流行病學
早在18世紀schloein就提出了血友病這一概念。1893年wright首次發現血友病患者的凝血時間延長，認為本病是原發性出血性疾病。1947年人們認識到血友病患者的凝血時間延長與fⅷ水平下降有關，隨後於1952年發現christmas病是由於fix水平下降所致，之後將fⅷ水平下降的血友病命名為血友病甲，將christmas病命名為血友病乙。在20世紀30年代發現正常的血漿能夠糾正血友病患者的凝血時間延長，隨後正常血漿替代治療成為早期治療血友病的基本方法。但是血漿中因子含量往往不能滿足治療的需要，因出血導致的死亡率仍很高。1964年冷沉澱物的發現開創了血友病治療的新時代，冷沉澱物中含有豐富的fⅷ，可用於血友病甲患者的治療。1965年出現了fⅷ部分純化製劑，稱為fⅷ濃縮劑(主要含有fⅷ和vwf)。自20世紀80年代始，為了防止輸血相關的病毒感染，從獻血者的篩選、因子濃縮製劑的病毒滅活處理以及純化工藝等多方面，對替代治療的產品進行了改進。1985年fⅷ和fⅸ基因克隆成功，1989年基因重組的fⅷ首次投入臨床使用，近幾年高純度fⅸ製劑和基因重組的fⅸ也已開始使用。
血友病的發病率約為1/5000男性人口，無明顯地區和種族差異。其中血友病甲約占80%～85%，血友病乙約占10%～15%。據1992年24省、直轄市調查血友病的患病率為2.73/10萬。血友病甲、乙、丙的發病比率約為16∶3∶1。其共同特點為終身有自發的或輕微損傷後長時間出血傾向。
病因
血友病甲、乙均為x連鎖隱性遺傳，女性傳遞，男性發病。血友病丙為常染色體顯性或不完全性隱性遺傳，男女均可發病或是傳遞者。約1/3患者無家族史，這可能是隔代遺傳或基因突變所致。因子ⅷ基因很大，長186kb，常見的突變方式是點突變、基因缺失、插入異常片段及內含子22倒位，由於因子ⅷ基因缺陷導致血友病的發生，重型患兒中約50%發病與內含子22倒位有關。
發病機制
fⅷ和fⅸ基因均定位於x染色體長臂末端，因此血友病甲和血友病乙都是x染色體連鎖的遺傳性疾病。根據血友病的遺傳規律可以有以下4種情況：1.男性患者與正常女性所生的男孩均是正常者，所生的女孩均是攜帶者。
2.女性攜帶者與正常男性所生的男孩有50%的機率為血友病患者，所生的女孩有50%的機率是攜帶者。
3.女性攜帶者和男性患者所生的男孩有50%的機率是血友病患者，所生女孩攜帶者和血友病患者各占50%，此種婚配情況很少見。
4.男性血友病患者和女性血友病患者所生的男孩和女孩均患血友病，此種婚配情況至今尚未發現一例。
因子ⅷ是一種大分子複合物，在血漿中由小分子量具有促凝血活性的ⅷ：c和大分子量的vonwillebrand因子(vwf)以非共價鍵的形式相結合形成複合物，其中ⅷ∶c只占複合物的1%。因子ⅷ是一種水溶性糖蛋白，可被xa或凝血酶激活為ⅷa。內源性凝血系統中，在ca2及磷脂存在的條件下，ⅷa以輔酶的形式參與因子ⅸa對因子x的激活，使因子x被因子ⅸa激活的速度大大提高。缺乏因子ⅷ或因子ⅸ時，凝血活酶生成減少，纖維蛋白凝塊形成延遲，凝血時間延長，引起出血症狀。vwf作為因子ⅷ的載體對其起穩定作用，並參與血小板的黏附、聚集。vwf水平或功能降低時，可引起因子ⅷ缺乏及出血傾向。
ⅷ∶c80%由肝竇內皮細胞合成，其餘由脾、肺、腎、單核巨噬細胞等合成；其活性極不穩定，在4℃貯存24h後可喪失20%，ⅷ∶c血漿含量5μg/l，活性50%～150%，半衰期8～12h。因子ⅸ由肝臟合成，屬於依賴維生素k的凝血因子，半衰期18～24h，血漿活性80%～120%。因子?由肝臟合成，半衰期為40～48h，4℃下穩定，故本病患兒替代治療時輸入庫存血漿即可補充因子?。
臨床表現
1.臨床表現
(1)出血症狀：為本病的主要表現，終身輕微損傷或手術後有持久出血傾向。血友病甲、乙臨床表現相似，出血症狀出現越早病情越重。血友病甲多在嬰兒開始學爬、學走時發病，生後9個月內發病者少，偶見新生兒斷臍時出血不止，輕症患兒可至成年後才發現。血友病乙重型患兒少見，輕症患兒多，多在2歲內發病，少數遲至5～6歲。
(2)關節出血：是血友病甲患兒的特殊表現之一，約見於75%的血友病甲患者。常發生在運動及創傷後，嬰兒多為踝關節受累，兒童以膝關節受累常見。出血前有輕度不適，繼而關節局部紅、腫、熱、痛，活動受限。如出血量少，治療及時，關節血腫可被吸收。但關節的反覆出血常導致關節軟骨破壞，關節腔變窄，關節周圍肌肉萎縮形成慢性血友病性關節炎，甚至關節畸形、功能喪失。
(3)血友病肌肉出血和血腫：以下肢、前臂、臀部多見。深部血腫有相應部位疼痛、壓迫症狀。如出血量多，可引起休克、貧血、黃疸及全身發熱。皮下、齒齦、口腔及鼻黏膜易於受傷故為出血多發部位，但皮膚黏膜出血並非為本病的特徵，皮膚瘀點、瘀斑少見。如出血發生在咽、喉易引起窒息。消化道出血、血尿亦常見，小兒血尿易誤診為“腎炎”。兒童脫牙或外科手術如拔牙、扁桃體摘除術等若不採取相應措施，會引起持久的滲血或出血。顱內出血少見，可以是自發性，但通常由外傷引起，常危及生命。對伴有劇烈頭痛的血友病患兒應警惕顱內出血或硬膜下出血的可能。
血友病丙純合子患兒有出血傾向，出血較輕，多發生在手術後或外傷後，自發性出血少見；偶有皮膚黏膜出血，青春期女性可有月經過多，出血程度與因子?濃度無明顯關係，患兒常合併因子v、因子ⅶ等凝血因子缺乏。雜合子患兒無出血症狀。
2.血友病臨床分型
(1)重型：因子ⅷ或因子ⅸ活性＜1%，多在1歲前出現自發性出血，出血部位多且嚴重，反覆關節內或深部組織(肌肉、內臟)出血，關節畸形多見。(2)中間型：因子ⅷ或因子ⅸ活性為1%～5%，多在1～2歲時發病，創傷後可引起大出血，關節、肌肉出血多見，但反覆發作次數少，很少在未成年前出現關節畸形。自發性出血少見。
(3)輕型：因子ⅷ或因子ⅸ活性為6%～25%，多在2歲後發病，輕微損傷或手術後有出血不止，無自發性出血及關節出血。
(4)亞臨床型：因子ⅷ或因子ⅸ活性為26%～45%，僅在嚴重創傷、大手術後出血不止才發現本病，容易漏診。
併發症
並發關節或內臟、肌肉出血，創傷後出血不止，可並發貧血、休克、黃疸等。關節的反覆出血常導致關節軟骨破壞，關節腔變窄，關節周圍肌肉萎縮形成慢性血友病性關節炎，甚至關節畸形、功能喪失。如出血在咽喉部可並發窒息。可並發消化道出血、血尿等。顱內出血少見,對伴有劇烈頭痛的血友病患兒應警惕顱內出血或硬膜下出血的可能。實驗室檢查
1.凝血時間延長激活的部分凝血活酶時間延長，凝血酶原消耗不良，凝血活酶生成試驗異常。出血時間、血小板計數、凝血酶原時間均正常。當凝血酶原消耗試驗、凝血活酶生成試驗異常時，可用糾正試驗來鑑別。在經硫酸鋇吸附後的正常血漿中存有因子ⅷ、?而不含因子ⅸ，在正常血清中含有因子ⅸ和?而不含因子ⅷ。因此，若上述兩項試驗可被硫酸鋇吸附後的正常血漿糾正，而不被正常血清糾正，則為血友病甲；若上述兩項試驗被正常血清糾正，不被吸附血漿糾正，則為血友病乙；若上述兩項試驗可被正常血清和吸附血漿糾正，則為血友病丙。2.血漿中因子ⅶ∶c或因子ⅸ活性測定(一期法)該方法簡單而常用，也是血友病臨床分型的主要依據。
3.基因診斷
(1)dna多態性分析：包括限制性內切酶片段長度多態性(rflp)、可變數目的串聯重複序列(vnir)和短重複序列(str)分析。用於已獲先證者且先證者的母親是該酶切位點的雜合子的前提下，利用基因內或基因旁與血友病有關的片段長度多態性作為遺傳標記，判斷疾病基因是否存在，若將所有存在的rflp進行連鎖分析，則血友病家系遺傳診斷的可靠性達99.9%。
(2)致病缺陷直接檢測分析：包括變性梯度凝膠電泳(DGGE)和單鏈構象多態性分析(sscp)，可檢測點突變，多用於先證者的基因分析，其突變檢出率為80%～90%。
(3)southern印跡法：主要檢測內含子22大片段dna倒位的基因缺陷，此缺陷多為重型患者。用於血友病家系成員的遺傳諮詢。
其他輔助檢查
根據臨床需要選擇影像學檢查，如x線、b超、ct檢查等，可發現關節畸形、內臟出血等。診斷
根據出血症狀、病史和家族史即能初步確立血友病的診斷，進一步的出、凝血方面的有關檢查可以印證診斷。血友病甲、乙、丙的鑑別可用凝血酶原消耗試驗和凝血活酶生成試驗的糾正試驗來鑑別。如需做遺傳諮詢或產前診斷時，可進一步做基因分析。鑑別診斷
本病需注意與vwd相鑑別，後者因vwf質或量的異常引起血小板功能障礙，可藉助於阿司匹林耐量試驗、血小板對瑞斯托黴素的誘導無凝集反應及vwf因子抗原(vwf∶ag)測定等鑑別。1ml正常血漿所含的凝血因子的總量被定義為1個單位的因子。用活性的百分數表示因子的水平，即100%的水平(1u/ml)等於1ml正常血漿中因子的活性。根據fⅷ或fⅸ的水平將血友病分為4型(表1)。
1.血友病甲和血友病乙的鑑別診斷血友病甲與血友病乙的臨床出血表現和家族遺傳形式類似，兩者aptt皆延長，難以鑑別。tgt和糾正試驗可以鑑別兩者。最可靠的診斷手段是fⅷ∶c測定輔以vwf∶ag測定和fⅸ∶c測定輔以fⅸ∶ag測定。
2.與獲得性因子缺乏症的鑑別獲得性因子缺乏症常見的是獲得性fⅷ缺乏症，而獲得性fⅸ缺乏症少見，臨床表現和血友病相似，但出血程度較重，較多發生在妊娠女性、惡性腫瘤和免疫功能異常的患者。實驗室檢查aptt延長，小量的正常血漿不能糾正，測定抑制物滴度可以明確診斷。但應注意的是重型血友病患者長期套用因子替代治療，可產生因子抑制物，血友病甲發生因子抑制物的發生率遠高於血友病乙的發生率，此類患者治療非常困難，出血死亡率高。
3.與血管性血友病的鑑別此類疾病特別應與血友病甲相鑑別，其特點是有或無家族史，有家族史者符合常染色體顯性遺傳或隱性遺傳規律，男女均可發病，出血症狀類似血友病。實驗室檢查：出血時間延長、阿司匹林耐量試驗陽性、瑞斯托黴素(ristocetin)誘導血小板聚集、aptt延長、fⅷ∶ag下降或正常、vwf:ag減低或正常(如正常需進一步檢查是否為變異型)。
治療
本病為先天性遺傳性疾病，尚無根治療法。1.一般治療患兒自幼需加強護理，避免外傷及肌內注射，避免使用阿司匹林、非類固醇類抗感染藥物及其他影響血小板聚集的藥物。外科手術前、術中、術後應補充所缺乏的凝血因子。
2.局部治療皮膚外傷、鼻、齒齦出血可局部壓迫止血，或用纖維蛋白泡沫、吸收性明膠海綿等沾鮮血或新鮮血漿敷於傷口處，大而深的傷口清創消毒後，以消毒棉球蘸凝血酶、組織凝血活酶或新鮮血漿塗於傷口，並加壓包紮，局部冷敷。早期關節出血者，宜臥床休息，患肢夾板固定，置於功能位，冰袋和彈力繃帶包紮。嚴重關節出血在補足所缺乏的因子和嚴密消毒後，可抽出積血，加壓包紮。出血停止、腫痛消失後需進行適當體療或牽引，防止關節畸形。
3.替代治療是治療血友病的有效方法，目的是將患兒缺乏的因子提高到止血水平。
(1)輸血及血漿：血友病甲患者宜輸新鮮血或新鮮血漿，10ml/kg鮮血可提高患者血漿中因子ⅷ水平10%，療效僅維持2天左右，適用於輕型和亞臨床型患者。新鮮血漿按1ml/kg輸入可提高因子ⅷ水平2%，每12小時1次。因子ⅸ體外保存較穩定，血友病乙患者可以輸庫存5天以內的血漿，每次輸入量不宜過多，以10ml/kg為宜，每24小時1次。
血友病丙大手術或嚴重外傷時需用替代療法，以鮮血或血漿效果為佳。因子?在體外較穩定，可用庫存血。輸入血漿7～20ml/kg可使因子?水平提高到25%～50%，手術前輸血漿30ml/kg，以後每天5ml/kg或隔天10ml/kg，維持至傷口癒合。
(2)冷沉澱物：系從冰凍新鮮血漿中分出，包括原有血漿中3%的血漿蛋白、20%～85%的ⅷ∶c和大量纖維蛋白原。各藥廠產品及劑量不一，用前應詳細參閱說明書。通常以400ml血中冷沉澱物含因子ⅷ100單位(u)計算(1u=1ml正常新鮮血漿所含因子ⅷ的量)，輸入1u/kg可提高血漿中因子ⅷ水平2%。用量因出血輕重、部位不同而有差異，適用於輕、中型血友病甲(表2)。
(3)因子ⅷ濃縮劑：多用人血漿凍乾濃縮劑，所需因子ⅷ的劑量按以下公式計算；所需劑量(u)=體重(kg)×所需提高的水平(%)×0.5，每12小時1次。具體用法見表1。
(4)因子ⅸ濃縮劑：可按1u/kg輸入，每24小時1次。
(5)重組抗血友病因子：基因工程製備的重組因子ⅷ，效果好，反應少，不傳播病毒性疾病，適用於血友病甲。輸入1u/kg可提高因子ⅷ2.7%。
替代治療不良反應是約3.6%～25%血友病甲患兒產生因子ⅷ抗體；1%血友病乙患兒產生因子ⅸ抗體。經常使用血液製品，使患兒易並發肝炎、愛滋病。足量因子ⅷ製品治療後，仍不能控制出血或反而加重，提示有因子ⅷ抗體存在，機體對外源性因子ⅷ產生免疫反應。根據患者免疫應答反應的不同分為高反應者(血中抗體效價高)和低反應者(抗體效價低)。對這些患者治療的目的是制止出血、去除抗體。對低反應者可大劑量輸入因子ⅷ，每次50～100u/kg，8～12h1次，部分用於中和抗體，部分用於維持止血水平。高反應者的治療包括：①持續性輸入因子ⅷ，每次100u/ml，2次/d，療程7～10天。②輸入凝血酶原複合物(75u/kg，2次/d)或活化凝血酶原複合物(75u/kg，每6～12小時1次)，可改善止血功能且止血效果與因子ⅷ抗體效價無關，但有誘發高凝和血栓的危險。③豬因子ⅷ濃縮劑，每天20～100u/kg靜滴，療程2～4周。④重組因子ⅶa，可與組織因子共同作用激活x因子，促進凝血活酶的形成。按70～100μg/kg，每2～4小時靜脈給藥1次。⑤免疫抑制藥，如環磷醯胺。⑥血漿置換術，作為輔助治療措施，清除因子ⅷ抗體。
產生因子ⅸ抗體者輸入活化凝血酶原複合物及重組因子ⅶa有效。
4.藥物治療
(1)凝血酶原複合物：含有因子ⅸ，適用於血友病乙中、重度出血患者。劑量同因子ⅷ濃縮劑，每24小時1次，直至達到止血效果。新生兒慎用，因可誘發血栓性栓塞。
(2)1-脫氨-8-精氨酸加壓素(ddavp)：可提高因子ⅷ水平4倍，是輕型血友病患者有效的替代治療。劑量為0.3～0.4μg/kg，溶於20ml生理鹽水中緩慢靜注，2次/d，每療程2～5次；或用滴鼻劑，體重低於50kg者，150μg/次滴鼻；超過50kg者，300μg/次滴鼻，2次/d。不良反應有輕微心率加快，顏面潮紅。應避免攝入過多液體並監測尿液中藥物濃度，以防止低鈉血症和腦水腫。
(3)抗纖溶療法：保護少量已形成的凝血塊不被溶解，用於黏膜出血及拔牙術後的替代治療。氨基己酸(eaca)0.1g/kg，4次/d口服。氨甲環酸(amca)5mg/kg，3次/d口服；靜脈注射5mg/kg，1～2次/d。
上述兩種藥物應在ddavp治療或因子ⅶ替代治療的情況下使用，連用7天或直至血止。忌與凝血酶原複合物同用，血尿患者不宜使用。
(4)其他：達那唑(danazol)是一種合成的17-烷基化雄性激素，男性化作用弱，可提高因子ⅶ濃度，降低出血傾向，療效遜於替代療法。雷尼替丁(rinitidine)0.1～0.15g/d口服，劑量隨年齡遞增，療程4天以上，可提高因子ⅷ∶c的活性，適用於輕、中型血友病患者，重型患者常無效。
5.血友病乙基因治療我國於1991年以反轉錄病毒為載體，進行世界首次血友病乙基因治療的臨床工期實驗，取得了成功。
6.家庭治療歐洲20個血友病治療中心調查發現52%的患兒是重型血友病，只有29%的是輕型血友病，而在血友病總體人群調查顯示輕型血友病為50%～55%，多數學者認為在很多國家中很多輕型血友病患兒容易被漏診，因此很多輕型血友病患兒得不到及時治療，在開發中國家此情況尤為突出。對於血友病患兒的治療，基因治療可能是治癒該病的惟一方法，但是基因治療目前仍不能廣泛地套用於臨床。目前預防性治療被認為是血友病治療的金標準，然而由於其耗費昂貴，此項治療在開發中國家尚難開展。
家庭治療在血友病治療史中具有劃時代的意義，目前在國外已廣泛推廣。除有抑制性抗體、病情不穩定、小於3歲的患兒外，均可使用家庭治療。血友病患者及其家屬應接受有關疾病的病理、生理、診斷以及治療知識的教育，並在專業醫師的指導下進行注射技術的培訓，掌握熟練的操作技術，以便在患者出血時能夠儘早實施因子治療，以防止大血腫的形成、畸形或殘疾的發生。並應該有專業醫師定期隨訪、諮詢和指導。近幾年來國外已經開展家庭預防性替代治療，並取得了良好的效果。
7.圍術期的治療血友病患者凡行外科手術，不論是擇期手術還是急診手術，都應做好充分的術前準備。術前必須明確診斷，檢測是否存在因子抑制物，並準備充足的血源和因子製劑。在術中和術後要有適當的監測和康復措施。
血友病患者手術前應給予足量的替代因子(fⅷ或fⅸ)。對於大手術，術前1h應確保因子水平在50%～80%，然後因子水平維持在30%～50%，水平應保持10～14天。口腔手術前同樣要求因子水平在50%～80%。為防止發生出血，術後可聯合抗纖溶藥物治療7～10天。若術後傷口發生感染，或手術範圍廣泛，損傷較大，則應延長替代治療時間。輕型血友病a患者，術前可使用ddavp，最好與fⅷ聯合使用；而輕型的血友病b患者，只能用fⅸ替代治療。
預後
預後與臨床分型、發作次數、出血部位有關，發病年齡越早，預後越差。重型患兒往往因顱內出血、手術後出血而死亡，但隨治療水平的提高，殘疾、夭折者均明顯減少。預防
加強血友病攜帶者的檢測，對血友病家族中的孕婦進行產前診斷，血友病胎兒應終止妊娠，無疑會降低血友病的發病率。根據本組疾病的遺傳方式，對患者的家族成員需進行篩查，以確定其中病人和攜帶者，並對他們進行有關本組疾病的遺傳諮詢，使他們了解遺傳規律。對家族中的孕婦要採用基因分析法進行產前診斷，如確定胎兒為血友病甲患者，可及時終止妊娠。
預防出血應自幼養成安靜生活習慣，以減少和避免外傷出血，儘可能避免肌內注射，如因患外科疾病需做手術治療，應注意在術前、術中和術後輸血或補充所缺乏的凝血因子。
醫學疾病—兒科
| 小兒不同於成人，不論在解剖、生理、病理、免疫等方面，或是在疾病的生生，發展、臨床表現以及診斷、防治等方面，都有許多與成人不同的特點。且隨著年齡的增長，按一定的規律不斷地變化，是一個動態的過程。兒科疾病有很多種，本任務包含兒科57種疾病，是兒科大部分疾病。 |
