基本簡介
繼發性甲狀旁腺功能亢進症繼發性甲狀旁腺功能亢進症(secondaryhyperparathyroidism，SHPT，簡稱繼發性甲旁亢)，是指在慢性腎功能不全、腸吸收不良綜合徵、Fanconi綜合徵和腎小管酸中毒、維生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情況下，甲狀旁腺長期受到低血鈣、低血鎂或高血磷的刺激而分泌過量的PTH，以提高血鈣、血鎂和降低血磷的一種慢性代償性臨床綜合徵。伴有不同程度的甲狀旁腺增生，但並非甲狀旁腺本身疾病所致。臨床除原發病外，可出現甲旁亢樣骨病如骨質軟化、骨質硬化、骨質疏鬆、纖維囊性骨炎等，亦可發生腎結石及其他臨床表現。
多數繼發性甲旁亢對藥物治療有效，症狀能夠緩解。部分病人(5%～10%)可因症狀明顯或代謝併發症而需手術治療。當甲狀旁腺長期受刺激形成自主結節或腺瘤、PTH呈自主性分泌、不受血鈣調節時稱為三發性甲旁亢(tertiaryhyperparathyroidism)。部分長期慢性腎衰的病人可發生三發性甲旁亢。這些病人在去除甲旁亢的刺激(如腎移植)後，甲旁亢症狀仍持續加重，乃因甲狀旁腺已發展成為功能自主的增生或腫瘤，需要手術治療。由於血液透析及腎移植的廣泛套用，使慢性腎衰病人的生命明顯延長，對繼發性甲旁亢及骨骼病變也有重要的臨床意義。
本症是由於體記憶體在刺激甲狀旁腺的因素，特別是血鈣、鎂過低和血磷過高，腺體受刺激後增生，肥大，分泌過多的甲狀旁腺激素，代償性維持血鈣、磷正常。本症多見於維生素D缺乏症、嚴重腎功能不全、骨軟化症、妊娠或哺乳婦女。
發病原因
繼發性甲狀旁腺功能亢進症腎臟疾病如慢性腎功能衰竭、腎小管性酸中毒(如Fanconi綜合徵)等是引發繼發性甲旁亢(SHPT)的主要疾病。其誘發原因如下：
1.慢性腎功能不全CRF時腎單位減少，血磷增高抑制腎內尚存在的1α羥化酶，致1.25-(OH)2D3產生減少。此時甲狀旁腺細胞內鈣離子受體敏感性減低，於是PTH分泌受到刺激。腎臟排磷減少，導致磷酸鹽瀦留，高磷酸鹽血症引起血鈣降低；同時由於腎1α-羥化酶缺乏造成腸鈣吸收不足，導致低血鈣；在腎透析過程中補鈣不足，同樣造成低血鈣。
2.腎小管性酸中毒如Fanconi綜合徵,尿中排出大量磷酸鹽，致骨質中羥磷灰石含量不足，骨的鈣庫虧損導致低血鈣，間接刺激甲狀旁腺，導致繼發性甲旁亢。
3.自身免疫性腎小管受損許多自身免疫性疾病均可導致腎小管受損，活性維生素D缺乏，導致腸鈣吸收障礙和骨礦化不良，誘發繼發性甲旁亢。
4.其他因素CRF時PTH降解代謝有障礙，致血中免疫反應性PTH水平升高。CRF時維生素A水平升高，直接刺激甲狀旁腺釋放PTH。高PTH血症作用於許多組織細胞，導致細胞內外鈣比例失調，可引起細胞膜通透性異常而影響細胞功能，並可促進氮質瀦留。另外，鈣及維生素D缺乏也是病因之一。
(1)飲食缺乏：厭食、少食、挑食。尤其是長期素食者，腸鈣吸收減少，血鈣降低。骨礦物化障礙及骨呼吸，可形成軟骨病及繼發性甲旁亢的代謝性骨病。
(2)消化吸收障礙：胃大部切除，小腸吸收不良綜合症，肝內膽汁淤積症，膽囊纖化，慢性胰腺炎，復發性胰腺炎。由於存在多種鈣來源減少因素，可產生輕微的甲旁亢骨病，呈隱匿性或一過性。
(3)相對缺鈣：妊娠及哺乳婦女鈣需要量增加，泌乳素激活1α-羥化酶。如不注意食物補充鈣及適當補充鈣劑，即使機體內有充足的活性維生素D也可應體內鈣缺乏而造成繼發性甲旁亢及骨軟化。老年人和病殘者戶外活動減少引起維生素D缺乏也可影響本病。
5.維生素D羥化缺乏
(1)25-羥化缺乏：套用抗癲癇藥物，慢性肝病。
(2)1-羥化缺乏：慢性腎功能不全，膽汁性肝硬化。
(3)維生素D依賴性佝僂病Ⅰ型：由於腎1α-羥化酶的遺傳缺陷。血中25-(OH)D3正常，同時伴有低血磷，甲旁亢，以維生素D缺乏病為主要表現。
(4)維生素D依賴性佝僂病Ⅱ型：血中1.25-(OH)2D3水平正常，由於靶細胞受體缺陷。
臨床表現
腦電圖紊亂1.骨骼症狀骨骼疼痛呈自發性或在加壓後促發，骨痛多見於脊柱、髖、膝等負重關節，且在活動時加重，疼痛呈發作性或持續性，還可伴病理性骨折和骨畸形。此與PTH促進骨質溶解、破骨細胞增多、骨細胞骨質分解亢進、骨皮質變薄、全身骨骼普遍脫鈣有關。骨折多見於肋骨、脊柱等部位，骨折為自發性或輕微外力所致；關節畸形可見脊柱側凸、胸廓變形，兒童可出現骨生長延遲、骨骺脫離和股骨變形；PTH是甲旁亢骨病的重要決定因素，其升高程度與甲旁亢骨病嚴重程度相一致。
2.神經毒性和神經肌肉症狀PTH的神經毒性作用，可引起精神失常、腦電圖紊亂和周圍神經病變，也可出現近端肌力減退和肌萎縮。四肢近端肌力進行性下降，影響上肢抬舉和走路。
3.與PTH過高、血鈣過高或轉移性鈣化有關的其他症狀不同程度的皮膚瘙癢與皮膚內鈣沉著，PTH過剩引起軟組織、血管鈣化，導致缺血性壞死，出現皮膚缺血性潰瘍和肌肉壞死，多發生於指趾尖端。異位性鈣化發生鈣化的部位有眼角膜、關節周圍、血管等。有的可表現為關節痛、假性痛風綜合徵，偶見缺血性肌痛。
併發症：
主要有病理性骨折和骨畸形，近端肌力減退和肌萎縮，皮膚缺血性潰瘍和肌肉壞死等。
病理生理
繼發性甲狀旁腺功能亢進，其機制仍未完全闡明。在慢性腎衰竭的病人和實驗性腎功能衰竭的動物中，均可測得無生物活性PTH的羧基端片斷(iPTH)及生物活性完整的PTH增高和甲狀旁腺增生，證明有繼發甲旁亢。其發病機制可能是：
1.鈣、磷代謝障礙慢性腎衰竭所致的低鈣血症及高磷酸鹽血症，引起甲狀旁腺的代償性增生及高分泌狀態。當腎小球濾過率降至25ml/min時，腎排磷降低、血磷酸鹽瀦留，遂導致細胞外液中的離子鈣降低，血中總鈣降低。高血磷還可直接抑制腎1α-羥化酶，加之腎組織本身的破壞，遂使腎1.25-(OH)2D3的生成障礙，致使腸鈣吸收減少、血鈣降低。1.25-(0H)2D3減少又可使骨對PTH發生不同程度的抵抗，甲狀旁腺因之代償性分泌增高。
2.PTH的作用腎衰竭時不僅PTH及其降解片斷(尤其是PTH35～84的羧基端片斷)的半衰期大大延長，而且兒茶酚胺及維生素A的清除率亦降低；兒茶酚胺及維生素A均有促使PTH釋放的作用。對腎衰竭患者用低鈣及低鎂透析液作透析治療時，更易加重低血鈣及對PTH的抵抗及由此而繼發的甲旁亢。
3.范可尼(Fanconi)綜合徵為又一類腎重吸收磷障礙引起的軟骨病，但本病同時有糖、“全”胺基酸重吸收障礙及高尿鈣，少數重症患者可引起低血鈣及繼發性甲旁亢；還有一種伴胱氨酸儲積症(cystinosis)的Lignac-Fanconi綜合徵，由於胱氨酸儲積於多個臟器，尤其是腎臟，易引起腎衰竭而繼發甲旁亢。
4.腎小管性酸中毒本病有鹼丟失，伴排鈣增多而引起低血鈣，而繼發甲旁亢症後血鈣可恢復正常。
科學診斷
軟骨病1.有引起低鈣血症的原發疾病所致的症狀，如慢性腎衰竭、腎性骨營養不良症或軟骨病的綜合徵及其實驗室異常。
2.有低鈣血症的症狀和體徵，如肢體麻木、搐搦、四肢近端肌力進行性下降等。
3.嚴重患者可有原發性甲旁亢的症狀，如近端肌無力、骨痛、骨病(可有纖維性骨炎、骨軟化症、骨硬化及骨質疏鬆)，唯骨囊腫少見。據研究，腎性骨營養不良早期的骨病，多以PTH過多所致的骨炎及骨質疏鬆為主，後期因1.25-(OH)2D3生成障礙，而以軟骨病為多見，也可見到骨硬化。近年來由於慢性腎功能衰竭患者用透析療法使壽命延長，腎性骨病的發生率大大增多且呈進行性加劇，還可能與血液透析使用肝素及動靜脈分流去除了血中骨生長因子有關。此外，繼發性甲旁亢時，還可出現與腎鈣漏有關的亞型尿路結石，此類患者常伴有輕度的低血磷及尿中cAMP增高。部分繼發性甲旁亢也可有輕度的代謝性酸中毒。
4.血生化檢查血鈣濃度降低，血磷升高，血鹼性磷酸酶異常改變，血1.25-(OH)2D3下降，血中三種形式的PTH均升高。影像學檢查如能發現腫大的甲狀旁腺，可以確定2-HPT的診斷。
實驗室檢查：血液檢查可見血鈣濃度降低，血磷升高，血鹼性磷酸酶異常改變可反映甲旁亢嚴重程度，血1.25-(OH)2D3下降程度與腎衰程度平行，3種形式的PTH均升高。
其他輔助檢查：
1.影像學檢查X線與核素骨掃描對腎性骨病的診斷和分型有幫助，甲狀旁腺的影像學檢查不但能發現腫大的甲狀旁腺，確定4個甲狀旁腺的部位，還可發現異位的甲狀旁腺，此項檢查可以幫助確定SHPT的診斷。反覆檢查還可以評定非手術治療的效果。
2.其他常規肌電圖、腦電圖、心電圖、骨X線片等檢查，必要時腎活檢有助排除其他腎臟疾病。
鑑別診斷
本病主要是原發性、繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進相鑑別。原發性和繼發性甲狀旁腺功能亢進均能致腎小管性酸中毒，其發生可能是PTH直接作用於腎小管，使碳酸氫鹽重吸收減少。磷酸鹽缺乏也抑制了碳酸氫鹽的重吸收。甲狀旁腺功能亢進的高鈣尿症損傷腎小管，可發生遠端和近端腎小管性酸中毒。而未經治療的腎小管性酸中毒由於尿鈣排出過多，低鈣常使PTH增高。此時雖有腎小管性酸中毒和PTH升高，但早期的低血鈣可資鑑別。近端腎小管重吸收胺基酸的功能受PTH調節，當PTH增多時胺基酸的重吸收減少，因此甲狀旁腺功能亢進常有胺基酸尿。
治療預防
維生素D1.減少磷的瀦留減少磷的瀦留和控制高磷血症，是治療CRF時2-HPT的重要組成部分。可以通過減少飲食中磷的攝入，使用磷結合劑，加強透析，抑制PTH介導的骨吸收等來實現之。
(1)飲食：正常成人每天飲食中磷的攝入為1.0～0.8g，CRF者應控制在600～700mg以下。可以通過控制蛋白質的攝入而減少磷攝入，給乳類製劑，CRF保守治療者每天給蛋白質0.5～0.6g/kg，血透者1g/kg，腹透者1.5～2.0g/kg，不要給含鎂的飲食和藥物，以免血鎂過高而促發軟組織鈣化。
(2)磷結合劑的使用：可供使用的磷結合劑有液體、片劑和膠囊。常用的有氫氧化鋁凝膠、膠囊，還有硫糖鋁、碳酸鈣等，以液體效果佳，不良反應少。使用時應避免血磷過低，以免加重腎性骨病或產生軟骨病。應注意在CRF時套用鋁製劑易發生鋁中毒，引起大腦病變和加重貧血，因此服用鋁製劑者應定期檢測血鋁。為了減少鋁積聚所致的毒性，血磷降至正常後改用碳酸鈣。鹼性鈣鹽特別是碳酸鈣，可以代替鋁製劑、乳酸鈣和枸櫞酸鈣；氯化鈣由於其有酸化作用，一般不宜使用。
2.補充鈣劑CRF時長期補充鈣劑，不僅可以提高血鈣濃度，而且還可降低血清鹼性磷酸酶和PTH水平，減少骨質的吸收和骨折的發生。但應注意在高磷血症時，口服大量的鈣鹽可產生較多的磷酸鈣，導致軟組織鈣化的危險。應在血磷低於1.78mmol/L(5.5mg/dl)時補鈣為宜。碳酸鈣價廉、無味，易於耐受，並能結合腸道磷由糞中排出，還能糾正酸中毒，宜首選套用。小量多次給予鈣劑有利於最大限度地促使鈣的吸收。
3.1.25-(OH)2D3的使用CRF時存在不同程度的1.25-(OH)2D3的不足，使用1.25-(OH)2D3對嚴重的繼發性甲旁亢有效。其有效劑量為0.25～1μg/d，套用有效劑量的1.25-OH)2D3後，肌無力和骨痛等臨床症狀得以明顯改善，血鈣升高，繼而鹼性磷酸酶和PTH降低，骨質吸收減少。不良反應為高血鈣、高血磷，套用時密切監測鈣、磷血濃度，若發生高血鈣和高血磷時應暫停治療。近年來人們推崇口服1.25-(OH)2D3或1α-(OH)D3(0.25～0.5μg/d)的主要原因是該藥能提高腸鈣的吸收，而且由於1.25-(OH)2D3與PTH之間存在反饋調節關係，PTH可激活1α-羥化酶，促使1.25-(OH)2D3的形成，而1.25-(OH)2D則可反饋抑制PTH的合成和分泌。新近還發現，其人工合成的同類物22-氧-1.25-(OH)2D3也能明顯地降低實驗性腎功能衰竭的大鼠發生繼發性甲旁亢時PTH的mRNA水平，又無引起高鈣血症之虞，可望成為治療繼發性甲旁亢的又一有前途的藥物。
4.透析療法
透析療法不僅可以使血中尿素氮、肌酐降低，還可糾正血中鈣磷變化，透析液中適宜的鈣濃度，可以提高血鈣，抑制甲旁亢。不含磷透析液只能短期套用，否則可引起磷缺乏，產生軟骨病和精神失常。套用透析性能較好聚丙烯透析膜，還能清除未能很好降解的PTH產物。CAPD也是治療高磷血症的好方法。
5.外科療法
外科療法主要是甲狀旁腺切除術，只適用於內科治療無效，而不能控制的嚴重的2-HPT患者。其指征有：(1)持續發展的高鈣血症，減少鈣攝取量無效。(2)充分透析情況下持續存在骨、關節痛，頑固的皮膚瘙癢和壞死性潰瘍。(3)PTH持續升高，不能被1.25-(0H)2D3所抑制，鹼性磷酸酶持續增高。(4)重度廣泛性骨外鈣化和瀰漫性動脈鈣化。(5)纖維性骨炎保守治療效果不佳。(6)影像學發現甲狀旁腺腫大。
6.手術方式
(1)甲狀旁腺全摘除術：術後發生永久性甲狀旁腺功能低下和低鈣血症，給治療帶來困難。
(2)甲狀旁腺次全摘除術：傳統的方法切除3隻甲狀旁腺，至多切除第4隻的一半，但有時因發生血供障礙而致留存的甲狀旁腺組織壞死，可引起持續性低血鈣；但如繼續透析治療時，還會刺激甲狀旁腺增生，再發的可能性大。
(3)甲狀旁腺全摘除和前臂自家移植術：將甲狀旁腺全摘出，同時將腺體的一部分在前臂內行自家移植，對治療CRF繼發嚴重甲旁亢效果良好。其餘的腺體組織冰凍保存，萬一自家移植組織未能存活出現甲狀旁腺功能低下時備用。
預後：繼發性甲狀旁腺功能亢進症的預後決定於原發病因的性質、病情經過、治療情況和恢復狀況。
預防：本病預防措施主要以治療原發病為主，對於低鈣引起者應積極補充維生素D及鈣劑。對於腎源性誘發因素應針對原發病對征處理。
