化合物簡介
基本信息
中文名稱：頭孢匹羅
中文別名：頭孢吡隆
英文名稱：Cefpirome
英文別名：Cefpiroma;Cefpiromum;CEFPIROME SULPHATE;Keitim;HR-810;
CAS號：84957-29-9
分子式：CHNOS
頭孢匹羅結構式：
分子量：514.57700
精確質量：514.10900
PSA：207.46000
物化性質
外觀與性狀：白色或近乎於白色結晶粉末
溶解性：較易溶於水，幾不溶於乙醇或乙醚。
安全信息
海關編碼：3003201900
危險類別碼：R36/37/38; R42/43
安全說明：S22-S26-S36/37/39
危險品標誌：Xi
毒理學數據
急性毒性LD50小鼠，大鼠(g/kg):1.9～2.4,1.9～2.15靜脈注射;3.8～4.2,5.8～6.55腹腔注射。
合成方法
頭孢噻肟(I)和2，3-環戊烯並吡啶在碘化鉀存在下，於水中加熱，即得頭孢匹羅。
頭孢匹羅或將其側鏈轉化為碘化物後，和2，3-環戊烯並吡啶在二氯甲烷中回流，也得頭孢匹羅。
頭孢匹羅或者用活性的化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)直接醯化，得到頭孢匹羅。
頭孢匹羅用途
硫酸頭孢匹羅是一種最新型的頭孢菌素類抗生素，該藥由德國Hoechst研製成功，並於1992首先在墨西哥、瑞典上市，商品名Cefrom。抗菌譜廣，抗菌活性強，對金葡菌的抗菌作用與頭孢替安相同；對綠膿桿菌與哌拉西林、慶大黴素相似。對β-內醯胺酶，包括各種質體介導的青黴素酶和染色體介導的頭孢菌素酶
都很穩定。用於敗血症及嚴重的尿道感染，呼吸道感染等。
藥理作用
為第四代頭孢菌素，對多種β-內醯胺酶穩定，對臨床主要致病菌的抗菌活性較許多第三代頭孢菌素強，對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、黏質沙雷菌的外膜具有良好的通透性。多數革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的產酶菌株對頭孢匹羅敏感。對葡萄球菌的活性較頭孢他啶強8～64倍。對耐甲氧西西林金黃色葡萄球菌的抗菌活性差，但對化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌和肺炎球菌高度敏感。頭孢匹羅對銅綠假單胞菌的作用較強，與頭孢他啶相似，對氨基糖苷類耐藥的銅綠假單胞菌亦有效。對腸桿菌科各屬細菌的作用與頭孢噻肟鈉相似或略強，對流感桿菌和淋球菌及其耐藥者有較高敏感性。對多數革蘭陽性菌如金葡菌等亦有效。但對脆弱桿菌作用較弱。
抗菌活性：
下列為體外對頭孢匹羅敏感的病原菌：
革蘭陽性菌：金黃色葡萄球菌（包括耐青黴素菌株），凝固酶陰性的葡萄球菌屬（包括耐青黴素但非耐甲氧西林菌株），鏈球菌A（化膿性鏈球菌）、B（無乳鏈球菌）、C、F及G，輕型鏈球菌，血鏈球菌，草綠色鏈球菌，肺炎鏈球菌，痤瘡丙酸桿菌，厭氧消化鏈球菌，白喉棒狀桿菌，化膿性棒狀桿菌。
革蘭陰性菌：枸櫞酸菌屬，大腸桿菌，沙門氏菌屬，志賀桿菌屬，克雷伯桿菌屬（吲哚陽性及吲哚陰性），腸桿菌屬，哈夫尼亞菌屬，沙雷菌屬，奇異變形桿菌，普通變形桿菌，摩根菌，普魯菲登斯菌，小腸結腸炎耶爾森菌，出血敗血性巴斯德菌，流感嗜血桿菌，杜克雷嗜血桿菌，卡他莫拉菌，腦膜炎奈瑟菌，淋病奈瑟菌，親水氣單胞菌。
下列菌種大多數菌株在體外均顯示對頭孢匹羅敏感：
革蘭陽性：梭菌屬；
革蘭陰性：綠膿桿菌，假單胞菌屬（非綠膿桿菌），脆弱擬桿菌（非產β-內醯胺酶菌株）。
下列菌種大多數菌株在體外對頭孢匹羅耐藥：
革蘭陽性：糞腸球菌，產單胞李氏菌，難辨梭狀桿菌。
革蘭陰性：嗜麥芽黃單胞桿菌，變異梭形桿菌，脆弱擬桿菌（產β-內醯胺酶菌株）。
頭孢匹羅與氨基糖苷類對多種細菌均有協同作用。
臨床試驗中已成功治癒下列病原菌所致的感染：
革蘭陽性：金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性的葡萄球菌屬（表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌，人形葡萄球菌，瓦氏葡萄球菌），溶血性及非溶血性鏈球菌，化膿性鏈球菌（A組），血清組B及F鏈球菌，肺炎鏈球菌，無乳鏈球菌，甲型鏈球菌，棒狀桿菌屬。
革蘭陰性：大腸桿菌，腸桿菌屬，吲哚陽性及吲哚陰性克雷伯桿菌屬及變形桿菌屬，摩根菌，普魯菲登斯菌，枸櫞酸菌屬，沙門菌屬，哈夫尼亞菌，粘質沙雷菌，出血敗血性巴斯德菌，流感嗜血桿菌及其它嗜血桿菌屬，卡他莫拉菌，奈瑟菌屬，產鹼桿菌屬，綠膿桿菌及其它假單胞菌屬，擬桿菌屬。
藥代動力學
單劑量0.5g和1g靜脈注射，血漿峰濃度為57.2mg/L和86.7mg/L。單劑量0.5g、1g和2g靜脈滴注後血漿峰濃度分別為36.6mg/L、59.7mg/L和119.0mg/L。頭孢匹羅在體內廣泛分布，可進入痰液、腹腔積液、膽汁、腦脊液、心、肺、腎、前列腺和子宮等組織和體液中，藥物濃度能超過主要敏感菌的MIC。頭孢匹羅消除半衰期約2h，腎衰竭時須調節給藥劑量。
適應症
1.嚴重的下呼吸道感染，如支氣管炎、大葉性肺炎、肺膿腫、感染性支氣管擴張 等。
2.嚴重的泌尿、生殖器感染。
3.嚴重的皮膚及皮膚軟組織感染。
4.骨、關節感染。
5.中性粒細胞減少患者所至嚴重感染。
6.其它嚴重感染：如敗血症、腦膜炎等。
禁忌：
對頭孢菌素過敏者。
用法用量
肌內注射(深部)、靜脈注射或靜脈滴注給藥：成人每天2～4g，分2次給予。
靜脈注射：將1小瓶1.0或2.0克頭孢匹羅的藥粉分別溶解於10毫升或20毫升滅菌注射用水，然後在3至5分鐘內將藥液直接注入靜脈內或夾閉的輸液管道的遠端部分。對於腎功能損害患者，則可將0.25或0.5克本品分別溶解於2或5毫升注射用水中。
短時靜脈輸註：將1.0或2.0克小瓶的頭孢匹羅藥粉溶解於50毫升滅菌注射用水，在20～30分鐘內輸完。
下列輸注溶液也可使用：0.9%氯化鈉溶液，林格氏液，標準電解質輸注液，5%及10%葡萄糖溶液，5%果糖溶液，6%葡萄糖+0.9%氯化鈉溶液。
不良反應：
在頭孢菌素治療期間可能觀察到下述不良反應：
超敏反應：過敏性皮膚反應；皮疹、蕁麻疹、瘙癢、藥物熱；有可能發生嚴重的急性過敏反應；血管性水腫、支氣管痙攣，需要緊急處理。如同其它頭孢菌素，多形性紅斑、Stevens—Johnson綜合徵、毒性上皮壞死溶解等大苞性反應的個例亦有報導。
對胃腸道的影響：噁心、嘔吐、腹瀉；罕見病例中可有假膜性結腸炎（。
對肝功能的影響：血清肝酶（如穀草氨基轉移酶[GOT]，谷丙氨基轉移酶[GPT]，鹼性磷酸酶）、γ—GT、乳酸脫氫酶（LDH）及/或膽紅素升高。這些實驗室檢查異常（亦可由感染引起）很少超過正常值上限的兩倍並造成肝臟損傷症狀，通常為膽汁鬱積且常沒有症狀。
對腎功能的影響：可有血清肌酐及尿素氮的輕度增高，但大多數情況下無需因此中止治療。在其它頭孢菌素治療期間曾觀察到個別病例發生間質性腎炎，罕見急性腎衰發生。
血液成份改變：血小板減少；嗜酸性粒細胞增多；極少見溶血性貧血。如同其它β-內醯胺抗菌素，頭孢匹羅治療期間有可能發生中性粒細胞減少及更少見的粒細胞缺乏，特別是治療時間長時。對於療程長於10天的患者應監測血象（見特別注意事項及警告）。
局部反應：靜脈壁炎性剌激及注射部位疼痛。
神經系統影響：曾報導有極少數病例發生驚厥。如同其它頭孢菌素，在大劑量治療時特別是在腎功能不全患者中可發生可逆性的腦病。
雙重感染：如同其它頭孢菌素，頭孢匹羅，特別是長期套用時有可能導致包括念珠菌（monoliasis）在內的非敏感病原菌的過度生長。反覆評估患者狀況非常關鍵。如發生繼發性感染，則需採取相應的措施。
其它：注射後味覺及/或嗅覺異常，頭痛、發熱。
注意事項
腎功能：本品與氨基糖苷類或袢利尿劑合用時應給予注意。所有該類患者均應監測腎功能。
腎功能不全：應根據肌酐清除率調整本品的劑量。
假膜性結腸炎：已在經數種不同抗菌素治療期間及其後觀察到嚴重及持續性的腹瀉。這可能是假膜性結腸炎的症狀（大多數病例由難辨梭狀芽孢桿菌所致），嚴重者可危及生命。這是頭孢菌素一個相當少見的併發症。一旦考慮到假膜性結腸炎的診斷（可經結腸鏡證實），則應立即停止頭孢匹羅治療並開始特異性的抗菌素治療（即萬古黴素或滅滴靈）。禁止使用抑制腸道蠕動的藥物。
應事先詢問患者是否有β-內醯胺抗菌素過敏史。
頭孢匹羅嚴禁用於對頭孢菌素曾有即刻過敏反應史的患者。如有任何懷疑，則在首次給藥時須有一名醫生在場，以處理任何可能發生的過敏反應。
交叉過敏：由於5%～10%的患者存在對青黴素及頭孢菌素的交叉過敏，因此在青黴素過敏患者中使用頭孢匹羅時應在特別謹慎的情況下進行。首次給藥時有必要仔細觀察。
發生於這兩類抗菌素的超敏反應可以相當嚴重甚至是致命的。
發生超敏反應需停止使用本品治療。
血液成份：療程超過10天，則應監測血象，若出現白細胞減少，應中止治療。
在取得足夠的臨床經驗前，本品禁止使用於兒童。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
體外研究已證實頭孢匹羅可通過人的胎盤，因此妊娠期間應禁用本品。試驗動物研究尚未發現對於生殖、胚胎或胎兒發育、妊娠過程及圍生期、產後發育的直接或間接的有害影響。本品可經人乳排出，故應中止本品治療或停止餵乳。
兒童用藥：
尚無足夠證據說明對於12歲以下兒童什麼治療劑量最為合適。因此不推薦在該年齡組使用本品。
老年用藥：
除非有腎臟損害，否則無需調整劑量。
藥物相互作用
1.與氨基糖苷類合用可起協同作用，但腎毒性也協同。
2.丙磺舒等可延緩藥物排泄，使血藥濃度增加。
3.與強力尿劑合用可增加腎毒性。
4.與傷寒疫苗等合用可降低疫苗的免疫效應，可能是此藥的抗菌作用使然。
藥物過量：
在過量病例，特別是腎功能不全患者中，可能發生腦病。一旦藥物血漿水平降低，腦病通常是可逆的。可通過腹膜透析及血液透析來降低頭孢匹羅的血清水平。一次4小時的血液透析可清除體內約50%的頭孢匹羅。
專家點評
頭孢匹羅為第四代頭孢菌素，對耐藥性金葡菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌及檸檬酸菌等感染均有較好療效。臨床驗證顯示，頭孢匹羅對各種感染的有效率為:化膿性腦膜炎94.1%、敗血症及菌血症100%、肺炎及膿胸94.8%、支氣管炎93.3%、扁桃體及咽喉炎96.7%、尿路感染96.3%、皮膚及軟組織感染92.3%、蜂窩織炎91.7%、中耳及外耳炎100%，對骨髓炎、腸炎、百日咳、猩紅熱、化膿性甲狀腺炎及急性膀胱炎的有效率均為100%。另有報導，日本於1990年完成了CPR的Ⅱ期臨床，19個單位報告的總有效率為94.1%（430/457）。
藥性毒性
抗菌作用
（1） 體外抗菌作用
頭孢匹羅對好氣菌和厭氧的革蘭氏陽性和陰性菌具有廣泛的抗菌作用。對葡萄球菌、鏈球菌、糞腸球菌、消化鏈球菌屬等革蘭氏陰性菌和布蘭漢氏球菌、大腸菌、檸檬酸桿菌屬、克雷白菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形菌屬、摩根菌屬、普羅威斯登菌屬、假膜胞菌屬，流感嗜血桿菌，不動桿菌屬、擬桿菌屬等格蘭氏陰性菌均有抗菌作用。
（2） 體內抗菌作用
對患全身感染症、呼吸道感染、尿路感染和髓膜腦炎的小鼠和患子宮內感染症或腎盂腎炎的大鼠及感染防衛能力低下的、患全身感染或呼吸道感染症的小鼠都顯示有優越的治療效果。
作用機理
本品有優越的透過細菌外膜作用，通過阻礙細胞壁合成而起抗菌作用，與青黴素結合蛋白（PBPs）親合力高，顯示殺菌作用，另外對β-內醯胺酶穩定，對產生β-內醯胺酶的細胞有強的抗菌作用。
毒理
（1）急性毒性
硫酸頭孢匹羅 LD50 試驗結果
| 給藥途徑 動物 | LD50（mg/kg） | ||||
| 靜脈 | 腹腔 | 經口 | 皮下 | ||
| 小鼠 | 雄 | 2420 | 3850 | 16200 | — |
| 雌 | 2400 | 4200 | 18500 | — | |
| 大鼠 | 雄 | 1900 | 6550 | >8000 | >10000 |
| 雌 | 2080 | — | >8000 | >10000 | |
| 猴 | 雄 | 約1414 | — | — | — |
| 雌 | 約1414 | — | — | — | |
| 幼年 大鼠 | 雄 | — | — | — | 1750-2500 |
| 雌 | — | — | — | 2080 |
(2).亞急性毒性和慢性毒性
大鼠和猴按50~1600mg/kg/d分別經腹腔和靜脈內給藥3個月和6個月，實驗結果如下表所示。所見變化在恢復實驗中不論哪一實驗組，其變化或消化或減輕。
硫酸頭孢匹羅亞急性毒性和慢性毒性試驗結果
| 動物 | 給藥 途徑 | 給藥期 （月） | 給藥量 (mg/kg/d) | 無毒作用 劑量(mg/kg/d) | 主要所見 |
| 大鼠 | 腹腔 | 3 | 100、400、1600 | 100 | 400mg/kg/d以上尿蛋白增加，甲狀腺褐色等 |
| 6 | 51.2、128、320、800 | 51.2 | 128mg/kg/d以上甲狀腺上皮肥大等 | ||
| 猴 | 靜脈 | 3 | 50、160、500 | 50 | 160mg/kg/d以上呃氣、尿酶增加等 |
| 6 | 50、200、400、500 | 50 | 200mg/kg/d以上尿酶增加等 |
(3).生殖毒性實驗
按200~800mg/kg/d在大鼠妊娠期、妊娠初期、器官形成期、圍產期、哺乳期和按12.5~50mg/kg/d在家兔器官形成期，腹腔和靜脈內給藥，結果對生殖能力、妊娠、分娩、哺乳未見影響，未見致畸性，也未見對新生兒的影響。另外給出生6~40天雄性大鼠按200~1000mg/kg/d皮下注射，結果對幼年雄性大鼠生殖力未見影響
