疾病概述
混合性結締組織病現在對MCTD患病率不詳，一般估計可能高於多發性肌炎，而少於SLE。發病年齡在4-80歲之間，平均年齡37歲，女性約占80%，大於男性。由於MCTD的不同臨床表現，在中醫學文獻中無相似的病名，與皮痹、肌痹、周痹、陰陽毒、歷節病等有相似之處；有腎炎、腎功能損害者可屬“腎痹”、“水腫”；有肝臟損害者屬“肝痹”、“黃疸”、“脅痛”；有急性心內膜炎、心肌損害者屬“心痹”；有肺功能異常、呼吸困難為
混合性結締組織病“肺痹”、“喘證”；食道功能障礙臨床出現吞咽困難、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉者將其歸入“脾痹”；雷諾氏征為“脈痹”、“手氣”等範疇；出現多臟器損害者列入“虛勞”範圍。
MCTD病因病機也比較複雜，多由先天稟賦不足，陰陽氣血虧虛或失衡；感六淫之邪，自毛皮乘虛而入，客於肌膚經絡之間，營衛不和；或由後天飲食偏嗜，傷及脾陽；或由勞倦過度，病後失養；或因內傷情志，損及臟腑、氣血等，日久造成臟腑功能紊亂，氣血凝滯，瘀血痰阻，血脈不通，皮膚受損，漸及皮肉筋骨，則病變由表入里，損及臟腑而發本病。先天稟賦不足和後天失於調攝是發病的重要因素。
疾病病因
混合性結締組織病--淋巴細胞由於本病抗dsDNA抗體少或陰性而抗nRNP抗體增高，有人認為病毒等感染，產生細胞損傷和ENA因具有可溶特性，較DNA容易進入血流，促使抗體產生及免疫複合物的形成，然後沉著於各種組織和臟器，產生相關的症狀。
至於MCTD中腎臟發病率少，Morris和Hamberger等經動物實驗證明ENA可抑制DNA和抗DNA抗體的免疫複合物的合成，從而對腎臟起保護作用。但近來亦有研究認為腎臟累及可高達25％，提示RNP免疫複合物無保護作用。
實驗檢查
可有貧血、白細胞減少、血小板減少、血沉增快、γ球蛋白顯著增高，可測出高滴度斑點型抗核抗體和高效價的抗nRNP抗體，後者具有一定特徵性，抗dsDNA抗體，抗Sm抗體陰性，LE細胞少數陽性，Coombs氏試驗陽性，類風濕因子約半數陽性，抗SSA和SS-B抗體可陽性，VDRL假陽性。免疫印跡法示68KD多肽抗體高陽性率達78％，具有一定特徵性。
混合性結締組織病--T淋巴細胞血循環中T淋巴細胞數減少，抑制性T淋巴細胞功能降低，90％病例可測出循環免疫複合物，其濃度與疾病活動度相平行，補體減少少於20％。取自正常非暴光皮膚的直接免疫螢光檢查顯示錶皮細胞核呈斑點型螢光模式，系IgG沉積；約30％病例在真皮表皮交界處有免疫球蛋白沉積，血管壁、肌纖維內、腎小球基底膜亦可見IgG、IgM和補體沉積。HLA-B7、HLA-DW1和-BW55發生率增高。亦有學者提出MCTD患者與HLA-A，-B抗原無相關性，但與-DR4、-DR5抗原頻率明顯增高，分別達61％和57%。X線攝片有時可見小片鑿出骨侵蝕，指叢侵蝕，關節周圍鈣化，股骨頭無菌性骨壞死。甲皺毛細血管鏡檢查常見灌木叢型毛細血管異常。
混合性結締組織病實驗檢查
目前國際上對該病尚無統一的診斷標準。1986年Sharp、Kasukawa和Segovia各自提出對該病的診斷標準，近年來經沈南等考核比較，結果認為以Sharp的診斷標準特異性較高。Sharp診斷標準：①肌炎（嚴重）；②肺部損害，a.DLco＜70％，b.肺動脈高壓，c.活檢示肺血管增殖性損害；③雷諾現象或食道蠕動功能異常；④腫脹手或指端硬化；⑤抗ENA抗體滴度≥1∶10，000，且抗U1RNP抗體（十），抗Sm抗體（一）。確診條件需符合4項指標以上同時排除抗Sm抗體（十）。然臨床上即使符合Sharp診斷的病例在以後的隨訪中，有一部分病例轉歸成其他結締組織病。
有學者提出根據患者兼有紅斑狼瘡、皮肌炎或多發性肌炎和硬皮病混雜症狀，而難以確診屬哪一種疾病，其中突出的有雷諾現象、手或面腫脹、皮膚緊張增厚彈性差但不硬變，手指呈臘腸樣或硬化，伴關節痛或關節炎、肌炎、食道蠕動減弱，DLco＜70％，輕度或不累及腎，加之高效價抗nRNP抗體，一般可作出診斷。對該類病例需作定期隨訪，觀察其轉歸亦至關重要。
症狀體徵
混合性結締組織病--潰瘍性病變手部瀰漫性浮腫(66％)伴有指端變細或成梭形手指，手部腫脹的病例局部皮膚緊張而肥厚，似臘腸樣。組織病理檢查顯示膠原組織增生，這種硬皮病樣的表現有時較為廣泛，但呈瀰漫性者相對少見。毛細血管擴張常見，多見於面部和甲皺襞上部，但一般不發生壞死性及潰瘍性病變。在暴露部位常可見到類似紅斑狼瘡樣皮損，亦可見SLE樣蝶形紅斑，以及像皮肌炎所見的手指關節背面的萎縮性紅斑性皮疹及眼瞼紫紅色水腫等。
雷諾現象(85％)在發病早期即可出現，其中2／3患者可見與進行性硬皮病相同的食管蠕動降低，後者約占67％。
炎症性肌肉病變(66％)表現為近心端肌壓痛、肌無力，AST、LDH和CK等可升高，活體組織檢查證明有淋巴細胞浸潤的廣泛性炎症。
肺病變發生率高達85％，多為胸膜炎、間質性肺炎和纖維化。臨床上約33％病例可無呼吸道症狀，而肺功能測定示肺彌散功能降低，X線檢查表現為肺間質性纖維化。此外有心包炎(30％)、心肌炎、心律紊亂及瓣膜病變。50％的病例有輕度至中等度的肝脾腫大，但肝功能嚴重障礙者很少。有些病例淋巴結明顯腫脹而疑有淋巴瘤。周圍神經病變者約占10％。腎損害少見，有報告5％可確定有腎病變，5％疑有腎病變。
臨床症狀
混合性結締組織病--臨床表現肌肉病變呈近端肌肉疼痛、壓痛和無力，占60％-75％，血清肌漿酶如肌酸磷酸激酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶和穀草轉氨酶可升高，尿肌酸排出正常或升高，肌電圖異常，肌肉活檢呈局灶性炎症性肌炎，間質和血管周圍淋巴細胞和漿細胞浸潤，肌纖維退行性變。關節病變呈多發性關節炎或關節痛，占87％-100％，關節畸形少見，有時偶見如類風濕性關節炎的畸形。肺病變約占70％，有些臨床上可無呼吸道症狀，有暫時性胸膜炎，可伴少量胸腔積液，間質纖維化，肺功能測定3／4病例受損，最常見為一氧化碳彌散功能障礙和肺活量減低，呼吸受限，某些有運動性呼吸困難和肺動脈高壓，後者可繼發於肺纖維化或肺小動脈內膜增生。X線攝片可見肺基底部網狀結節陰影、變換位置的肺實質變化。心臟病變約30％有心包炎，尚可有心肌炎、完全性傳導阻滯、節律紊亂和心力衰竭，亦可有瓣膜病變如二尖瓣閉鎖不全和狹窄，曾報導一例主動脈瓣閉鎖不全引起心力衰竭。腎臟累及少，約5％-25％，腎穿刺示瀰漫性膜性增生性改變、瀰漫性膜性腎炎、局灶性腎小球腎炎、腎小球血管膜細胞增生、細胞浸潤、內膜增殖和血管閉塞。
神經系統病變約占10％，呈無菌性腦膜炎、癲癇、橫貫性脊髓炎、馬尾綜合徵、多發性周圍神經病變和三叉神經病變、發作性血管性頭痛和精神病。消化道累及占70％，可見食道擴張，蠕動減弱或消失，吞咽困難，十二指腸擴大和大腸憩室，曾報導有腸壁囊樣積氣症。約30％病例有肝脾腫大和淺表淋巴結腫大。
可伴同乾燥綜合徵（7％-50％）或橋本甲狀腺炎（6%）。
1、皮膚：手指呈臘腸樣腫脹，但不伴明顯硬化，腫脹不過腕，狼瘡樣皮疹，網狀青斑，上瞼紫紅斑。
2、雷諾現象：見於85%左右病人。
3、關節肌肉：多關節炎，非畸形性，約占75%。近端肌肉痛、肌肉壓痛，無力。
4、肺：呼吸困難，肺彌散功能降低，少數胸膜炎，非間質纖維化，肺動脈高壓。
5、食管：食管擴張，蠕動減弱或消失。
6、心：可有心包炎、心肌炎、心律失常，心瓣膜病變如二尖瓣脫垂、主動脈瓣狹窄、關閉不全，心功能不全。
7、腎：28%病人有血尿、蛋白尿、管型尿，嚴重時腎功能衰竭。
8、神經病變：約10%，最好常見三叉神經痛，此外有多發性神經炎、無菌性腦膜炎、癲癇等。
9、其他：1/3患者發熱、淋巴結腫大，少數肝脾大。
病理診斷
混合性結締組織病2.明顯早期即有雷諾氏現象，手指硬性腫脹，如臘腸樣，面部水腫、皮膚繃緊、增厚、彈性差。
3.血清高效價抗nRNP抗體和斑點型螢光抗核抗體，且滴度高，即可確診。
診斷標準1、主要標準：①肌炎（重度）。②肺部受累：CO彌散功能＜肺動脈高壓，肺活檢示增生性血管損傷。③雷諾現象或食管蠕動功能降低。④腫脹手可手指硬化。⑤抗ENA抗體≥1:10000，抗U1RNP抗體（+）及抗Sm抗體（-）。
2、次要標準：①脫髮。②白細胞減少，＜4×109/L。③貧血：血紅蛋白女性＜100g/L，男性＜120g/L；④胸膜炎；⑤心包炎。⑥關節炎。⑦三叉神經病變。⑧頸部紅斑。⑨血小板減少，＜100×109/L。⑩肌炎（輕度）。⑾有手背腫脹既往史。
3、判斷標準：①確診：四項主要指標加血清學抗U1RNP抗體（+）和抗ENA抗體滴度≥1:4000，需除外抗Sm抗體（+）。②可能診斷：三項主要臨床指標或兩項主要臨床指標（1、2或3）和兩項次要臨床指標及抗U1RNP抗體（+）和抗ENA抗體滴度≥1:10000。③可疑診斷，三項主要臨床指標及U1RNP抗體（+）和抗ENA抗體滴度≥1:1000；兩項主要臨床指標；可不要求抗U1RNP抗體（+）和抗ENA抗體滴度≥1:100；1個主要臨床指標筱次要指標及抗U1RNP抗體（+）和抗ENA抗體滴度≥1:100。
4、、重疊綜合徵；有明確2種或以上結締組織病的重疊，因此與MCTD明顯差別。
5、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎、系統性硬化症：MCTD各具有3者中的某些特徵、而又不能用某1種病解釋MCTD所有表現。
治療方法
扶他林1．一般治療：活動期應臥床休息，戒菸，應長期隨訪，嚴密監視，治療應個體化，視不同器官系統累及情況而選用不同的治療方案。一般治療治療上強調儘早套用慢作用抗風濕藥ＤＭＡＲＤｓ，以控制病變的進展。
（1）傳統的NSAIDS：扶他林、凱扶蘭、戴芬、奇諾力、萘普生、布洛芬（2）傾向性COX2抑制劑：萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、依託度酸
（3）選擇性COX2抑制劑:西樂葆、萬絡、依託考昔、COX189
2、抗瘧藥或秋水仙鹼或青黴胺任選一種。
3、糖皮質激素：強的松0.5-1mg/(kg.d)
4.免疫抑制劑
（1）．輕度的關節炎：選用1種非甾體抗炎藥。
（2）．發熱、淋巴結腫大、肝脾腫大、較為嚴重的關節炎、皮疹、漿膜炎、肌炎、貧血、白細胞減少等選用中等劑量糖皮質激素。（3）．皮膚損害：選用抗瘧藥如氯喹或羥基氯喹。
(4）．雷諾現象：選用血管擴張劑、鈣離子拮抗劑、巰甲丙脯酸、蝮蛇抗栓酶。
(5）．腎炎：環磷醯胺靜脈衝擊，按0.5-1.0g/m2體表面積，每月一次，合併小劑量激素以控制腎外表現。
(6)．侵蝕性關節炎而無腎累及者：小劑量激素、抗瘧藥、金製劑或青黴胺或甲氨喋呤。
(7)．硬皮病樣表現：秋水仙鹼、青黴胺、抗瘧藥、血管擴張劑。
(8)．食管功能障礙：胃復安。
(9)．心肌炎和充血性心力衰竭：洋地黃套用要謹慎，防止心律紊亂。
(10)．SLE樣主要臟器的累及，明顯的肌炎，或進行性肺或食管累及：中等或大劑量激素和細胞毒類藥、血管擴張劑。
(11)．輕度未分化結締組織病：非甾體類抗炎藥、小劑量皮
中醫辨證
銀翹散1、本證表現為發熱惡風，或汗出，咽痛聲啞，瘰癧腫痛，咳嗽咯痰，眼瞼浮腫或呈紫紅色，面部及全身多樣紅斑或皮疹或皮膚腫脹，手指浮腫，伴有疼痛，肢端發白或青紫，肢體肌肉關節腫痛，舌淡紅，苔白，脈數。
治法：疏風清熱，宣肺通絡。方藥：銀翹散合白虎湯加減。銀花15g，連翹15g，生石膏30g（先煎），蒼朮9g，生薏米30g，黃芩15g，知母9g，大青葉30g，桑枝15g，荊芥6g，地龍15g，生甘草6g，虎杖30g，防風9g，防己15g，秦艽15g，川牛膝15g。發熱不退加蒲公英9g，玄參30g；肌肉關節疼痛較重，加忍冬藤30g，薑黃15g，威靈仙30g；汗出惡風較重加桂枝6g，白芍15g。
2、氣營熱盛多見高熱，不惡寒，渴喜冷飲，顏面紅赤，瘰癧腫痛，神昏譫語，紅斑紅疹，眼瞼紫紅，甲周紅紫，衄血，尿血，關節痛劇，手指腫或臘腸樣腫脹，舌紅苔黃或舌紅絳，少苔，脈滑數或洪數。
治法：清熱解毒，涼血化瘀。方藥：清瘟敗毒飲加減，生石膏30g（先煎），寒水石30g（先煎），滑石30g（先煎），知母15g，生地30g，丹皮15g，赤芍9g，元參15g，金銀花30g，連翹15g，竹葉6g，大青葉30g，黃苓15g，虎杖30g，桑枝30g，地龍30g，木瓜15g，防己15g，生甘草3g。高熱、神昏譫語者可加安宮牛黃丸1丸；衄血、尿血者加藕節炭9g，白茅根9g，茜草15g，三七粉3g（沖服）。
3、熱久不退，耗傷陰血常為低熱日久，盜汗，手足心熱，面色潮紅，夜重晝輕，口乾眼澀，胃灼善飢，腰背酸軟，脫髮，淋巴結腫大，斑疹鮮紅，齒衄咽痛，便秘，溲赤，關節灼痛，腿足消瘦，筋骨痿軟，肌肉無力，掌趾瘀點，舌紅苔少，脈細數。
中藥五加皮4、陰損及陽，脾腎兩虛症見神疲乏力，面色無華，畏寒肢冷，指甲青紫，斑疹暗紅，顏面浮腫，脘腹脹滿，手足呈臘腸樣腫脹，指尖皮硬，遇寒肢端或白或青紫，兩腿浮腫，關節肌肉酸痛麻木無力，納呆食少，小便短少，舌體胖，舌質淡，苔薄白或薄膩，脈細數或細弱。治法：健脾益腎，化瘀利水。
方藥：獨活寄生湯加減。獨活9g，桑寄生15g，秦艽15g，生熟地各15g，白芍15g，當歸15g，川芎15g，黨參15g，黃芪30g，白朮15g，茯苓15g，炙甘草6g，豬苓15g，五加皮15g，防己15g，赤小豆30g，骨碎補15g，川牛膝15g，澤瀉15g，杜仲15g，枳殼9g，紅花15g。貧血明顯者重用黃芪45g，當歸30g，首烏15g，雞血藤30g；腰痛膝酸重者用杜仲15g，桑寄生15g，黃精30g。
