簡介
對羥基苯甲酸丁酯結構式對羥基苯甲酸丁酯又稱尼泊金酯，是目前世界上用途最廣、用量最大、套用頻率最高的一系列防腐劑，具有高效、低毒、廣譜、易配伍等優點，廣泛套用於日化、醫藥、食品、飼料及各種工業防腐方面，也是有機合成中間體［１￣２］。食品防腐、殺菌是其主要用途，是我國重點發展的替代苯甲酸鈉等食品防腐劑的產品之一。在對羥基苯甲酸酯類中，構成酯的醇的碳原子數越大，抗菌作用越強，毒性越小，其中以丁酯的抗菌作用最強。雖然我國的尼泊金酯研究開發套用較晚，但目前已成為防腐、滅菌等研究的熱門課題之一，其中以對羥基苯甲酸丁酯的合成研究最受人關注。
資料
對羥基苯甲酸丁酯化學名稱 對羥基苯甲酸丁酯鈉
商品名稱 尼泊金丁酯鈉
CAS 號 36457-20-2
分 子 式 C11H13O3Na
分 子 量 216.2
用途
本品為水溶性防腐劑，主要特點是安全、高效、廣譜抗菌。廣泛套用於醫藥工業（中草藥、中成藥劑的配製；醫療器械消毒）；食品工業（乳製品、醃製品、飲料、果汁、果凍、糕點等）；紡織工業（紡織品、棉紗、化纖）的防腐。以及其他如化妝品、飼料、日用工業品的防腐。
合成方法
１ 硫酸催化合成對羥基苯甲酸丁酯
硫酸催化酯化法是合成酯的經典方法，在合成對羥基苯甲酸酯方面，長谷川英雄、前川淳治和謝威楊等早有報導。李玲珍等認為，這類催化反應時間長，產率低，醇耗量大，改進採用對羥基苯甲酸、正丁醇、苯和硫酸摩爾比為 １：３．５：１：０．０１５，回流分水 １ ｈ ，對羥基苯甲酸正丁酯收率最高達９９．１２％，平均收率９７．５８％［３］。
管盤銘等人以甲苯為溶劑，當對羥基苯甲酸、正丁醇和甲苯摩爾比為１：４：２，以硫酸為催化劑，回流分水４ ｈ，再蒸出５０％ 的溶劑和醇，冷卻析出沉澱，抽濾，得對羥基苯甲酸正丁酯收率 ８９．３％［４］。鄭學忠等人不用有機溶劑，用正丁醇作帶水劑，對羥基苯甲酸、正丁醇和硫酸的摩爾比為１：３．５：０．１５，回流分水 ０．７５ ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率達到９８．４％［５］。
為改善硫酸的保管和使用方便，管盤銘等以ＳＯ４ ２－／ 膨潤土為催化劑（質量分數 ５％左右），以甲苯為溶劑，當對羥基苯甲酸、正丁醇和甲苯摩爾比為１：４：２，在＜１１０℃下攪拌回流分水 ５ｈ，再蒸出 ５０％的溶劑和醇，冷卻後析出沉澱，抽濾得產品對羥基苯甲酸正丁酯，收率達 ８８．６％［４］。
為加速反應進程，陳新容等在微波作用下合成了對羥基苯甲酸正丁酯，當對羥基苯甲酸、正丁醇摩爾比為 １：４，利用硫酸為催化劑，在工作頻率２４５０ＭＨｚ 的微波源輻射 ３０ｍｉｎ，對羥基苯甲酸正丁酯收率達 ８５．１％，而不利用微波，則需要回流分水３００ｍｉｎ，產品收率達 ８３．８％，因此其反應速度提高了１０ 倍［６］。
２ 磺酸催化合成對羥基苯甲酸丁酯
２．１.對甲苯磺酸
由於硫酸在加熱時會引起有機物醚化、氧化、炭化、磺化等副反應，同時其腐蝕性強，操作、使用和保管不夠方便和安全。對甲苯磺酸（ｐ－ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ．Ｈ２Ｏ）是一種有機酸，能克服硫酸的諸多缺點，使用方便，是酯化的良好催化劑，能合成高收率的羥基酸酯［７￣８］。作者曾用０．０５ｍｏｌ對羥基苯甲酸，０．３０ｍｏｌ醇，在０．００５２ｍｏｌ（１．０ｇ）對甲苯磺酸催化下回流分水３ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率為９５．９％。由於對甲苯磺酸溶於有機反應體系中，反應後的反應液酸性仍較強，需進行處理，有一定廢液排放，催化劑不能重複使用。施磊等將 １０ｇ 顆粒活性炭浸於６０ｍＬ 質量分數 ２５％ 的對甲苯磺酸水溶液中 ３０ｈ，濾乾後得１５．３１ｇ，固載率達５３．１０％，選取０．６ｇ此催化劑，０．１ｍｏｌ對羥基苯甲酸，０．３ｍｏｌ正丁醇，回流分水３ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率達９８．０２％，此催化劑重複使用５次，產品收率仍達 ９７．６５％［９］。該法易於操作，減少了環境污染，酯產量高，催化劑重複使用性能好，是一種良好的催化劑。
２．２氨基磺酸
氨基磺酸（Ｈ２Ｎ－ＳＯ２ＯＨ）跟對甲苯磺酸一樣，也是一種價廉、易得、穩定的固體。運輸、保管、使用方便，不同的是它難溶於有機反應體系，分離方便，能夠重複使用，對設備腐蝕小，合成產品的收率高，是合成對羥基苯甲酸丁酯的良好催化劑。當對羥基苯甲酸、正丁醇和氨基磺酸摩爾比為１：４：０．４１，回流分水３ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率達 ９７．９％［１０］。當正丁醇換為異丁醇，對羥基苯甲酸、異丁醇和氨基磺酸摩爾比為１：６：０．５２，回流分水 ３ｈ，對羥基苯甲酸異丁酯收率為９０．７％［１１］。
２．３強酸性陽離子交換樹脂
強酸性陽離子交換樹脂是一種高分子磺酸，價廉易得，對設備無腐蝕，不污染環境，不會引起副反應，且樹脂不溶於反應體系，可回收、再生和重複使用，操作方便、產品收率高，是工業生產的有效催化劑。宋誌慶等人採用５ 種型號的樹脂（Ｄ７２、Ｄ６１、乾氫樹脂、ＨＤ－８ 和 ＪＫ００８）催化合成對羥基苯甲酸乙酯，發現 ＪＫ００８ 號樹脂活性最高。當對羥基苯甲酸與樹脂質量比１：０．０８，對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為 １：５．５，回流分水 ４．５ｈ，通過氣相色譜分析得對羥基苯甲酸正丁酯收率 ９８．０％，ＪＫ００８ 樹脂具有良好重複使用催化性能［１２］。
羅必奎等人在苯膦酸鋯苯環上引入磺酸基，製成一種類似於強酸性陽離子交換樹脂的固體酸 － 磺化苯膦酸鋯（ＺＳＰＰ），催化合成了對羥基苯甲酸正丁酯。具體條件為：０．０５ｍｏｌ對羥基苯甲酸，０．２０ｍｏｌ正丁醇，１ｇ ＺＳＰＰ 催化劑，在 １１７￣１２０℃回流分水８ ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率達 ９２％，此催化劑能夠重複使用，重複使用 １０次，產品收率仍在９０％左右，該催化劑比磺酸樹脂有較高的熱穩定性（２５０℃以上才放出 ＳＯ２），高溫下不使有機物焦化，對設備無腐蝕，套用前景廣闊，是一種很有發展前途的固體酸催化劑［１３］。
３.無機鹽及氧化物催化合成對羥基苯甲酸丁酯
前面討論的硫酸催化和磺酸催化均為質子酸催化，無機鹽及氧化物催化作用則因不同化合物而異。有一大類無機物是價廉易得的 Ｌｅｗｉｓ 酸，其金屬原子具有能與羧酸中羰基氧配位的空軌道，因而具有催化酯化作用［１４］，同時它們對設備腐蝕小，環境污染減少，催化劑用量少，是合成某些酯的良好催化劑。鐵（Ⅲ）的電負性很強，Ｆｅ３＋的外層空軌道能與羧酸中羰基氧配位。劉勇等利用Ｆｅ２（ＳＯ４）３·ｘＨ２Ｏ催化合成了對羥基苯甲酸正丁酯：０．１ｍｏｌ對羥基苯甲酸，０．４ｍｏｌ 正丁醇，在 ０．５ｇ 該催化劑作用下回流分水 ４ｈ，酸轉化率達 ９１．６％，經去醇、重結晶後得對羥基苯甲酸正丁酯，精酯收率達 ８５％［１５］。郭海福等人採用對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為 １：４，以質量分數 ４％（以反應物總量計）的不同氯化物為催化劑，回流分水 ５ ｈ，再濾去催化劑，蒸餾回收醇，析出的粗酯分別經水、鹼、水洗滌，再經乙醇 － 水重結晶後得對羥基苯甲酸正丁酯，精酯收率分別為［１６］：
催化劑 CaCL2 ZnCL2 FeCL3 ·6H2O ALCL3·6H2O
酯收率／％ 30 30 78 83
因此，氯化物具有一定的催化作用，尤其是ＦｅＣｌ３·６Ｈ２Ｏ 和 ＡｌＣｌ３·６Ｈ２Ｏ 是合成該酯的良好催化劑。之前，張競清等人對此也進行了報導：當對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為 １：３．５，ＦｅＣｌ３·６Ｈ２Ｏ質量分數（以反應物總質量計）為 ５％，在 １３９￣１４０℃下反應１．５ｈ，可得收率８４．６％的對羥基苯甲酸正丁酯［１７］。王明星等對此也作了研究：當對羥基苯甲酸、正丁醇和 ＦｅＣｌ３·６Ｈ２Ｏ 摩爾比為 １：２：０．１２ 時，回流分水３ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率達９５．１％￣９６．３％［１８］。姚春風等也報導了 ＦｅＣｌ３·６Ｈ２Ｏ 的催化效果，在其最佳化條件下，產品收率達 ９８．９％［１９］。
錫（ＩＩ）也是高電負性的元素，成本誠等利用氧化亞錫（ＳｎＯ）為催化劑，成功合成了對羥基苯甲酸正丁酯：０．１ｍｏｌ 對羥基苯甲酸，０．３ｍｏｌ 正丁醇，．５ｇＳｎＯ，１４０℃回流分水 ４ｈ，酸轉化率達 ９６％［２０］。
由於大多數無機氯化物易吸潮，難於保管和準確使用，同時它們溶於反應體系中，給產品的分離提純帶來不便。十二水合硫酸鐵銨是一種穩定的晶體，除具有上述氯化物優點外，它不易吸潮，不溶於反應體系，反應後結成疏鬆球狀固體，不腐蝕反應設備，是一種良好的酯化催化劑。鄧旭忠等利用它催化合成了對羥基苯甲酸正丁酯：０．１ｍｏｌ對羥基苯甲酸，０．３５ｍｏｌ 正丁醇，１．０ｇ 催化劑，回流分水 ４ ｈ，粗酯產率達 ９３．７％ ，經乙醇重結晶後精酯收率為９０．１％［２１］。
李曉莉等利用稀土金屬氧化物三氧化二釹（Ｎｄ２Ｏ３）催化合成了對羥基苯甲酸正丁酯，其最佳化反應條件為：當對羥基苯甲酸、正丁醇摩爾比為１：４，催化劑用量為對羥基苯甲酸質量的 ５％，回流分水 ４ｈ，酯收率為 ８１．２％，並且其重複催化效果良好，該法減輕了對設備的腐蝕和環境污染，具有一定工業使用價值［２２］。
上面討論的無機物的催化作用是屬於 Ｌｅｗｉｓ 酸催化。作者注意到一水硫酸氫鈉（ＮａＨＳＯ４·Ｈ２Ｏ）也是一種良好的酯化催化劑，價廉、易得，且晶體性能穩定，其水溶液呈強酸性，由於ＨＳＯ４－的電離有 Ｈ＋ 存在，屬於質子酸催化，能夠催化合成對羥基苯甲酸丁酯：當對羥基苯甲酸、正丁醇和一水硫酸氫鈉摩爾比為１：２：０．０７２時，回流分水５ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率達 ９２．８％［２３］；當對羥基苯甲酸、異丁醇和一水硫酸氫鈉摩爾比為１：３：０．０３６，回流分水７ｈ ，對羥基苯甲酸異丁酯收率也可達９９％［２４］。侯金松等人研究了微波輻射下一水硫酸氫鈉催化合成對羥基苯甲酸丁酯的工作，其最佳化反應條件為：當ｎ（醇）：ｎ（酸）：ｎ（ＮａＨＳＯ４·Ｈ２Ｏ）＝０．１５：０．０５：０．０５８，利用功率 ２１０Ｗ 的微波輻射 ２８ｍｉｎ，產品收率達 ９３．６％［２５］。該催化劑使反應時間大大縮短，且留下的硫酸氫鈉具有一定的重複催化性能，由於其難溶於反應體系，對設備腐蝕大為減少，是一種有工業套用價值的催化劑。
４ 固體超強酸催化合成對羥基苯甲酸丁酯
超強酸是酸強度比１００％ 硫酸更強的酸。固體超強酸具有不腐蝕反應設備，不污染環境，不怕水，耐高溫，反應活性高，選擇性好，製備容易，易與反應體系分離，操作方便，不易中毒，易於回收、再生和重複使用等優點，是一種優良的環境友好催化劑。可利用固體超強酸酸 ＳＯ４２－／ＴｉＯ２ 催化 合成對羥基苯甲酸丁酯：郭海福等人利用對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為１：４，催化劑用量為反應物總質量的４％，回流分水５ｈ，重結晶後得對羥基苯甲酸正丁酯收率 ８８％［１６］；徐景士等人利用對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為 １：５，催化劑質量分數５ ％，回流分水４ｈ，得對羥基苯甲酸正丁酯收率９２．７％［２６］。林棋等人利用固體超強酸 ＺｒＯ２／ＳＯ４２－ 催化合成了對羥基苯甲酸丁酯：用 ０．１０ｍｏｌ對羥基苯甲酸，０．４０ｍｏｌ正丁醇，１．５ｇ 催化劑，２０ｍＬ環己烷，回流分水 ３ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率達８７．２％［２７］。夏贊成等人採用磁性固體超強酸 ＺｒＯ２／Ｆｅ３Ｏ４ 催化合成對羥基苯甲酸丁酯：當對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為１：４，催化劑為酸質量的７％，回流分水 ３ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率 ８８．２％［２８］。汪顯陽將ＴｉＯ２和ＺｒＯ２混合製成ＳＯ４２－／ＴｉＯ２－ＺｒＯ２固體超強酸，並催化合成對羥基苯甲酸正丁酯：當對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為 １：３，催化劑為反應物總質量的 １．５％，回流分水 ３ｈ，酯化率 ９２．７％［２９］。可見，混合物比單組分固體超強酸催化效能強。
由於單組分固體超強酸成本較高，郭海福等人進行改性製成雙組分固體超強酸 ＳＯ４２－／ＴｉＯ２－Ａｌ２Ｏ３，採用對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比 １：４，催化劑為反應物總質量的 ４％，回流分水 ５ｈ，經結晶後得對羥基苯甲酸正丁酯收率為 ９２％［１６］。汪顯陽也採用雙組分固體超強酸Ｓ２Ｏ８２－ ／ＴｉＯ２－ＺｒＯ２催化合成了對羥基 苯甲酸丁酯：當對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為１：３，催化劑為反應物總質量的 １．５％，回流分水４ｈ，合成對羥基苯甲酸正丁酯的酯化率為９４．５％，合成對羥基苯甲酸異丁酯的酯化率為 ９４．６％［２９］。徐景士等人利用固體超強酸／沸石分子篩ＴｉＯ２／ＳＯ４２－分子篩催化合成了對羥基苯甲酸丁酯：當對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為 １：５，催化劑質量分數為５ ％ ，回流分水 ４ ｈ ，對羥基苯甲酸正丁酯收率為９０．５％［２６］。同時徐景士等人製成了稀土ＳＯ４２－ ／ＴｉＯ２固體超強酸，探討了Ｌａ３＋ 、Ｃｅ３＋ 、Ｎｄ３＋ 、Ｓｍ３＋和 Ｇｄ３＋稀土元素催化效果，其中以 Ｌａ３＋為最佳；探討了ＳＯ４２－ ／ＴｉＯ２／Ｌａ３＋（０．００６２ｍｏｌ．Ｌ－１）催化合成對羥基苯甲酸丁酯的結果：當對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為１：４，催化劑質量分數為 ４％，回流分水 ３ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率達 ９３．５％［３０］。近來，李德江等人也報導了利用超強酸 Ｌａ３＋－ＳＯ４２－／ＴｉＯ２催化合成了對羥基苯甲酸正丁酯，在最佳化反應條件下產品收率為９２．７％［３１］。彭安順等人也報導了稀土改性ＳＯ４２－／ＴｉＯ２催化合成對羥基苯甲酸正丁酯，最佳化條件下產品收率為 ９０．４％［３２］。同時，上述固體超強酸的重複催化效果良好。
５ 雜多酸催化合成對羥基苯甲酸丁酯
雜多酸化合物是一類含有氧橋的多核高分子化合物，是一類重要固體超強酸，對許多反應具有高的催化活性和選擇性，並且不揮發，對熱穩定，環境污染小，可大大減輕設備腐蝕，其再生速度快，酸性和氧化性易於調節，有利於催化劑設計。石曉波等人利用磷鎢酸為催化劑，用量為對羥基苯甲酸質量的 ５ ％，以甲苯為帶水劑，當對羥基苯甲酸、正丁醇和甲苯摩爾比為 １：３．５：１．５，回流分水３ｈ，合成了對羥基苯甲酸正丁酯，酸轉化率達 ９８％ 以上［３３］。林深等人也對磷鎢酸催化合成對羥基苯甲酸丁酯進行了研究，發現當對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為 １：３．５，催化劑質量分數為１．５％，在１２５￣１３５℃回流分水 ４ ｈ，所得粗酯經重結晶後得收率９６．０％的對羥基苯甲酸正丁酯［３４］。張晉芬等人也採用了磷鎢酸為催化劑。當對羥基苯甲酸、正丁醇和甲苯的摩爾比為 １：４：２，催化劑用量為酸質量的５％，回流分水 ２１０ｍｉｎ，蒸餾回收正丁醇和甲苯後得收率為 ８０％ 的對羥基苯甲酸正丁酯，在同樣反應條件下採用矽鎢酸催化時得收率為 ７８．０％ 的對羥基苯甲酸正丁酯，而且質量較好［３５］。劉瑋瑋等人也報導了磷鎢酸催化合成對羥基苯甲酸丁酯，在最佳化反應條件下酯化率達 ９９％［３６］。丁健樺等人近期也報導磷鎢酸、矽鎢酸、磷鉬酸和矽鉬酸的催化效果，採用 ０．０２５ｍｏｌ 對羥基苯甲酸，０．１００ｍｏｌ 正丁醇，０．２ｇ 上述不同催化劑，１１０￣１３０℃回流分水４ｈ，對羥基苯甲酸正丁酯收率分別達８３．３％，８６．６２％，７６．８％ 和 ８０．４％，同時它們的重複催化效果良好，重複使用 ６ 次，產品收率仍在 ７５％ 以上［３７］。楊春霞等人利用磷鎢酸銫也催化合成了對羥基苯甲酸正丁酯：當對羥基苯甲酸、正丁醇和甲苯摩爾比為１：４：２，催化劑質量分數為 １０％，回流分水 ４ ｈ，產品收率達９７．９％［３８］。
劉瑋瑋等人將微波加熱套用於磷鎢酸催化合成了對羥基苯甲酸正丁酯，對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為 １：５，催化劑質量分數為 ２．１７％，利用３００Ｗ 的微波輻射 ３０ｍｉｎ，酯化率達９７％［３９］。
固載型雜多酸鹽是近年來研究者熱衷的環境友好催化劑［４０］。楊水金等人對雜多酸催化劑進行改進，合成了固載雜多鹽 ＴｉＳｉＷ１２Ｏ４０／ＴｉＯ２ 催化劑，用量占反應物總質量的 ２．０％，當對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為 １：４，８９￣９２℃下攪拌回流分水 ２．０ｈ，合成對羥基苯甲酸正丁酯，收率為 ９１．１％，該催化劑重複使用 ５ 次，產品收率仍達 ９０％［４１］，是一類良好催化劑。
６維生素Ｃ 催化合成對羥基苯甲酸丁酯
俞善信等人早幾年就注意到維生素Ｃ（抗壞血酸）具有一定酸性，因此成功地催化合成了縮醛（酮）和乳酸酯［４２￣４４］，開創了利用維生素 Ｃ 為催化劑的先例。近期許文苑等利用維生素Ｃ催化合成了尼泊金丁酯：當對羥基苯甲酸與正丁醇摩爾比為 １：３，維生素Ｃ 酸質量的 １２％，回流分水 ２．５ｈ，得對羥基苯甲酸丁酯收率 ９３．０％，而對羥基苯甲酸正丁醇摩爾比為１：５，維生素Ｃ 為酸質量的 １５％，回流分水３ｈ，得對羥基苯甲酸正丁酯收率９１．３％［４５］。維生素 Ｃ 不腐蝕設備，無環境污染，是一種良好的環境友好催化劑。
套用實例
布洛芬糖漿布洛芬鋁鹽7．57kg，山梨醇160kg、丙二醇80kg，乙醇80kg，鋁矽酸鎂鹽1．0kg，PVP0．5，蔗糖(超細顆粒)113kg，偏亞鋁酸氫鈉0.8kg，KOH2．37kg，胭脂溶液6．1kg，檸檬果皮香料0.66kg，對羥基苯甲酸丁酯0．065kg，對羥基苯甲酸丙酯0．33kg和水加至154．6IL。
