尚之信為平南王尚可喜長子。平西王吳三桂於康熙十二年(1673年)底起兵叛清後，尚可喜一心清室。後劉進忠引台灣鄭經入潮州，高州總兵祖澤清引孫延齡部將馬雄至高州，雷州(今廣東海康)、廉州(今廣西合浦)相繼失守，粵東十郡，竟失其四。尚可喜東西受敵，力不能支，疏稱病劇，請遣威望大臣赴粵。清廷即遣將軍舒恕、副都統莽依圖馳往。十五年(1676年)二月二十一日，尚之信於廣州叛清，接受吳三桂“招討大將軍”、輔德公等封號。他下令炮擊清軍營，逼使清鎮南將軍舒恕引兵退贛，副都統莽依圖自肇慶突圍撤離。兩廣總督金光祖、廣東巡撫佟養鉅、廣西巡撫陳洪明、總兵孫楷宗等俱叛降。吳三桂又晉封尚之信為輔德親王；授已在廣東的部將董重民為兩廣總督，駐肇慶；授馬雄部將謝厥扶為將軍，以水師與董重民相應。尚之信叛清報聞，康熙帝於四月初九日諭，廣東變亂，兩江可虞，宜增兵守江南，分駐京口堵御，並應援江西。尋命貝勒尚善分兵赴長沙，以配合安親王岳樂由萍鄉趨長沙之師。十月，尚可喜憂鬱病死。尚之信叛清後，因吳三桂索重金助餉，又派將占領衝要，乃生悔意。見甘肅王輔臣、浙江耿精忠先後降清，遂於十二月初九，遣使赴江西至和碩簡親王軍前乞降。康熙帝招赦其罪，令立功自效。十六年(1677年)五月，尚之信暗地慫恿董重民所部兵鼓譟索餉，乘間擒董，率部反正。又擊敗謝厥扶，謝撤入海中。尚之信還遣其弟副都統尚之瑛等赴韶州(今韶關)，迎鎮南將軍莽依圖所率清軍。康熙帝為全力與吳三桂戰，命尚之信襲平南親王爵，其藩下總兵王國棟等復舊職。然而，尚之信堅持擁粵自重，坐觀戰勢。六月，康熙帝諭尚之信配合大軍，率部進剿湖南，尚之信以潮州總兵劉進忠尚未投誠為由，不從命。七月初，吳三桂軍數萬攻占湖南永興、郴州(今郴縣)、宜章，窺犯廣東樂昌、韶州。康熙帝再次催促尚之信速赴韶州，協剿湖南叛軍。尚之信仍未從命。七月初五日，吳軍圍攻韶州，康熙連續兩次令尚之信援韶州，尚之信均以台灣劉國軒占據惠州，直薄省城，及潮州人心未定等為由，不聽命。八月，尚之信請求朝廷調走原平南大將軍其弟尚之孝，以利更牢固地獨掌藩權。秋，吳三桂部將吳世琮據廣西，巡撫傅弘烈率師進討，收復梧州、潯州(今桂平)，窺取桂林。尚之信令總兵尚從志率3000人從戰。康熙帝命尚之信自韶州進取湖南宜章、郴州、永州，尚不赴。當將軍莽依圖攻韶州，擊敗吳將馬寶、胡國柱之後，康熙帝命尚之信移師梧州，又不赴。十七年(1678年)初，吳三桂重新加強對廣西的攻勢，莽依圖深入廣西，處境困難，康熙帝命尚之信策應。尚以高、雷、廉三郡初定為由，未從。康熙帝遂令其發兵接應莽依圖，尚之信方遣總兵王國棟率兵赴宜章。三月，康熙帝斥令尚之信精選藩下兵萬人，參加廣西會戰；並命他為廣西軍務支付餉銀20萬兩。尚之信遷延不動，直至四月十一日，才率部由肇慶啟行，於電白(今電白東)擊敗叛將祖澤清，收復高州等地。八月，吳三桂病死，戰局突變。尚之信主動奏請進軍廣西，被授予奮武大將軍。十八年(1679年)二月，尚之信率所部從封川(今廣東封開)進入廣西。追叛軍至橫州(今廣西橫縣)。尚之信自言病作，將所部交總兵時應運，自還廣州。時應運奉旨率部配合莽依圖進攻桂林，鎮守南寧。時吳世璠叛軍至武宣，尚之信為保存實力，以防海寇為由，疏請召時應運還。康熙帝下諭尚之信攻武宣。十九年(1680年)，吳世璠敗局已定，清廷得以解決尚之信。三月初六日，尚之信護衛張永祥、張士選秘密赴京，揭發其謀叛罪。康熙帝速派刑部侍郎宜昌阿等赴粵調查。八月二十八日，於武宣逮捕尚之信。閏八月，尚之信被賜死。
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