清軍自順治元年(1644年)入關，於兩年間先後滅大順、弘光、大西、魯王監國、隆武諸政權(參見清滅大順之戰、清滅南明弘光政權之戰、清滅大西之戰、清滅南明魯王政權之戰、清滅南明隆武政權之戰)，北方及東南、中南地區基本平定。三年八月，清廷命孔有德為平南大將軍，率部進攻湖廣和廣東。十月，又命佟養甲、李成棟領兵由閩南攻廣東。十一月間，在廣東建立了兩個南明政權：桂王朱由榔在肇慶稱帝，年號永曆；唐王朱聿釒粵稱監國於廣州，年號紹武。二者互爭正統，相煎火併。清佟養甲、李成棟軍乘南明內訌，於十一月下潮州(今廣東潮安)、惠州，十二月攻入廣州。紹武政權僅存在41天，便遭覆亡。於是，孔有德、李成棟兩路大軍合攻永曆政權。
順治四年(1647年)正月，李成棟軍攻占肇慶，連下高、雷、廉三州，尾追朱由榔入廣西，攻取梧州。孔有德軍於三月攻占長沙，繼而連下衡州(今衡陽)、寶慶(今邵陽)、桂陽、武崗、沅州(今芷江)、辰州(今沅陵)等地，占領湖南，並進軍廣西。五月，孔有德軍進攻桂林，被瞿式耜、焦璉統南明守軍擊敗。十一月，孔有德軍又於全州被南明何騰蛟、瞿式耜擊敗，退回湖南。李成棟軍攻廣西亦受挫，退回廣東。時大順農民軍餘部李過、郝搖旗等與南明聯合抗清，軍勢大振。五年(1648年)，江西提督金聲桓、廣東提督李成棟、大同總兵姜壤，先後叛清歸明，更振南明聲勢。清失贛、粵、晉諸省，朝廷震動。清廷令定南王孔有德軍於湖廣積極動作，並以鄭親王濟爾哈朗為定遠大將軍，同順承郡王勒克德渾統兵往湖廣，協孔有德部；命平西王吳三桂自錦州移鎮漢中，活動於陝川，以為策應；命靖南王耿精忠、平南王尚可喜率所部兵各1萬，往征廣東；同時，命將分路征剿叛軍。
為征金聲桓，清廷命譚泰為征南大將軍，同何洛會、劉良佐等征江西。該部克九江、饒州(今饒陽)，圍南昌孤城凡六個月，至順治六年(1649年)正月，用紅衣大炮破城，金聲桓死。同月，清軍攻占湘潭，擒殺明東閣大學士何騰蛟，衡、永、寶、郴等州下。二月，清軍突襲江西信豐之李成棟營，李成棟死。贛、湘失而復得。對姜壤，英親王阿濟格先統兵圍大同。隨之，清廷調阿喇善、巴顏、俄羅塞臣等部急援大同；六年正月，命敬謹親王尼堪同固山額真喀爾楚渾、公穆爾佑等率軍征山西，先討汾州，後圍大同。四月，復遣貝子吳達海、公吞齊喀、巴布泰等率師往大同。其間，多爾袞兩次親往大同，多次諭降大同叛軍；八月，叛軍內訌，清軍入城。山西復平。廣西方面，六年十二月濟爾哈朗所部勒克德渾軍，先敗三路攻全州之南明軍，再敗道州之南明軍，於七年(1650年)正月班師回京。孔有德軍至七年四月間征戰於湖南，先後于衡州、永州、武崗、龍虎關戰勝南明軍。十一月入嚴關，攻克桂林。八年(1651年)十二月取賓州(今賓陽)、南寧。廣東方向，耿仲明、尚可喜部於六年九月至吉安，後由南雄入廣東。在圍困廣州lo個月後，於七年十一月攻陷廣州。八年，下肇慶，復雷、廉、潮、惠等府。兩廣悉平。
陝川方面，吳三桂部先下陝西延安、榆林、保全諸城，九年(1652年)二月入川，戰勝大西軍白文選部，入成都，下嘉定，取重慶。
在清軍進展順利，節節取勝之際，大西農民軍餘部，在孫可望、李定國等率領下，積極經營雲貴數年，力量壯大。九年初，孫可望迎永曆帝於雲南府，挾天子以令諸侯。南明軍勢復振。三月，孫可望命兩路出師，爭奪廣西、四川。以李定國、馮雙禮率兵8萬，出湖廣，由武崗、全州趨桂林；以劉文秀、衛復臣率兵6萬，出川南，由敘州、重慶進圍成都。六月，孔有德迎戰李定國部於大榕江，迫於其象陣，退守桂林。七月，桂林被李定國部攻破，孔有德死(參見桂林之戰)。清廷急調尼堪為定遠大將軍，往征廣西；命固山額真馬喇希率軍往征廣東，以援耿、尚部；命吳三桂部於四川阻止南明。十一月又命固山額真卓羅為靖南將軍，同固山額真藍拜等率軍增援廣東，以防李定國部東進。二十三日，定遠大將軍尼堪率師15萬，號稱30萬，進攻衡州，誤中李定國伏，被斬於陣(參見衡州之戰)。清軍連損二王，形勢蹙迫。
順治十年(1653年)五月，清廷派洪承疇經略湖廣、雲、貴等省，制定了先安湖廣，後平雲貴，嚴防重鎮，互為犄角的方略。清軍趁南明嚴重內訌之機，於十二年(1655年)重新控制湖廣。十五年(1658年)四月清軍攻占貴陽，遂定貴州。九月，信郡王多尼奉命至貴州主持軍務，制定多路進攻雲南的方略；吳三桂率北路，自遵義經七星關；卓布泰率南路，自平浪(今都勻)經安隆所；多尼親率中路，自平越經關嶺鐵索橋，3路會攻昆明。十六年(1659年)正月，清3路大軍攻占昆明，永曆帝逃往緬甸。十七年(1660年)八月，清廷以內大臣愛星阿為定西將軍，率部往雲南會剿。十八年(1661年)九月，清軍分兩路追擊南明永曆帝。愛星阿、吳三桂率右路5萬兵，出隴川、勐卯(今瑞麗)；馬寧、王輔臣率左路2萬兵，出姚關，十二月，吳三桂部入緬甸境，後索獲朱由榔，班師昆明。永曆政權亡。
在東南沿海，永曆政權的另一支柱鄭成功部，以福建金門、廈門為基地，先後3次北伐(參見鄭成功抗清之戰)，屢與清軍作戰，互有勝負。於順治十八年進軍台灣，驅逐島上之荷蘭殖民者(參見鄭成功收復台灣之戰)，建立抗清基地。直至康熙二十二年(1683年)清軍進兵澎(湖)台(灣)(參見清收復台灣之戰)，鄭成功孫鄭克塽降。
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