疾病描述
骨質軟化症①維生素D營養性缺乏。②維生素D的代謝活性缺陷。③骨礦化部位的礦物質缺乏。④骨細胞、骨基質紊亂。
在青春期前，即長骨生長板閉合前到閉合期發生損害為佝僂病。在成人，骨骺生長板閉合後的骨礦化損害，稱骨質軟化症。骨質軟化症從兒童開始，人的一生中存在著骨的再建，即骨組織在不斷進行骨吸收和骨形成的更新替代(骨轉換)，並影響骨的所有表面(或稱包被)—骨外膜表面、骨內膜表面、皮質內表面(哈弗氏管內表面)和骨小梁內表面。骨軟化症的病理學變化就表現在幾乎大多數骨表面都因礦化障礙，而有大量類骨質堆積，使骨質變軟，骨小梁變薄和數量減少，皮質內哈弗系統，變得無規律，並有大的管道生成。類骨質增多是佝僂病和骨軟化症的重要特點，但不是它們所特有的。也發生在骨轉換率高的疾病，如原發性甲狀旁腺功能亢進、Paget骨病、甲亢和氟骨症及給予某些二磷酸鹽以後。
骨質軟化症的流行特點與生活環境、營養程度和生活習慣等有重要關係。以前此類疾病多發生於哺乳條件差的嬰幼兒、多產婦及長期哺乳的婦女，但現在此種情況罕見。長期缺乏戶外活動、日照不足及周圍環境污染嚴重的工業城市居民中的本病反而多見。從地域分布上來看，佝僂病及骨質軟化症在中國南方的發病率遠低於冬季較長、日照時間短的北方。隨著與環境和營養障礙有關的佝僂病及骨質軟化症比率的下降，由於患者本身維生素D及磷代謝異常、家族遺傳性或藥物所致者及伴腫瘤或其他疾病相關的佝僂病(骨質軟化症)比率在不斷上升。隨著人們生活質量的提高，傳統型的骨質軟化症的發病率在一些發達地區明顯降低，而環境因素和生活方式改變導致的骨質軟化症發病率在上升。國內報導了因鋁中毒導致的低轉換型尿毒症性骨病以及貴州貴定縣農村因生活習性而造成包括骨質軟化症在內的嚴重骨病的多個病例。郭開今等對2743名普通人群進行骨質軟化症的流行病學調查發現，該病的患病率為36.2%，女性高於男性，高發人群年齡為30～39歲(55.85%)，且患病率與年齡呈常態分配，職業人群中軍人居高(47.5%)。Piedre和Oliveri分別報導了在西班牙(41例)、阿根廷(1例)因節食導致的骨質軟化症。嚴重神經性厭食病人可發生骨質疏鬆或骨質軟化症，可伴脊柱或肋骨骨折。
症狀體徵
骨質軟化症骨軟化症因成人的骨骺每年僅有5%是新添加骨，必須經過相當時間才能形成礦化不足的新骨，引起骨質軟化，故早期症狀常不明顯。隨著骨軟化加重，長期負重或活動時肌肉牽拉而引起骨畸形，或壓力觸及了骨膜的感覺神經終端引起明顯的骨痛。開始或間斷髮生，冬春季明顯，妊娠後期及哺乳期加劇。幾個月或幾年後漸變為持續性，並發展到嚴重、劇烈的全身骨痛，活動和行走時加重，可出現跛行和鴨步態，彎腰、梳頭、翻身都感到困難。嚴重者骨質進一步軟化，也可出現胸廓內陷，胸骨前凸，形成雞胸，而影響心、肺功能。長期臥床、坐位可使頸椎變短，腰椎前凸，胸椎後凸，導致脊柱側彎畸形、駝背，身高縮短。骨質變軟長期負重，使骺岬下沉前凸，恥骨前突作鳥喙狀，兩髖臼內陷，恥骨弓成銳角，骨盆呈雞心或三葉狀畸形，可導致難產。肌無力也是一突出的症狀，特別是在伴有明顯低磷血症的患者。手不能持重物或上舉，雙腿下蹲後不能自行獨立站起，常需扶物或靠他人扶起，不能自行翻身坐起，或上述動作需花費很大力氣緩慢地做才能完成，其機理與肌細胞內磷耗空有關。長期活動減少可發生失用性肌萎縮，更加重肌無力，並易與原發性肌病相混淆。這種骨質軟化的病人，輕微外傷就會導致病理性骨折，特別是肋骨骨折，甚至發生後病人自己可能還不知道。多數骨質軟化症因血鈣降低都不同程度伴有代償性甲狀旁腺功能增加，有的甚至出現明顯的繼發性甲旁亢，進一步加重了骨病變，並可使診斷複雜化。繼發甲旁亢者雖可使血鈣有所提高，但加重了低血磷，使肌無力和肌病更為明顯。
骨軟化症患者早期症狀不明顯，可自覺腰痛、腿痛，時好時壞。一般是冬末春初疼痛較明顯，妊娠、哺乳可使病情加重。可在幾個月到幾年的時間內逐漸加重，變為持續性疼痛。疼痛的部位也逐漸擴大，可發展為全身性骨病，如骨盆、胸肋部等。由於骨膜有豐富的神經末梢，負重或肌肉牽拉均可引起劇痛，臥床休息疼痛可緩解。輕微的外傷即可發生病理骨折，多見於肋骨、脊柱骨和骨盆等部位。嚴重時迫使病人長期臥床不起，不敢翻身，可出現多處畸形。患者可出現駝背，身高變矮，嚴重者兩側肋緣可觸及髂嵴，骨盆可呈放射狀三葉畸形等，如合併脊髓受壓，則出現下肢無力、步態蹣跚，因缺鈣可出現神經肌肉症狀，最後可致手足抽搐。本症很象老年性骨質疏鬆症，但可找到上述病因，且疼痛較骨質疏鬆者嚴重。
疾病病因
骨質軟化症1.維生素D缺乏維生素D對機體鈣、磷代謝起重要作用，能促進小腸對鈣、磷的吸收，增加腎小管對鈣、磷的回吸收；刺激骨鈣的回吸收；在PTH的協同作用下，動員骨鹽的溶解；維持鈣、磷在血液中的正常濃度，有利於骨質中骨鹽的沉著，促進新骨形成。因此，維生素D缺乏及代謝障礙是引起佝僂病及骨質軟化症的重要原因。引起維生素D缺乏的原因有很多，主要包括：
(1)日照不足：據估計，人暴露在日光下，每平方厘米的皮膚每小時可產生6U維生素D3，正常日照每天可產生維生素D
骨質軟化症(2)攝入不足：在美國一些兒童吃素食導致佝僂病已有報告。還有一些地區的麵粉中含有較高量的植酸鹽和木質素，植酸鹽可結合鈣、鋅，增加其排泄，木質素可和膽酸形成複合物，影響維生素D的吸收，均可導致骨質軟化症
。
(3)胃腸道病變及術後常伴有維生素D的吸收不良；膽道疾病如膽汁性肝硬化，膽道梗阻影響脂肪的吸收，也影響脂溶性維生素D的吸收；胰腺功能不良也可引起維生素D吸收減少。
骨質軟化症(5)維生素D需要量增加造成相對缺乏早婚多產的婦女在妊娠末期和哺乳期發生骨質軟化症並不少見，特別是亞洲地區。這可能和該地區的多子多福的傳統，妊娠末期和哺乳期足不出戶，門窗緊閉的風俗習慣有關。而妊娠和哺乳使母體需鈣量又大大增加，初生嬰兒的骨骼約含鈣23g、磷14g，這些礦物質大部分是在妊娠末期從母體獲得，哺乳期婦女每天要付出300～500mg鈣，如果這時母體沒有較多量的維生素D合成和足夠量的鈣補充，就很容易導致骨質軟化症。嬰兒，特別是早產兒也是維生素D需要量增加時期，除人工餵養的嬰兒因攝入牛奶鈣磷比例失調易患佝僂病外，近期研究顯示母乳中維生素D含量僅40～50U/L，水溶性維生素D硫酸鹽活性也僅1%～5%，不能預防佝僂病的發生。再者青春期(1l～17歲)骨骼發育旺盛，血漿25-(0H)D3平又偏低，而這一時期常常忽略了維生素D的補充，是遲髮型骨質軟化症的重要原因。
病理生理
骨質軟化症診斷檢查
診斷(1)發育遲緩，身高低於正常範圍。
(2)兒童表情淡漠和易激怒，或好靜，不願活動，寧願坐著，不願站立和步行。
(3)坐位時，腹部膨大(佝僂病大腹)。
(4)年齡很小的兒童顱骨變軟，方顱及前額突起及牙質缺損。
(5)胸壁肋軟骨交界處呈串珠狀，下位肋骨窿高低不平，成為Harrison溝，胸椎後突但進展性脊柱側凸不多見。
(6)腕、踝、膝及肘關節明顯膨大，下肢弓狀畸形。有時可伴有骨折，少數可有股骨頭骨骺滑脫。
佝僂病X線攝片呈現下述特點：①生長板的縱行及橫行徑增加，鈣化不良，排列紊亂。②骺板的骨化中心邊緣不定。③有骨質軟化，彎曲畸形等。
2.骨質軟化症骨質軟化症的陽性體徵相對要少得多。患者常自訴易疲勞、發熱和骨痛。骨痛為彌散性，難以定位，且可伴有骨的廣泛壓痛。對年齡較大者因骨質疏鬆引起骨折可能系骨質軟化症的最新發現。
3.X線攝片對確診骨質軟化症困難因骨量減少也為非特異性。許多改變包括長骨、骨盆及脊柱和顱骨畸形與佝僂病相同。骨小梁總數減少，剩餘的骨小梁呈現顯著且變得粗糙。皮質骨區有透明區。可出現假性骨折，此類似應力骨折，但不同的是，此假性骨折可出現在非負重骨且可對稱性存在。
4．血液生化檢查骨質軟化病活動期血鈣可正常或偏低、[正常2.2～2.7mmol/L(9～11mg/dl)]；血磷降低[成人正常0.9～1.3mmol/L(2.8～4mg/dl)]、[兒童正常1.3～1.9mmol/L(4～6mg/dl)]，鈣磷乘積＜30(正常40)。血鹼性磷酸酶增高(正常15～30金氏單位)，此法是診斷佝僂病常用的指標，但缺乏特異性，且受肝臟疾病影響較大。近年來提倡骨鹼性磷酸酶測定，正常參考值為≤200μg/L。血清中鹼性磷酸酶以骨鹼性磷酸酶為主，為成骨細胞所分泌，當維生素D缺乏時該細胞活躍。血清中骨鹼性磷酸酶升高，升高程度與骨質軟化症嚴重程度密切相關，對佝僂病早期診斷敏感性高。血清25-(OH)D3[正常12～200nmol/L(5～80ng/ml)]；血清1，25-(0H)2D3[正常40～160pmol/L(16～65pg/ml)]在活動早期已降低，對早期診斷更靈敏(但不同實驗室所測定的值差異較大)。恢復期血液生化檢查均恢復至正常。
5.X線骨骼檢查特徵佝僂病早期僅表現長骨幹骺端臨時鈣化帶模糊變薄，兩邊磨角消失，活動激期的典型改變為臨時鈣化帶消失，骨骺軟骨增寬呈毛刷樣，杯口狀改變，骨骺與乾骺端距離加大，長骨骨幹脫鈣，骨質變薄，骨質明顯稀疏，密度減低，骨小梁增粗、排列紊亂。可有骨幹彎曲或骨折。恢復期臨時鈣化帶重現，漸趨整齊、緻密、骨質密度增加。
骨軟化病早期X線可無特殊變化，大部分病人有不同程度骨質疏鬆、骨密度下降、長骨皮質變薄，有些伴病理性骨折。嚴重者X線表現脊柱前後彎及側彎，椎體嚴重脫鈣萎縮，呈雙凹型畸形，骨盆狹窄變形，假性骨折(亦稱Looser帶)；可認為成人骨軟化病X線改變的特徵，為帶狀骨質脫鈣，在X線片上出現長度從幾毫米到幾厘米不等的透光帶，透光帶一般與骨表面垂直。這些透光帶常為雙側性和對稱性，尤以恥骨、坐骨、股骨頸、肋骨和肩胛腋緣處為典型。骨礦物質含量目前成為研究骨代謝疾病的各種病理因素所致骨礦化異常的一項重要指標。目前國內較普遍採用有單光子吸收法。用此法測定不同病期佝僂病骨礦含量，發現佝僂病初期和激期骨礦含量均下降，對佝僂病及骨軟化病的診斷有較大意義。
診斷1.生化改變
(1)血鈣、磷：佝僂病和骨質軟化症由於病因和程度不同及有無繼發甲旁亢，其血鈣、磷可有以下六種變化：
①血鈣降低、血磷正常或偏低，如輕度營養性維生素D缺乏性佝僂病等。
②血鈣正常或偏低、血磷明顯降低，如X連鎖低磷血症，腎小管和腫瘤性骨軟化症等。
③血鈣、磷均明顯減低，如維生素D依賴性佝僂病Ⅰ型和嚴重的維生素D缺乏性佝僂病伴繼發甲旁亢。
④血鈣減低、血磷正常，如特發性甲旁減和腎性骨病(尿毒症性骨病)。
⑤血鈣正常或增高、血磷正常，如家族性鹼性磷酸酶過少症等。
⑥血鈣、磷均正常，如中軸性骨質軟化症和骨纖維不全症等。
(2)尿鈣、磷：各種原因所致骨質軟化症的尿鈣各不相同，但絕大多數佝僂病和骨質軟化症均有一突出的特徵，就是24h尿鈣明顯減少，一般在50mg左右，有的甚至不能測出。少數骨細胞和骨質紊亂類的骨軟化症，尿鈣可正常或增高。尿磷變化多不一致，與磷攝入量和有無繼發甲旁亢有關。
(3)血鹼性磷酸酶(AKP)和尿羥脯氨酸(HOP)：絕大多數佝僂病和骨質軟化症，血AKP和24h尿HOP都輕、中度升高，並常與骨病變的嚴重程度相關。但在家族性鹼性磷酸酶過少症是降低的，在乾骺端發育不良和中軸性骨軟化症等是正常的。
鑑別診斷
骨質軟化症1.維生素D依賴性佝僂病有家族史，Ⅰ型發生於1歲以內嬰兒，身材矮小，牙釉質生長不全。佝僂病性骨骼畸形。血液生化的特點有低鈣血症，低磷酸鹽血症，血鹼性磷酸酶活性明顯增高，胺基酸尿症。Ⅱ型發病年齡早，其特徵有生後頭幾個月脫髮，皮膚損害同時具有Ⅰ型的臨床特點。
2.低血磷性抗D佝僂病為伴性連鎖遺傳，亦可為常染色體顯性或隱性遺傳，故常有家族史。多見於1歲以後，2～3歲後仍有活動性佝僂病表現，常伴骨骼嚴重畸形。血液生化特點為血磷特低，尿磷增高。這類患者需終身補充磷合劑。
3.遠端腎小管酸中毒為先天性遠曲腎小管分泌氫離子不足，以致鈉、鉀、鈣陽離子從尿中丟失增多，排出鹼性尿，血液生化改變，血鈣、磷、鉀低，血氯高，常有代謝性酸中毒。該類患者有嚴重的骨骼畸形，骨質脫鈣，患兒身材矮小。
4.腎性佝僂病可由於先天或後天原因引起腎功能障礙，導致血鈣低，血磷高，1，25-(0H)2D3生成減退及繼發性甲狀旁腺功能亢進，骨質普遍脫鈣，多見於幼兒後期，有原發疾病症狀及小便、腎功能改變。佝僂病的骨骼系統改變如頭大，前囟大、遲閉，生長發育緩慢應與呆小病，軟骨營養不良等鑑別。呆小病有特殊面容，下部量特短，伴智力低下，血鈣、磷正常，X線檢查骨化中心出現遲緩，但鈣化正常。軟骨營養不良，四肢粗短，血鈣磷正常，X線顯示長骨短粗和彎曲，乾骺端變寬呈喇叭狀，但輪廓光整。
治療方案
藥物治療尋找病因，針對病因進行治療，如分別給予維生素D及衍生物、降鈣素、磷酸鹽等。部分患者因遺傳因素所致的佝僂病和骨質軟化症目前尚無有效的治療手段。對於營養性維生素D缺乏佝僂病和骨軟化症，通常小量到中等劑量的維生素D治療就可以治癒。除病因治療外，主要是補充維生素和鈣劑。
1.維生素D目前常用的維生素D製劑有魚肝油、濃縮魚肝油、維生素D2和D3及一些維生素D活性代謝物和維生素D衍生物，如25-(OH)D3、1α-(OH)D3、1，25-(0H)2D3、雙氫速甾醇(DHT)。一般用母體維生素D製劑，即維生素D2或D3就足以有效，二者療效相同。輕症可用魚肝油或濃縮魚肝油，較重的病人需直接肌注維生素D2或D3。除非病人有嚴重佝僂病和骨質軟化症或伴有嚴重低血鈣，用活性維生素D約可較母體維生素D提前一個月見效。但雙氫速甾醇治療本病療效較差，該藥有類似PTH。作用，治療甲旁低療效更優。
(1)維生素D代謝缺陷肝臟25-(OH)D3生成減少：這一類佝僂病和骨軟化症要積極治療原發病，另外每天給中等劑量的維生素D或口服25-(OH)D3就可治癒。但在原發性膽汁性肝硬化病人，顯示有慢性維生素D耗盡，短期的維生素D無效，而需要較長時間的維生素D治療。肝病患者用25-(OH)D3治療更優，因它不用在肝臟羥化，易溶於水可更好地被吸收，較維生素D2或D3吸收時依賴膽鹽更少。劑量：輕度者可從50μg/d開始，嚴重者1130～200μg/d口服，最高可用到300μg/d。預防每天口服20μg。早產兒維生素D需求比足月嬰兒增加3～6倍，故治療的維生素D劑量比推薦給正常兒童的劑量要大，每天4000U。
(2)遺傳性維生素D依賴性佝僂病：用一般劑量的維生素D和25-(0H)D3治療無效，只有給大劑量維生素D(即一般治療量的數倍到數十倍)症狀才能減輕，而給生理劑量的阿法骨化醇，比母體維生素D劑量小100倍即可有效。但需終身用藥，一旦中斷服用，表現可再次出現，故稱維生素D依賴性佝僂病。疾病活動期需給母體維生素D4萬～8萬U/d或25-(0H)D375～150μg/d，維持量維生素D20萬U/周或25-(OH)D350～70μg/d。如用1，25-(0H)2D3可給1.5～2.5μg/d，維持量0.75～1μg/d，也可用lα-(OH)D32～4μg/d。
(3)慢性腎臟疾患所致佝僂病和骨質軟化症(腎性骨病)：處理時首先要積極治療原發病，糾正代謝性酸中毒。腎功能不全者應早期給予磷結合劑氫氧化鋁凝膠，抑制高血磷，可預防和延緩腎性骨病的發生，也可使軟組織鈣化減少。給予普通的維生素D製劑療效不好，應優選阿法骨化醇0.25～2μg/d，也可用1α-(OH)D31～3μg/d，無條件時，給普通維生素D，則需大劑量使用。
(4)甲狀旁腺功能減退及假性甲狀旁腺功能減退：如用母體維生素D，需大劑量，1萬～40萬U/d不等，應定期複查血、尿鈣。注意常有血鈣未完全達到正常就可出現高尿鈣的情況，出現這種情況應及時減量，以防過高的尿鈣導致泌尿系統結石和腎鈣化，噻嗪類衍生物可減少尿鈣丟失。雙氫速甾醇(DHT)因有類似PTH作用，用於本病治療療效明顯，其油劑(又稱ATl0)每天1～3ml，好轉後改為0.5～1ml/d維持。也可用1α-(0H)D32～4μg/d，或1，25-(OH)2D30.5～2.5μg/d，在服用上述維生素D製劑的同時需補充鈣劑，並注意降低血磷，可用氫氧化鋁凝膠。
併發症
骨質軟化症2．佝僂病長骨骨幹缺鈣、軟化因應力作用而彎曲，出現“O”形腿(膝內翻)、“X”形腿(膝外翻)及脛骨下部前傾，成軍刀狀畸形。嚴重佝僂病患者和嬰幼兒佝僂病可因嚴重低血鈣而出現手足搐搦，甚至可致全身驚厥、喉痙攣，發生窒息而死亡。
3.骨質軟化症可導致骨盆變小，因骨盆骨軟化，不能有效地支撐脊柱，導致盆腔器官下移，引起骨盆狹窄。
預防措施
預防措施孕婦即使到臨產前，也應經常到戶外向陽處曬曬太陽，或者居室內要定時“引進陽光”，以增強孕婦自身免疫力。這樣，還可以預防感染性疾病，有益胎兒正常發育，防止嬰兒佝僂病發生，保證母子平安。
流行病學
流行病學骨質軟化症的流行特點與生活環境、營養程度和生活習慣等有重要關係。以前此類疾病多發生於哺乳條件差的嬰幼兒、多產婦及長期哺乳的婦女，但現在此種情況罕見。長期缺乏戶外活動、日照不足及周圍環境污染嚴重的工業城市居民中的本病反而多見。從地域分布上來看，佝僂病及骨質軟化症在中國南方的發病率遠低於冬季較長、日照時間短的北方。隨著與環境和營養障礙有關的佝僂病及骨質軟化症比率的下降，由於患者本身維生素D及磷代謝異常、家族遺傳性或藥物所致者及伴腫瘤或其他疾病相關的佝僂病(骨質軟化症)比率在不斷上升。隨著人們生活質量的提高，傳統型的骨質軟化症的發病率在一些發達地區明顯降低，而環境因素和生活方式改變導致的骨質軟化症發病率在上升。國內報導了因鋁中毒導致的低轉換型尿毒症性骨病以及貴州貴定縣農村因生活習性而造成包括骨質軟化症在內的嚴重骨病的多個病例。郭開今等對2743名普通人群進行骨質軟化症的流行病學調查發現，該病的患病率為36.2%，女性高於男性，高發人群年齡為30～39歲(55.85%)，且患病率與年齡呈常態分配，職業人群中軍人居高(47.5%)。Piedre和Oliveri分別報導了在西班牙(41例)、阿根廷(1例)因節食導致的骨質軟化症。嚴重神經性厭食病人可發生骨質疏鬆或骨質軟化症，可伴脊柱或肋骨骨折。因此要預防好固執軟化症，孕婦應增強營養、補充維生素D和鈣鹽，適當曬太陽，必要時可行人工紫外線全身照射一個或幾個療程，以糾正鈣代謝紊亂，增進維生素D的吸收和利用。
