疾病簡述
肌萎縮性側索硬化症多數學者習慣根據上下運動神經元受累的不同組合將運動神經元病分為肌萎縮側索硬化、原發性側索硬化和脊髓性肌萎縮三種類型。
研究表明肌萎縮側索硬化與多種相關疾病有共同的病理基礎這些疾病包括原發性側索硬化、ALS-痴呆ALS-相關性額葉痴呆進行性脊髓性肌萎縮、多系統萎縮和lewy小體病病理檢查發現這些疾病同樣含有泛素陽性包涵體和透明團塊包涵體只是損傷了不同的解剖部位而出現各種各樣的臨床組合。
美國報告ALS的發病率(每年新發病例)為2/10萬～4/10萬，患病率為4/10萬～6/10萬中國尚無確切的流行病學資料ALS有家族性和散發性兩種類型散發性以男性多見，男女之比約為1.5∶1～2∶1。中年後起病，多數患者為50～70歲平均發病年齡為55歲40歲以下發病也有報告20～30歲發病約占5%。
家族性ALS占5%～10%多為常染色體顯性遺傳男女發病率相等發病年齡較早平均為49歲。
發病機制
肌萎縮性側索硬化症銅鋅超氧歧化酶基因突變學說
研究表明20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn過氧化物歧化酶)基因突變。該基因位於人類染色體21q22.1，其突變可致SODl活性喪失，使超氧化的解毒作用減弱致自由基過量積聚細胞損傷。一些散發性的ALS可能也存在2lq22位點的突變。
興奮性胺基酸毒性學說興奮性胺基酸包括谷氨酸天冬氨酸及其衍生物紅藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鵝膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。興奮性胺基酸的興奮毒性可能參與LIS的發病谷氨酸與NMDA受體結合可致鈣內流激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白質的分解和自由基的生成增加，脂質過氧化過程加強，神經元自行溶解此外過量鈣還可激活核內切酶，使DNA裂解及核崩解。ALS的病變主要局限在運動神經系統可能與谷氨酸的攝取系統有關。這個攝取系統位於神經膠質細胞及神經細胞的細胞膜能迅速將突觸間隙的谷氨酸轉運到細胞內終止其作用。研究發現ALS的皮質運動細胞、脊髓膠質細胞和脊髓灰質細胞的谷氨酸攝取系統減少動物實驗研究也顯示小鼠鞘內注射KA及NMDA可致脊髓神經元變性。
自身免疫學說ALS患者腦脊液和血清中抗神經元抗體的增加提示其發病可能與自身免疫有關。如存在於ALS患者血清中的L型電壓依賴性鈣通道抗體可與該通道蛋白結合，改變其電生理特性，造成神經元損傷。
病理改變：顯微鏡下觀察可見脊髓前角細胞減少，伴膠質細胞增生，殘存的前角細胞萎縮大腦皮質的分層結構完整，錐體細胞減少伴膠質細胞增生。脊髓錐體束有脫髓鞘現象而運動皮質神經元細胞完好，表明最初的改變產生於神經軸突的遠端逐漸向上逆行累及大腦中央前回的錐體細胞此種改變又稱為逆行性死亡。一些生前僅有下運動神經元體徵的ALS患者死後屍檢可見顯著的皮質脊髓束脫髓鞘改變表明前角細胞功能受累嚴重掩蓋了上運動神經元損害的體徵。
還有一些臨床表現典型的ALS其病理改變類似於多系統變性，即有廣泛的脊髓結構損害脊髓前角錐體束脊髓小腦後束脊髓後索的神經根間區、Clarke核以及下丘腦、小腦齒狀核和紅核均有神經元細胞脫失和膠質細胞增生(Terao，1991)。
採用免疫組織化學染色方法可以在中樞神經系統的不同部位的神經細胞發現異常的泛素陽性包涵體，這些包涵體包括以下幾種類型：
(1)線團樣包涵體電鏡下包涵體為條索或管狀，通常帶有中央亮區為嗜酸或兩染性被一淡染暈區包繞，在HE染色中不易見到。
(2)透明包涵體為一種顆粒細絲包涵體。細絲直徑為15～20nm顆粒物質混於細絲間形成小絨球樣緻密結構外周常有溶酶體樣小體及脂褐素等膜性結構包繞。
(3)路易體樣包涵體為一圓形包涵體，由不規則線樣結構與核糖體樣顆粒組成中心為無定形物質或顆粒樣電子緻密物，這些物質包埋於18nm細絲中排列緊密或鬆散外周有濃染的環類似路易體。
(4)Bunina小體是ALS較具有特異性的病理改變。這些包涵體主要分布於脊髓的前角細胞和腦幹運動核神經細胞也可以出部分運動神經元病患者的海馬顆粒細胞和錐體細胞、齒狀回嗅皮質、杏仁核、Onuf核、額顳葉表層小神經元和大錐體細胞胞質中(Arima，1998Kinoshitaetal1997)。
病理變化
由於上位運動神經元變性，脊髓側索中的皮質脊髓束的軸索消失和萎縮，髓鞘染色其部位淺染。前角和腦神經運動核的下位運動神經元變性，其結果前根或運動神經的軸索消失、萎縮，變成白色。這些神經元支配的骨骼肌中，產生廣泛的神經源性的肌纖維萎縮。
病變累及錐體束上、下運動神經元，上神經元在大腦皮質，其軸索經過內囊、腦幹及皮質脊髓束與腦運動神經核或脊髓前角運動神經元相聯繫。幾乎所有的病例為散發，發病年齡在40~50歲，男多於女。呈進行性經過，病程2-6年死亡。
臨床表現
1.起病隱匿，緩慢進展。2.半數患者首發症狀為肢體無力伴肌萎縮(5%)和肌束顫動(4%)，上肢遠端尤其突出。此時四肢腱反射減低，無錐體束征，臨床表現類似於脊髓性肌萎縮。
3.隨著病情的發展患者逐漸出現典型的上下運動神經元損害的體徵表現為廣泛而嚴重的肌肉萎縮肌張力增高錐體束征陽性60%的患者具有明顯的上下運動神經元體徵。當下運動神經元變性達到一定程度時，肌肉廣泛失神經此時可無肌束顫動腱反射減低或消失，也無病理征。
4.約有10%的患者在整個病程中僅表現為進行性的肌肉萎縮而無上運動神經元損害的體徵。
5.約30%的患者以腦幹的運動神經核受累起病，表現為吞咽困難構音不清呼吸困難、舌肌萎縮和纖顫，以後逐漸累及四肢和軀幹情緒不穩定(強哭強笑)是上運動神經元受累及假性延髓性麻痹的徵象。
6.以脊髓側索受累為首發症狀的肌萎縮側索硬化罕見。9%的患者可有痛性痙攣後者是上運動神經元損害的表現，多在受累的下肢近端出現常見於疾病的早期10%的患者有主觀的肢體遠端感覺異常或麻木除非合併其他周圍神經病，ALS無客觀的感覺體徵整個病程中膀胱和直腸功能保持良好眼球運動通常不受損害。
7.單純的ALS患者一般沒有智力減退。ALS伴有其他神經系統變性疾病的症狀和體徵時，稱ALS疊加綜合徵(ALS-plussyndrome)該綜合徵主要發生在西太平洋地區、日本的關島和北非等地區。合併的症狀和體徵包括錐體外系症狀小腦變性、痴呆自主神經和感覺系統症狀以及眼球運動異常。
8.神經肌肉電生理改變主要表現為廣泛的神經源性損害。急性神經源性損害(失神經後2～3周)的特徵為纖顫電位正銳波束顫電位和巨大電位慢性失神經伴有再生時表現為肌肉輕收縮時運動單位動作電位時限增寬波幅明顯升高及多相波百分比上升，肌肉大力收縮時可見運動單位脫失現象。ALS的神經源性損害通常累及3個以上的區域(腦神經、頸、胸、腰骶神經支配區)。舌肌胸鎖乳突肌和膈肌也可表現為神經源性損害，後者因為在頸椎病中較少受累因而可資對兩者進行鑑別(康德暄1994)。MCV可有輕度減慢誘發電位波幅下降感覺傳導速度多正常。磁刺激運動誘發電位：經顱刺激大腦皮質運動神經元，並在相應的肌肉記錄到動作電位該方法可測定中樞運動傳導時間，對確定皮質脊髓束的損害具有重要價值。肌肉活檢對ALS的診斷並不是必要的，但在一些情況下有助於鑑別神經源性肌萎縮。
疾病檢查
要早期診斷肌萎縮側索硬化，除了神經科臨床檢查外，還需做肌電圖、神經傳導速度檢測、血清特殊抗體檢查、腰穿腦脊液檢查、影像學檢查，甚至肌肉活檢。鑑別診斷
肌萎縮性側索硬化症1.頸椎病脊髓。脊髓型頸椎病，可以表現為手肌無力和萎縮伴雙下肢痙攣而且頸椎病和ALS均好發於中年以上的人群，兩者容易混淆。由於頸椎病引起的壓迫性脊髓損害很少超過C4，因而舌肌和胸鎖乳突肌肌電圖檢查發現失神經現象強烈提示ALS超過一個神經根分布區的廣泛性肌束顫動也支持ALS的診斷。頸椎病性脊髓病時MRI可顯示脊髓受壓，但出現這種影像學改變並不能排除ALS一方面有些患者雖然影像學有頸髓受壓的證據，但並不一定導致出現脊髓損害的症狀和體徵另一方面頸椎病可與ALS同時存在。
2.包涵體肌炎(IBM)。是繼頸椎病性脊髓病後最容易與ALS混淆的疾病Brannagan(1999)複習20例IBM其中半數早期誤診為ALS或周圍神經病。兩者的共同症狀為手肌或四肢遠端肌萎縮腱反射消失無感覺障礙和感覺異常(IBM合併周圍神經病除外)。IBM患者指屈肌無力通常較為明顯，而在ALS到晚期其他手肌明顯受累時才有指屈肌無力，且第1骨間肌多無萎縮。IBM常有明顯的股四頭肌萎縮伴上樓費力和起立困難，但無束顫和上運動神經元損害體徵。IBM患者的肌肉活檢可見鑲邊空泡和炎症浸潤可資與ALS鑑別。
3.多灶性運動神經病。是一種周圍神經病。因其有明顯的肌無力和肌萎縮伴肌束顫動而腱反射正常或亢進，容易與ALS或SMA混淆神經電生理檢查發現運動傳導阻滯運動神經活檢發現脫髓鞘改變及IVIG試驗性治療有效支持多灶性運動神經病磁共振光譜有皮質乙醯天門冬氨酸缺失及運動皮質磁刺激發現中樞運動傳導障礙提示ALS。
4.Kennedy-Alter-Song綜合徵與ALS的共同點是兩者均有下運動神經元受損的症狀和體徵。Kennedy-Alter-Song綜合徵還有以下特點可資與ALS鑑別：
①X連鎖遺傳方式；
②姿位性震顫伴乳房腫大；
③無上運動神經元的症狀和體徵；
④近端肌無力為主面部肌肉和吞咽肌容易受累、撅嘴動作可誘發下巴顫搐(twitching)；⑤有時伴有皮膚感覺異常和感覺缺失；
⑥腓腸神經感覺電位活動喪失；
⑦基因分析有三核苷酸(CAG)重複增多。
5.氨基己糖苷酶缺乏症，又稱GM2神經節苷脂累積病或Tay-Sachdisease因有上下運動神經元損害的體徵易與ALS混淆不同之處為前者多為兒童或青少年起病，進展緩慢，有小腦體徵有些患者可伴抑鬱性精神病和痴呆。
治療方法
儘早地做出診斷和鑑別診斷，儘早地給予神經保護和支持治療，如力如太及其他藥物，堅持定期隨訪。1.一般療法
支持療法：對症治療，適當鍛鍊。如注意呼吸道、消化道的功能。若口水多，可給予少量抗阻胺藥；若痰多，可給予霧化吸入及化痰藥；如出現情緒低落，與以抗抑鬱治療等。此外，還要多翻身以防止褥瘡發生。如進食障礙，給予鼻飼或經皮胃造瘺（PEG）。
2.特殊療法
目前國際承認、且惟一通過美國食品藥物監督局（FDA）批准治療肌萎縮側索硬化的藥物為力如太（Rilutek），並且一定要儘早使用。
3.呼吸治療
開始呼吸不順時，可使用一般氧氣或使用雙正壓呼吸機（BiBAP）幫助呼吸，發生進一步呼吸衰竭時，則需氣管切開，使用人工呼吸機。
4.研究進展
目前國際上正嘗試以神經營養因子、抗氧化劑如維生素E、維生素C以及肌酸、CoQ10等與力如太聯合套用，以對肌萎縮側索硬化進行保護性治療。但上述治療還有待於臨床試驗的證實。此外，科學家們也正在進行有關本病基因治療的實驗研究。
