藥，進行胃灌洗後，可予對症支持治療及密切監察血象。用藥須知
每瓶注射劑應加入5-15 mL注射用水重組，(重組液pH值為10-12)並在使用前現配，未用完的藥物要廢棄。重組溶液貯存於15-25°C之間時可保存5天。5 mL重組溶液加入20-200mL下列任一輸注溶液稀釋(稀釋液pH值為8-9.5)：0.18%/0.45%/0.9%的氯化鈉注射液+4%葡萄糖，該稀釋液在室溫下(15-25°C)可保存24小時。如重組或稀釋液中可見混濁或結晶物沉澱，該溶液即應廢棄。靜脈注射時應注意不要將本藥注射至血管周圍，因為可可導致組織損傷。本藥片劑不應被切開。配製注射劑應在無菌室或專設的房間中進行，操作人員應戴防護用具(手套，面罩，護目鏡，一次性工作服)，如皮膚接觸到藥液，套用肥皂和大量清水清洗，如果濺到眼中，套用氯化鈉溶液或大量清水清洗。通用名稱：硫唑嘌呤
英文名稱：Azathioprine
中文別名：硝基咪唑硫嘌呤、義美仁、咪唑硫嘌呤
英文別名：Imurek、Imurel
英文說明
藥理作用
Classification:ImmunosuppressantAction/Kinetics:Antimetabolitethatisquicklysplit toformmercaptopurine.Tobeeffective,thedrugmustbegivenduring theinductionperiodoftheantibodyresponse.Theprecisemechanismin depressingtheimmuneresponseisunknown,butitsuppresses cell-mediatedhypersensitivitiesandaltersantibodyproduction. InhibitssynthesisofDNA,RNA,andproteinsandmayinterferewith meiosisandcellularmetabolism.Themechanismforitseffecton autoimmunediseasesisnotknown.IsreadilyabsorbedfromtheGItract. Th anuricclientmanifestsincreasedeffectivenessandtoxicity(upto twofold).Onset:6-8weeksforrheumatoidarthritis.t1/2:3hr.
適應症
As anadjuncttopreventrejectioninrenalhomotransplantation.Inadult clientsmeetingcriteriaforclassicordefiniterheumatoidarthritisas definedbytheAmericanRheumatismAssociation.Restrictusetoclients withsevere,active,anderosivediseasethatisnotresponsiveto conventionaltherapy.Investigational:Chroniculcerativecolitis, generalizedmyastheniagravis,tocontroltheprogressionofBehet's
syndrome(especiallyeyedisease),Crohn'sdisease(lowdoses).
用法用量
Tablets, IVUseinrenalhomotransplantation.Adultsandchildren,initial:3-5 mg/kg(120mg/m2),1-3daysbeforeoronthedayoftransplantation; maintenance:1-3mg/kg(45mg/m2)daily.Rheumatoidarthritis,SLE. Adultsandchildren,tablets,initial:1mg/kg(50-100mg);then, increasedoseby0.5mg/kg/dayafter6-8weeksandthereafterq4weeks,uptomaximumof2.5mg/kg/day;maintenance:lowesteffectivedose.
Dosageshouldbereducedinclientswithrenaldysfunction.Myasthenia gravis.2-3mg/kg/day.However,sideeffectsoccurinmorethan35%of clients.TocontrolprogressionofBehet'ssyndrome.2.5mg/kg/day.To treatCrohn'sdisease.75-100mg/day.
注意事項
PregnancyCategory:DContraindications:Treatmentofrheumatoidarthritis inpregnancyorinclientspreviouslytreatedwithalkylatingagents. Pregnancyandlactation.SpecialConcerns:Hematologictoxicityisdose-related andmayoccurlateinthecourseoftherapy;maybemoreseverein renaltransplantclientsundergoingrejection.Althoughusedin children,safetyandefficacyhavenotbeenestablished.
不良反應
Hematologic: Leukopenia,thrombocytopenia,macrocyticanemia,severebonemarrow depressionselectiveerythrocyteaplasia.GI:N&V,diarrhea, abdominalpain,steatorrhea.CNS:Fever,malaise.Other:Increasedrisk ofcarcinomasevereinfections(fungal,viral,bacterial,and protozoal),andhepatotoxicityaremajorsideeffects.Also,skin rashes,alopecia,myalgias,increaseinliverenzymes,hypotension, negativenitrogenbalance.
相互作用
ACE inhibitors/↑RiskofsevereleukopeniaAllopurinol/↑Pharmacologic effectofazathioprineR/T↓liverbreakdownAnticoagulants/↓ AnticoagulanteffectCorticosteroids/Withazathioprine,maycause musclewastingafterprolongedtherapyCyclosporine/↑Plasma
cyclosporinelevelsEchinacea/Donotgivewithazathioprine Methotrexate/↑Plasmalevelsoftheactivemetabolite, 6-mercaptopurineTubocurarine/↓Tubocurarineeffectandother nondepolarizingneuromuscularblockingagents
藥物過量
Symptoms:Largedosesmayresultinbonemarrowhypoplasiableeding,infection, anddeath.Treatment:Approximately45%canberemovedfromthebody following8hrofhemodialysis.
2010藥典增訂內容
硫唑嘌呤
Liuzuopiaoling
Azathioprine
書頁號：2005年版二部－611
[修訂]
溶解性：“在稀氨溶液中易溶”改為“在氨試液中易溶”。
【鑑別】（1）“……加鹽酸（1→2）數毫升溶解後……”改為“……加鹽酸（1→2）1毫升溶解後……”。
【檢查】有關物質取本品約25mg，加二甲基亞碸3ml使溶解，再加流動相稀釋製成每1ml中約含250μg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；精密稱取6-巰基嘌呤對照品適量，加二甲基亞碸適量使溶解，用流動相稀釋製成每1ml中約含1.25μg的溶液，作為對照品溶液（1）；另精密稱取5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑對照品適量，加乙醇適量使溶解，用流動相稀釋製成每1ml中約含1.25μg的溶液，作為對照品溶液（2）。照高效液相色譜法（附
錄ⅤD）測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-0.05%醋酸鈉溶液（18：82）為流動相；檢測波長為300nm。理論板數按硫唑嘌呤峰計算
不低於3000，5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑峰與硫唑嘌呤峰的分離度應符合要求。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰
的峰高為滿量程的20%～25%，再精密量取供試品溶液、對照溶液和對照品溶液（1）、（2）各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至供試品溶液主成
分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如顯6-巰基嘌呤峰與5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑峰，其峰面積分別不得大於對照品溶液（1）、（2）的主峰面
積（0.5%），其他各雜質峰面積之和不得大於對照溶液主峰面積的1/2（0.5%）。
【含量測定】第2行“加稀氨溶液20ml使溶解”改為“加氨試液20ml使溶解”。
