藥物名稱
頭孢噻啶英文名Cefaloridne
中文別名吡噻孢黴素、頭孢菌素-2、頭孢菌素Ⅱ、頭孢立定、頭孢利素、頭孢利索、先鋒黴素-2、先鋒黴素Ⅱ
英文別名Cefaloridine、Cephaloridine、Ceporan、Ceporin、Keflodin、Kefloridin、Loridine
別名吡噻孢黴素、頭孢菌素-2、頭孢菌素Ⅱ、頭孢立定、頭孢利素、頭孢利索、先鋒黴素-2、先鋒黴素Ⅱ、Cefaloridine、Cephaloridine、Ceporan、Ceporin、Keflodin、Kefloridin、Loridine
類別西醫藥物
作用與用途
頭孢噻啶藥理藥動
血清適應症
套用於敏感菌所致的呼吸道、皮膚和軟組織、泌尿生殖系、膽道等感染以及腹膜炎、胸膜炎、敗血症、也可用於腦膜炎。本品為第一代頭孢菌素,抗菌譜與臨床用途與頭孢噻吩相似,但對革蘭陽性菌作用較頭孢噻吩強。與頭孢噻吩比較肌注後血濃度高,排泄較慢。
劑量與用法
毛細血管副作用
1 、與頭孢噻吩相似，但腎毒性較明顯，其對腎臟損害與用藥劑量相平行，一般成人每日不超過4g。腎功能減退者適當減量。
2 、偶有丙氨酸氨基轉移酶升高、白細胞減少及變態反應。
注意事項
本品引起腎功能損害較多見，不宜與氨基甙類抗生素聯用。
不良反應
血漿蛋白本品有明顯的腎毒性。
用於腎功能正常的成人每日4g的劑量，是安全的，慢性支氣管炎急性發作者、每日6g，療程2周，尿中即有透明管型出現。每日8g以上，常會造成腎小管壞死，表現為蛋白尿、管型尿和血尿、尿素氮升高，甚至出現少尿或急性腎功能衰竭。有人發現，當本藥的血濃度超過150μg/ml時，即有可能出現無尿。由於本藥的套用引起尿毒症而死亡者，也並非罕見。
白細胞本品也可影響凝血機制，如出現血酶原時間延長等。某些病人可出現直接Coombs試驗陽性，個別病人甚至發生Coombs陽性的溶血性貧血。對青黴素G過敏的病人一般可耐受本藥，但也偶有交叉過敏者。套用本品後可出現皮疹或其他過敏性反應，甚至發生嚴重的速髮型過敏反應，這些病人並不對青黴素G過敏，故頭孢菌素類本身也有過敏性。在套用本品過程中，少數病人可出現革蘭氏陰性桿菌或念珠菌的二重感染。
藥物分析
苯丙酸諾龍頭孢菌素類已開發品種所指範圍
R1：H、Na或與COOH形成酯的相關的化合物；
R2：H、OCH3、CH2R5；
R3：為改變本類化合物所引入的側鏈；
R4：H、OCH3；
A：巰基雜環、氮雜環、含稠環及其他
基本構效關係：R1：注射用藥改造為口服用藥。頭孢呋辛頭孢呋辛酯，頭孢替安頭孢替安酯。R2：擴大抗菌譜，增強抗菌活性，改變藥物通透性，影響藥動學性質，克服其不穩定性。R3：擴大抗菌譜，增強抗菌活性，對酶穩定。R4：增強對酶的穩定性。
頭孢克肟
靶細胞國外開發品種給我們的啟示通過上述品種介紹，可以得到以下認識：(1)第一代頭孢菌素類以7ACA、7ADCA為母核，C7位改造多以α氨基苯乙酸為主；C3位有少數改造，即吡啶及衍生物或巰基噻二唑及巰基三氮唑或以甲氧基取代；C2位以H為主，少數成鈉鹽，個別成酯。未形成系統的改造思路，品種為窄譜，不耐酶。第二代頭孢菌素品種在母核上引入GCLE；C7位伯胺改造外，同時還引入甲氧基。仍未形成系統的改造思路，品種抗菌譜增寬，耐酶性有所提高。
細胞間質國內頭孢菌素類品種研究開發現狀
國內研究開發以仿製為主我國自20世紀70年代起開始研發頭孢菌素類品種，目前仍以品種的仿製研發為主，在仿製研發中，至多只是一些工藝上的改進和創新，對產品的精細研究仍然較少。
頭孢呋辛酯頭孢菌素類品種的主要母核
由青黴素擴環得到7ADCA7ADCA所製備的頭孢菌素類品種有C3位未改造品種，第一代到第三代加頭孢氨苄、頭孢他美酯等。青黴素出路之一是精加工生產6APA、7ADCA，2002年一季度國內生產7ADCA即達210噸以上。
青黴素由青黴素G鉀鹽製備GCLE(或GCLH)目前頭孢菌素類品種的製備除運用7ADCA、7ACA母核合成目標物以外，還有一重要母核即GCLE，它是某些C3修飾品種必不可少的原料，用GCLE(或GCLH)可製備頭孢菌素類品種見圖5。
頭孢菌素類品種化學合成主要方法的解剖
甲睪酮現有文獻及實際生產時所用的方法有：
(1)醯氯法(包括改進的醯氯法)：其中：氯化劑有PCl5、SOCl2、POCl3等。
(2)混合酸酐法：其中：成酐劑有特戊醯氯、氯甲酸異丙酯等。
(3)活性酯法：本方法用Ph3P/促進劑DM、(C2H5O)3P、(CH3O)3P。
本活性酯製備用DCC/hobt。此方法用得最多。上述三種方法中，以活性酯法為最好，此法可以避免另外二種方法的不利因素。
7α改造為甲氧基的化學合成(1)由7ACA為起始物製備7α甲氧基7ACA。(2)由GCLE製備AMTZE前述製備7α甲氧基7ACA方法提示，可由GCLE為起始原料製備AMCE，進而製備AMTZE，如圖7所示。AMCE為頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替坦和頭孢拉宗的重要中間體，占目前上市的5個甲氧頭孢中的4個。
染色體C2位酯化反應頭孢菌素類品種在C2COOH形成酯後，適用於口服。酯化反應通用的是鹵代物法，且均在對其C7和C3改造成功後進行。鹵代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的鹵代物(圖12)。
頭孢菌素類品種生產現狀及改進建議
胺基酸國內生產現狀與國外主要國家的比較中國藥典2005年版共收載15個品種，其中只有頭孢硫脒為我國自主研發，進入藥典的品種明顯少於美、日等國。因此有必要加強仿製品種的研究，特別是第二代品種(表1)。
國內醫藥企業應加大工藝研究一方面應加大第三代、第四代品種的工藝研究，另一個方面應加強現有品種工藝的進一步完善，以適應急劇增長的市場需求。
雌二醇7ACA的標準問題國內7ACA現生產廠家近十家，但產品質量參差不齊，應著手建立7ACA的統一標準，便於對頭孢菌素產品的收率和質量的控制。
對國內頭孢品種研究的建議
(1)開發窄譜品種在治療複雜性混合感染中廣譜抗生素發揮發揮了重大作用，但在一般情況下臨床亦選用窄譜抗生素，如頭孢磺啶(第二代)對銅綠假單胞菌十分有效，除氨基糖苷類外為首選品種。
(2)大力研究第四代頭孢菌素類品種工藝，以期得到真正意義上的工業化生產。
依帕司他(4)創新品種的研究走“Metoo”路線。國內在氨基糖苷類方面已開發出依替米星、威他米星。頭孢菌素類亦可效仿。
(5)對一些新劑型進行研發，如β內醯胺類抗生素是時間依賴型抗生素，因此開發一些緩釋產品解決半衰期短的問題。如美國藥典就已收載頭孢克洛的緩釋膠囊。
(6)對甲氧基頭孢菌素類品種的仿研應加大力度，加快步伐對“頭黴素C”的生物發酵進行研究，但目前更多的還是從7ACA、GCLE出發用化學方法合成7α甲氧基母核。在完成現有品種的仿研的同時從中尋找“metoo”類新品種。
致血尿案例
病例介紹
肺例2:男,6歲。發現血尿1d,患兒因患化膿性扁桃體炎,靜點先鋒黴素Ⅵ3d,出現腰痛。尿呈紅色,既往無腎臟疾病史,體檢除扁桃體Ⅱ度腫大,無其它陽性體徵。尿常規Pr,紅細胞滿視野,血BUN411mmol/L。考慮是先鋒Ⅵ的腎毒性反應,立即更換抗生素,次日患兒腰痛減輕,尿顏色變淡,停藥第4d,腰痛消失,尿常規Pr,鏡下未見異常,潛血。
例3:女,10歲。患兒咳嗽6d到當地醫院求治,給予靜點先鋒Ⅵ加雙黃連5d,咳嗽減輕,3d前發現尿呈紅色,漸加重,無尿頻,尿急症狀。既往無腎臟疾病史。
腎盂查體
血壓1313/819kPa,全身未見浮腫,咽赤,心率82次/min,雙肺呼吸音粗,雙腎區叩擊痛,神經系統檢查未見異常。血沉8mm/h,C3補體960mg/L,抗O陰性,血BUN314mmol/L,尿培養陰性。尿常規Pr,紅細胞滿視野,停用先鋒黴素Ⅵ號致青黴素加雙黃連、地塞米松。次日血尿減輕,住院第5d,尿呈淡黃色,無咳,尿常規Pr,鏡下未見異常,痊癒出院。討論
先鋒黴素Ⅵ臨床套用極為廣泛,醫生往往只考慮它的治療作用,而忽略其副作用。我院在廣泛套用此藥時,發現3例患兒在用藥過程中出現腰痛,肉眼血尿。此3例病人均是呼吸道感染,病前無腎臟疾病史,近期未用過其它腎毒性藥物,在用藥1～3d後出現腰痛,血尿,停藥後肉眼血尿逐漸變淡。轉為鏡下血尿,3～5d後,鏡下血尿消失,均無腎功能改變。
腎小管結果
該藥對腎小管重吸收功能是有影響的。但這種影響是可逆的,能夠恢復,它對腎臟的損害作用不是隨用藥時間的延長而加重。抗生素導致腎損害無論是中毒或過敏所致,其治療原則為:及時停用抗生素,採用腎上腺皮質激素,加用抗過敏藥物或用中藥治則,健脾補腎,活血瀉濁,佐以清劑。藥物對腎臟直接毒性作用所致的腎中毒,除出現血尿、蛋白尿、管型尿以外,還可出現急性和慢性腎功能衰竭。所以,臨床套用先鋒黴素Ⅵ號時要密切觀察尿的變化,以便及時停藥,以免造成不良的後果。
飲食禁忌
心臟國外有人提醒病人，在套用頭孢噻啶期間，即使用酒精作皮膚消毒或酒精擦浴，都可能產生雙硫醒樣反應。這對心臟病或腦血管病患者來說，更應提離警惕。
特別要注意的是，停藥後仍可出現隱匿性藥物不良反應。因此有些國家在藥物包裝盒上註明停藥後3～5天內仍要戒酒和避免接觸含乙醇的食品與藥物。
雙硫醒樣反應是怎么回事呢?雙硫醒又稱戒酒硫，作為戒酒藥使用。服用這種藥物以後只要飲酒，立刻出現：面紅、頭痛、噁心、嘔吐、視力模糊、精神恍惚、血壓下降、心跳加快、胸悶、呼吸困難等症狀。這些反應症狀稱之為“雙硫醒樣反應”。研究表明，這些反應是因體內蓄積乙醛所致。當乙醇進入體內後，經肝內乙醇脫氫酶作用氧化為乙醛，再經過乙醛脫氫酶的作用氧化為乙醯輔酶A，再進人三羧酸循環，最後氧化成水和二氧化碳。第三代頭孢菌素與雙硫醒作用一樣，與輔酶A競爭，阻斷了乙醛的繼續氧化而造成蓄積。表現出雙硫醒樣反應。
乙醇能引起雙硫醒樣反應的藥物還有天滴靈、碳化亞胺鈣、痢特靈、磺醯脲類等。
