概述
庫欣綜合徵（Cushing'ssyndrome）又稱皮質醇增多症（hvpercortisolism）或柯興綜合徵1912年，由HarveyCushing首先報導。本徵是由多種病因引起的以高皮質醇血症為特徵的臨床綜合徵，主要表現為滿月臉、多血質外貌向心性肥胖、痤瘡、紫紋高血壓、繼發性糖尿病和骨質疏鬆等
流行病學
本徵可發生於任何年齡，成人多於兒童女性多於男性，多發於20～45歲，男女比例約為1∶3～1∶8。成年男性腎上腺病變多為增生腺瘤較少見；成年女性腎上腺病變可為增生或腺瘤，以女性男性化為突出表現者多見於腎上腺皮質癌。兒童（嬰幼兒）以腎上腺癌較多見較大年齡患兒則以增生為主。
病因
臨床上以下丘腦-垂體病變致Cushing綜合徵常見，一般按病因分類（表1）
庫欣綜合症
表1發病機制
1.原發性腎上腺皮質病變
原發於腎上腺本身的腫瘤，其中皮質腺瘤約占成人庫欣綜合徵的20%皮質腺癌約占5%；而在兒童50%以上的腺瘤是惡性的。腎上腺腫瘤的生長與分泌功能有自主性，不受垂體分泌的ACTH的控制，故稱非ACTH依賴型。由於腫瘤分泌過多的皮質醇，反饋抑制了垂體ACTH的釋放，病人血中的ACTH很低，以致對側與同側瘤外的腎上腺皮質萎縮。腺癌一般較大生長迅速，除分泌過多的皮質醇外，還分泌其他皮質激素（醛固酮）及腎上腺雄激素；腺癌患者可有11β-羥化酶受累，病人尿中的17-酮類固醇（17-ks）顯著增高。腎上腺腺癌的患者都有17號染色體長臂上的p53基因的突變p53基因是一腫瘤抑制基因，它能起免疫監視作用，使機體及時清除突變的細胞株，而當p53基因突變或缺失，則免疫監視作用就喪失，突變的細胞株就能無限繁殖，產生腎上腺皮質的惡性腫瘤，而在腎上腺良性腫瘤中，未發現p53基因的問題，故良性腫瘤的機制還未明確。
還有專家認為，腫瘤的性質與11號染色體短臂的缺損有關；大多數惡性腫瘤有11號染色體短臂缺損，可導致IGFⅡ的過度表達，使異型細胞過度生長。
2.垂體瘤或下丘腦-垂體功能紊亂
繼發於垂體瘤或下丘腦-垂體功能紊亂的雙側腎上腺皮質增生稱庫欣病，約占成人庫欣綜合徵的70%。由於垂體瘤或下丘腦-垂體的功能紊亂分泌ACTH過多，刺激雙側腎上腺皮質增生，可引起皮質醇過多分泌，故屬ACTH依賴型。
不論垂體有無腫瘤，ACTH細胞分泌ACTH均受下丘腦中ACTH釋放激素（CRH）的調節；CRH能促進ACTH的合成與釋放，而神經遞質對ACIH的分泌也有影響，血清素（5-羥色胺）及乙醯膽鹼（Ach）可對ACTH的分泌起興奮作用，而多巴胺（DA）和去甲腎上腺素（NA）則起抑制作用。這些神經遞質可能通過興奮或抑制CRH的分泌來起作用。中樞神經遞質的紊亂會導致ACTH分泌過多，從而引起腎上腺皮質增生。下丘腦-垂體的功能紊亂，有時也會累及腺垂體其他激素，如泌乳素（PRL）與生長激素（GH）等。
除了下丘腦-垂體功能紊亂引起的庫欣病外，更多的是由於垂體腺瘤，占庫欣病患者的80%～96%。此組患者中有腺垂體大腺瘤（直徑＞10mm）伴蝶鞍擴大者約占10%，近來開展經蝶竇垂體顯微手術的越來越多，已證實蝶鞍不擴大者80%以上有垂體微腺瘤（直徑＜10mm）的存在。這些產生ACIH的腺瘤細胞大多為嗜鹼性或嫌色性的，實際上，這些嫌色性細胞具有旺盛的分泌功能，可能是由於分泌顆粒在形成後迅速釋放，故表現有嫌色性。
最近的資料顯示，大多數垂體微腺瘤是單克隆的，可自主地分泌ACTH，並促進雙側腎上腺增生使血皮質醇增多，而增多的皮質醇又能長時間抑制CRH的釋放，使垂體微腺瘤旁正常的ACTH細胞萎縮。庫欣病患者於垂體瘤摘除後，可出現暫時性腎上腺皮質功能低下，而且病理上可發現ACTH瘤周圍的正常垂體組織仍處於靜止狀態，這一點與腎上腺腺瘤相似。以後庫欣病的症狀與生化指標會明顯好轉，ACTH及皮質醇的晝夜節律能逐漸恢復，並無永久性的下丘腦功能紊亂
也有人認為：增生型皮質醇增多症中，垂體分泌過多的ACTH並非完全是自主性的（即使有明顯垂體腫瘤者也如此）而是受到下丘腦及其他中樞的影響。大劑量（8mg）的地塞米松能抑制ACTH的釋放。美替拉酮（腎上腺皮質11-羥化酶阻滯物）可通過減少皮質醇的合成而促進ACTH大量釋放，神經垂體的加壓素（包括精氨酸加壓素與賴氨酸加壓素）也具有類似CRH的作用，可促使ACTH釋放。神經垂體（神經垂體）素與CRH有協同作用聯合運用能促進ACTH的大量釋放。
庫欣病患者的雙側腎上腺都是瀰漫性增生，病根在垂體或下丘腦。如果對這類患者僅針對腎上腺作雙側腎上腺切除，則原來的垂體微腺瘤缺乏血中皮質醇的負反饋抑制，會逐漸增生甚至破壞蝶鞍，過度分泌ACTH血漿中ACTH的水平將會極度增高，造成皮膚色素沉著稱Nelson綜合徵，過度增大的垂體瘤稱Nelson腫瘤。
庫欣病患者在大量ACTH的持續興奮下，可出現雙側腎上腺皮質增生，進一步發展在某些患者中可出現結節，甚至小腺瘤，這種腺瘤往往為多發性的大小不一在發展過程中，腎上腺增生性結節的分泌功能可逐步變為自主性的稱結節性增生
3.異位ACIH綜合徵及異位CRH綜合徵
少數病例由於垂體-腎上腺以外的癌腫，產生具有ACTH活性的物質或大分子ACTH（正常ACTH分子質量為4.5kD，大分子ACTH分子質量為20kD），或具有CRH活性的物質可刺激垂體及腎上腺分泌過量的皮質醇而發病屬於ACTH依賴型。過去一般認為異位ACTH綜合徵時最多見的是肺癌，特別是燕麥細胞癌（約占50%）其次為胸腺癌（約占20%）胰腺癌（約占15%）其他還有起源於神經嵴組織的腫瘤、甲狀腺髓樣癌以及消化系統和泌尿系統的癌等
現在發現，能異位分泌ACTH的腫瘤，有很大一部分是偏良性的腫瘤，如類癌。胸腔的類癌主要是支氣管類癌，約占所有異位ACIH綜合徵的40%，燕麥細胞癌在第2位，占8%～20%胸腺癌與胰腺癌各約占10%，肝癌、前列腺癌、乳腺癌分占餘下的比例。沒有中胚層來源的腫瘤如肉瘤分泌ACTH的報導。
庫欣綜合症過去之所以不把類癌放在第1位，是因為很多類癌（如支氣管類癌）呈“隱性”異位ACTH綜合徵，所謂“隱性”異位ACTH綜合徵，Doppman把它定義為非垂體源性的，CRH或ACTH依賴的高皮質醇血症，在4～6個月中沒有出現明顯腫瘤來源的異位ACTH綜合徵“隱性”異位ACTH綜合徵很容易與庫欣病混淆，因為用實驗室檢查與影像學檢查均不能鑑別，易誤導，這常導致一些不必要的垂體或腎上腺手術。這就更需要改進鑑別診斷過程，例如測岩下竇靜脈血的ACTH與外周血中的ACTH
必須注意，異位ACTH綜合徵患者的腫瘤不僅產生ACTH還分泌其他激素。APUD系統的很多腫瘤能合併異位ACIH綜合徵。一些良性腫瘤也能分泌ACIH樣物質，如嗜鉻細胞瘤能異位分泌ACTH使血中ACTH的濃度增高，臨床表現完全像庫欣綜合徵。特別當嗜鉻細胞瘤不在腎上腺時，患者常被作為“垂體性庫欣病”而作垂體手術術後無療效，只有當檢查到24h尿中兒茶酚胺增高，才最後診斷為嗜鉻細胞瘤；很容易漏診。
大多數異位ACTH綜合徵患者血中的皮質醇不受大劑量地塞米松的抑制，但有30%的隱性異位ACTH綜合徵患者的高皮質醇能被地塞米松所抑制。41%的胸腺類癌，其隱性異位ACTH綜合徵能被大劑量的地塞米松抑制。另外也有9%～25%的垂體性庫欣綜合徵患者的皮質醇不能被大劑量地塞米松所抑制，這樣就特別容易混淆。
異位ACTH綜合徵有一些腫瘤標誌物：
（1）大分子質量的ACTH：測定ACTH前體物質廠ACTH的比例，在異位ACTH中為58∶1而在庫欣病中為5∶1，這對異位ACTH綜合徵的診斷很有幫助。
（2）降鈣素
（3）腸道激素（如胃泌素、胃泌素釋放肽）
（4）癌胚標誌物（如CEAAFP）。
（5）胎盤標誌物（hCG，β-HCG）
（6）5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）
（7）APUD標誌物（α-烯醇化酶嗜鉻粒蛋白）
90%以上的隱性異位ACTH綜合徵包含神經內分泌腫瘤，絕大多數病例都能測到α-烯醇化酶和（或）嗜鉻粒蛋白。
異位CRH綜合徵極少見，常伴隨著異位ACTH綜合徵。該類患者常常不被CRH興奮，不受大小劑量的地塞米松抑制，而且腫瘤（惡性）發展快，原發癌腫的症狀很明顯。
曾有人報導一種胸部腫瘤，不分泌ACTH或CRH樣物質，而分泌鈴蟾肽(bombesin)樣肽這類物質能提高CRH的生物活性，在垂體水平上致ACTH高分泌。
4.不依賴ACTH的腎上腺結節性增生（或稱結節性發育異常）
近年報導少數患者呈現雙側性腎上腺結節性增生，但並非由於ACTH過多所致。其中又可分為兩型：一型見於中年人，腎上腺病變呈大結節性；另一型見於年輕者，病變呈深色小結節性，腎上腺有色素沉著，後者常為家族性的。該類患者的病因不詳，為ACTH非依賴型，有人稱為“原發性增生”，可能有某種ACTH以外的物質刺激腎上腺而引起增生。有人認為是由於產生了興奮性免疫球蛋白引起的，就像Graves病甲亢有甲狀腺興奮性抗體那樣。
5.醫源性類庫欣綜合徵
由於長期套用大劑量的糖皮質激素治療某些疾病，引起醫源性的血中皮質醇增高，患者的臨床症狀類似庫欣綜合徵，但其本身的垂體-腎上腺皮質受到抑制功能減退；一旦突然停藥或在應激情況下，可引起急性腎上腺皮質功能衰竭。
臨床表現
典型的庫欣綜合徵的臨床表現主要是由於皮質醇分泌的長期過多引起蛋白質、脂肪、糖、電解質代謝的嚴重紊亂及干擾了多種其他激素的分泌。此外，ACTH分泌過多及其他腎上腺皮質激素的過量分泌也會引起相應的臨床表現。各種主要臨床表現的出現頻率見表2。
表21.向心性肥胖
庫欣綜合徵患者多數為輕至中度肥胖，極少有重度肥胖。有些臉部及軀幹偏胖，但體重在正常範圍。典型的向心性肥胖指臉部及軀幹部胖，但四肢包括臀部不胖。滿月臉、水牛背、懸垂腹和鎖骨上窩脂肪墊是庫欣綜合徵的特徵性臨床表現。少數患者尤其是兒童可表現為均勻性肥胖。向心性肥胖的原因尚不清楚一般認為，高皮質醇血症可使食慾增加，易使病人肥胖。但皮質醇的作用是促進脂肪分解，因而在對皮質醇敏感的四肢，脂肪分解占優勢，皮下脂肪減少，加上肌肉萎縮，使四肢明顯細小。高皮質醇血症時胰島素的分泌增加，胰島素是促進脂肪合成的，結果在對胰島素敏感的臉部和軀幹脂肪的合成占優勢。腎上腺素分泌異常也參與了脂肪分布的異常。
2.糖尿病和糖耐量低減
庫欣綜合徵約有半數患者有糖耐量低減約20%有顯性糖尿病。高皮質醇血症使糖原異生作用加強，還可對抗胰島素的作用，使細胞對葡萄糖的利用減少。於是血糖上升，糖耐量低減，以致糖尿病。如果患者有潛在的糖尿病傾向，則糖尿病更易表現出來。很少會出現酮症酸中毒。
3.負氮平衡引起的臨床表現
庫欣綜合徵患者蛋白質分解加速，合成減少，因而機體長期處於負氮平衡狀態。長期負氮平衡可引起：肌肉萎縮無力，以肢帶肌更為明顯；因膠原蛋白減少而出現皮膚菲薄、寬大紫紋、皮膚毛細血管脆性增加而易有瘀斑；骨基質減少，骨鈣丟失而出現嚴重骨質疏鬆，表現為腰背痛，易有病理性骨折，骨折的好發部位是肋骨和胸腰椎；傷口不易癒合。不是每例庫欣綜合徵患者都有典型的寬大呈火焰狀的紫紋。單純性肥胖患者常有細小紫紋，在鑑別時應予注意。
4.高血壓和低血鉀
皮質醇本身有瀦鈉排鉀作用。庫欣綜合徵時高水平的血皮質醇是高血壓低血鉀的主要原因，加上有時脫氧皮質醇及皮質酮等弱鹽皮質激素的分泌增加，使機體總鈉量顯著增加，血容量擴大，血壓上升並有輕度下肢水腫。尿鉀排量增加，致低血鉀和高尿鉀，同時因氫離子的排泄增加致鹼中毒。庫欣綜合徵的高血壓一般為輕至中度，低血鉀鹼中毒的程度也較輕，但異位ACTH綜合徵及腎上腺皮質癌患者由於皮質醇分泌量的大幅度上升，同時弱鹽皮質激素分泌也增加，因而低血鉀鹼中毒的程度常常比較嚴重。
5.生長發育障礙
由於過量皮質醇會抑制生長激素的分泌及其作用，抑制性腺發育，因而對生長發育會有嚴重影響。少年兒童時期發病的庫欣綜合徵患者，生長停滯，青春期遲延。如再有脊椎壓縮性骨折，身材變得更矮。
6.性腺功能紊亂
高皮質醇血症不僅直接影響性腺，還可對下丘腦-腺垂體的促性腺激素分泌有抑制，因而庫欣綜合徵患者性腺功能均明顯低下。女性表現為月經紊亂，繼發閉經，極少有正常排卵。男性表現為性功能低下，陽萎。
除腎上腺皮質腺瘤外，其他原因的庫欣綜合徵均有不同程度的腎上腺弱雄激素，如去氫表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。這些激素本身雄性素作用不強，但可在外周組織轉化為睪酮。其結果是庫欣綜合徵患者常有痤瘡，女子多毛，甚至女子男性化的表現，脫髮、頭皮多油很常見。這些弱雄激素還可抑制下丘腦-垂體-性腺軸，是性腺功能低下的另一原因。
7.精神症狀
多數病人有精神症狀，但一般較輕，表現為欣快感、失眠、注意力不集中、情緒不穩定。少數病人會出現類似躁狂憂鬱或精神分裂症樣的表現。
8.易有感染
庫欣綜合徵患者免疫功能受到抑制，易有各種感染，如皮膚毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癬及體癬等等。原有的已經穩定的結核病灶有可能活動。
9.高尿鈣和腎結石
高皮質醇血症時小腸對鈣的吸收受影響，但骨鈣被動員，大量鈣離子進入血液後從尿中排出。因而，血鈣雖在正常低限或低於正常，但尿鈣排量增加，易出現泌尿系結石。有人報導庫欣綜合徵患者泌尿繫結石的發病率為15%～19%
10.眼部表現
庫欣綜合徵患者常有結合膜水腫，有的還可能有輕度突眼
庫欣綜合徵病因不同，臨床表現大多相似，但異位ACTH綜合徵中如原發腫瘤（如小細胞性肺癌）惡性程度高，病程進展快，常於典型的庫欣綜合徵出現之前即死亡。突出的臨床表現是高血壓、低血鉀、鹼中毒、水腫、皮膚色素沉著及肌肉萎縮無力等，易於漏診。上腺皮質腺癌患者可有典型臨床表現，但雄性激素水平特別高若為女性，可出現顯著的男性化。
少數庫欣綜合徵患者的血皮質醇水平及臨床表現時輕時重，時好時壞，呈周期性改變，稱為周期性庫欣綜合徵。可出現在各種病因，原因尚不清楚。
併發症
1.高尿鈣和腎結石皮質醇促進尿鈣排出，使尿鈣明顯增多，久病者可形成腎結石伴尿路結石症候群和異位鈣鹽沉積等表現。
2.高血壓和低血鉀長期高血壓可導致左心衰竭、腦動脈硬化、腦卒中等。
3.少年兒童時期發病的庫欣綜合徵患者，生長停滯，青春期遲延。
診斷
庫欣綜合徵的診斷一般分兩步：
①確定是否為庫欣綜合徵；
②明確庫欣綜合徵的病因。這兩步可穿插進行。
患者若有向心性肥胖、寬大紫紋、多血質、膚薄等典型臨床表現，則可為庫欣綜合徵的診斷提供重要線索。有典型表現的患者約占80%但可只有其中的1、2項。有些病人表現不典型，因而庫欣綜合徵應和其他疾病，如單純性肥胖、高血壓、糖尿病、多囊性卵巢綜合徵等相鑑別。有庫欣綜合徵典型臨床表現者，亦應小心地除外因長期套用糖皮質激素9包括局部套用）或飲用酒精飲料引起的類庫欣綜合徵。
確定庫欣綜合徵必須有高皮質醇血症的實驗室依據：
①血皮質醇測定。由於皮質醇分泌是脈衝式的，而且血皮質醇水平極易受情緒靜脈穿刺是否順利等影響，單次血皮質醇測定對本病診斷的價值不大北京協和醫院的資料說明，庫欣綜合徵患者上午八時血皮質醇水平僅半數高於正常。血皮質醇晝夜節律的消失比早上單次測定有意義。下午四時血皮質醇測定也有一定價值，但不如半夜0點。若病人取血前入睡困難，或取血不順利，則即使半夜零點血皮質醇高於正常，也難以說明患者皮質醇分泌過多。
庫欣綜合症②24h尿游離皮質醇測定（UFC）可以避免血皮質醇的瞬時變化，也可以避免血中CBG濃度的影響，對庫欣綜合徵的診斷有較大的價值，其診斷符合率約為98%24h尿17-羥皮質類固醇917-OHCS）測定具有和UFC相似的意義，但前者測定方法相當繁瑣，靈敏度及重複性均比較差。如果以毫克肌酐尿對測定值加以校正，則庫欣綜合徵患者與單純性肥胖者的結果不致有太多的重疊。留準24h尿是UFC或17-OHCS測定可靠性的關鍵。
③小劑量地塞米松抑制試驗是確定是否為庫欣綜合徵的必需實驗。不論是經典的Liddle法，還是簡化了的過夜法，其診斷符合率都在90%以上。兩法都做，則符合率可提高到98.2%（北京協和醫院資料）不少文獻報導用過夜法作為篩選試驗。
④對於一些用上述方法難以確診的病例，應進行胰島素低血糖試驗。憂鬱症的病人，血皮質醇及UFC均可高於正常，血皮質醇的晝夜節律消失，小劑量地塞米松抑制試驗也可不被抑制，但對胰島素低血糖試驗卻是正常反應。庫欣綜合徵患者，不論是何種病因，胰島素誘發的低血糖（＜2.22mmol/L，40mg/dl）應激均不能引起血ACTH及皮質醇水平的顯著上升。
庫欣綜合徵的病因診斷對於治療方法的選擇是必不可少的。而病因鑑別有時是極為困難的。常用的方法有：
①大劑量地塞米松抑制試驗，這是目前最常用的方法。垂體性的庫欣病患者服藥第2天UFC（或17-OHCS）水平可以被抑制到對照天50%以下，符合率約為80%。腎上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下。異位ACTH綜合徵患者大多不被抑制，但某些支氣管類癌患者例外。如果臨床上比較符合垂體性庫欣綜合徵，而大劑量地塞米松不被抑制，可加大地塞米松劑量（如加倍）過夜大劑量地塞米松抑制試驗的結果與經典法相似，且有快速、簡便的優點，近年來受到重視。
②血ACTH測定。腎上腺皮質腫瘤，不論良性還是惡性，其血ACTH水平均低於正常低限，因腎上腺腫瘤自主分泌的大量皮質醇，嚴重地抑制了垂體ACTH的分泌。ACTH依賴性的庫欣病及異位ACTH綜合徵患者血ACTH水平均有不同程度的升高。異位ACTH綜合徵患者中，顯性腫瘤的ACTH分泌量大，血ACTH常高於66pmol/L（300pg/ml）明顯高於庫欣病患者，而隱性腫瘤患者的血ACTH水平與庫欣病重疊。因而，血ACTH測定對鑑別ACTH依賴性和非依賴性有肯定的意義，但對鑑別垂體性還是異位ACTH分泌僅作參考。
③美替拉酮試驗。本試驗對鑑別垂體性還是腎上腺性有肯定的價值，但對鑑別垂體性還是異位ACTH性有不同意見。本試驗若以ACTH為指標，可能對二者鑑別有幫助。垂體性庫欣病患者在服用美替拉酮24h（750mg/次每4小時1次共6次）後，血ACTH水平比服藥前顯著上升，而異位ACTH綜合徵者變化不明顯。
④CRH興奮試驗。垂體性庫欣病患者在靜脈推注羊CRH100µg或1µg/kg體重後血ACTH及皮質醇水平均顯著上升。上升幅度比正常人還高，而多數異位ACTH綜合徵患者無反應。所以，本試驗對這2種ACTH依賴性庫欣綜合徵的鑑別診斷有重要價值。有人報導，如異位分泌ACTH的腫瘤同時分泌CRH，則對外源性CRH有反應。最近有人報導用CRH（1µg/kg體重）加AVP（10µg）肌內注射聯合刺激試驗，其可靠性比單用CRH好。
⑤靜脈導管分段取血測ACTH或ACTH相關肽。如將導管插入垂體的引流靜脈—雙側岩下靜脈，雙側同時取血或靜注CRH後雙側同時取血測ACTH對異位ACTH綜合徵和垂體性庫欣病的鑑別及對異位ACTH分泌瘤的定位有意義。對垂體ACTH瘤的側別定位（確定腫瘤在左側還是右側）也有重要意義。近來有人報導將導管深入到海綿竇，取血測ACTH，其結果比在岩下靜脈取血的還要好一些。
影像檢查對庫欣綜合徵的病因鑑別及腫瘤定位是必不可少的。首先應確定腎上腺是否有腫瘤目前，腎上腺CT及B型超聲檢查已為首選CT的靈敏度很高，只要用薄層掃描，直徑1cm以上的腫瘤一般不會漏診。腺瘤應當和腎上腺結節相鑑別。腎上腺腺瘤直徑多數在2cm左右，圓形或橢圓形。腺癌要大得多，形態不規則，分葉狀中間密度不均。腎上腺小結節多數較小，形態不規則。腎上腺大結節增生患者，結節巨大，常為雙側性，多個融合在一起。腎上腺B型超聲可以發現大多數腎上腺腫瘤，在無條件做CT的地區很有用處。腎上腺同位素 Ⅰ-膽固醇掃描對區別雙側腎上腺增生還是單側腎上腺腫瘤有益。若雙側腎上腺區同位素都有顯像，則應檢查是否有垂體瘤或垂體以外的異位ACTH分泌瘤。有人報導，用同位素掃描的方法對在腎上腺意外瘤中發現亞臨床型庫欣綜合徵是最敏感的方法。由於垂體ACTH瘤的80%～90%為微腺瘤，因而蝶鞍平片及體層片的陽性發現很少蝶鞍CT冠狀位、薄層矢狀位及冠狀位重建及造影劑加強等方法，可以提高垂體微腺瘤的發現率。目前，解析度最好的CT的微腺瘤發現率為60%蝶鞍磁共振（MRI）檢查優於CT尤其對垂體微腺瘤，在CT無異常表現者，在MRI有異常表現，所以MRI應為垂體瘤檢查的首選。為發現異位ACTH分泌瘤，胸相應列入常規，如有可疑，應進一步做體層相或胸部CT。位於胸部的異位ACTH分泌瘤約占異位ACTH綜合徵的60%。其他應注意的部位是胰腺、肝、腎上腺、性腺等，但異位ACTH瘤的原發部位遠不止這些，應結合臨床決定檢查部位。為了解患者骨質疏鬆的情況，應做腰椎和肋骨等X線檢查。如為惡性的腎上腺腫瘤或異位ACTH分泌瘤，還應注意是否有其他臟器的轉移。
有關庫欣綜合徵的定性診斷步驟見圖1
圖1鑑別診斷
1.鑑別“庫欣”與“非庫欣”用米非司酮（商品名：息隱，Ru486，mifepristone）興奮試驗：一日法的Ru486試驗，即正常人用4mg/kgRu486，能使服藥後的ACTH及皮質醇，比服藥前對照天的基礎值升高超過30%。庫欣綜合徵患者，由於血中皮質醇增多，4mg/kg的Ru486不能完全競爭性地抑制皮質醇與其受體的結合，故反饋抑制的減弱幅度小，因而服藥後ACTH及皮質醇（血、尿中的F）的值與服藥前對照的基礎值相比，不增高或升高＜30%，稱不能被興奮故該試驗能鑑別鑑別“庫欣”與“非庫欣”。
也有人用日服5mg/kg的Ru486做試驗，或3日法的Ru486試驗，做庫欣綜合徵的病因鑑別診斷。腎上腺增生患者的ACTH與皮質醇能被大劑量的Ru486（5mg/kg）興奮而增高，而腎上腺腺瘤者無反應。
2.鑑別庫欣和肥胖。靜脈法地塞米松抑制試驗給地塞米松5µg/（kg•h）從上午10時到下午3時，共靜脈滴注5h，單純性肥胖病人晚上7時血中的F就被抑制得很低，低於1.4µg/L次晨八時的血中F仍受抑制。而庫欣綜合徵病人的血中F在晚上七時不能被抑制到2.5µg/L，次晨8時的血中F要超過5µg/L。
②用於庫欣綜合徵的鑑別診斷。用1mg/h的地塞米松連續靜脈滴注，從上午十一時到下午3時持續滴注4h；正常人或單純性肥胖者的血中F都能很快被抑制到低於3µg/dl，並保持抑制到次晨九時，而庫欣綜合徵病人血中的F可下降到超過基礎值的50%，但卻很快出現“脫逸”現象，次晨九時的血中F值超過10g/dl。異位ACTH綜合徵及腎上腺自主分泌性腺瘤患者，在靜脈法地塞米松抑制試驗中不被抑制。到目前為止的研究，尚未能把輕度（或早期）庫欣與肥胖壓抑患者（假庫欣）鑑別出來，也未能證明該試驗方法是否比傳統的、既簡單又廉價的午夜1mg法地塞米松抑制試驗更有診斷價值。
檢查
實驗室檢查
1.糖皮質激素增高，晝夜的分泌節律消失
（1）尿中17-羥皮質類固醇（17-OH）增高大於20mg/24h，如超過25mg/24h，則診斷意義更大。
（2）尿中游離皮質醇（F）增高，超過110µg/24h由於尿中F反映24h的皮質醇水平，受其他因素影響比血中皮質醇小，故診斷價值較高。
（3）血漿中皮質醇的基礎值（早晨8時）增高，晝夜節律消失。正常人血漿中皮質醇的分泌有晝夜節律，一般早上8時分泌最高下午4時為8時的一半夜間12時為下午4時的一半。而庫欣病患者下午4時與夜間12時的分泌量不減少，甚至更高，正常的晝夜分泌節律消失。當然在測定血中皮質醇時，要排除時差等因素對晝夜節律的影響，防止假庫欣病
2.血漿中的ACTH測定
可鑑別ACTH依賴型庫欣病與非ACTH依賴型庫欣病。ACTH也有晝夜分泌節律，早上8時最高（空腹基礎值10～100pg/ml），晚上最低；庫欣病病人ACTH的晝夜節律消失。腎上腺增生和異位ACTH綜合徵時，血漿中的ACTH測定值高於正常，特別是後者更加明顯，通常大於200pg/ml；而腎上腺腺瘤或腺癌，由於自主地分泌皮質醇，對垂體的ACTH有明顯的反饋抑制，其血漿中ACTH的測定值低於正常。ACTH測定值有時不太穩定因ACTH為脈衝式分泌，血漿濃度變化大且易受溫度影響而被肽酶破壞，並易吸附在玻璃管壁上所以要用帶有肝素的塑膠管收集血標本，低溫送至實驗室，還必須儘快分離血漿凍存待測或儘早測定。ACTH增高有臨床意義，ACTH低時則要排除操作時的影響因素。
3.小劑量地塞米松抑制試驗
（1）午夜1mg法地塞米松抑制試驗：午夜1次口服地塞米松1mg，次晨8時測血中的游離皮質醇（F），如比對照日下降50%，稱可以抑制；不能抑制的，庫欣綜合徵可能性較大。此法能鑑別出大部分的“庫欣”與“非庫欣”而且方法簡便，常被作為庫欣綜合徵的篩選試驗；假陽性反應可見於那些服過苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平等加速地塞米松代謝藥物的病人，那些接受雌激素治療或他莫昔芬（tamoxifen可增加皮質醇結合蛋白）等的病人，以及患有內源性壓抑的病人。因為存在假陽性，也有的醫院做午夜1.5mg地塞米松抑制試驗。
（2）2mg地塞米松2天法抑制試驗（Liddle試驗）：連續2天口服地塞米松0.5mg，每6小時1次或0.75mg，每8小時1次，每天分別測服藥後的血中游離皮質醇（F）與24h尿中的F，如果服藥後血中的F，24h尿中的F比服藥前降低50%以上，稱可以抑制則排除“庫欣”的診斷；反之，可確診為庫欣綜合徵，再進一步做庫欣的病因鑑別診斷。Liddle試驗也存在15%～20%的假陽性反應，必須與24h尿中的F等結合在一起分析，以提高診斷的準確率。
4.大劑量地塞米松抑制試驗（DST）
（1）8mg地塞米松2天法：連續2天服用地塞米松（2mg，每6小時1次），服藥後的血中F和24h尿中的F與對照天相比下降50%.以上為可以抑制，為增生型庫欣，反之為不抑制，考慮為腎上腺皮質腺瘤或腺癌。異位ACTH綜合徵和某些結節性增生患者，可結合其他化驗，試驗進一步鑑別。
（2）過夜8mg地塞米松抑制試驗(DST)法：過夜8mg法為簡化的大劑量DST對庫欣病的診斷敏感性為88%而特異性略低約60%。如果在服藥前的8：00，8：309：00和服地塞米松後次晨7：008：009：00及10：00取血測ACTH及皮質醇，可改良過夜8mgDST，使敏感性提高。
5.CRH興奮試驗
對用大劑量8mgDST不能鑑別的病人，可做CRH興奮試驗
方法：用皮下埋管法開放靜脈，先取血測ACTH作對照，然後注射CRH1µg/kg或100µg/次，分別於注射前15min，注射後0、153060min採血，測ACTH，結果如圖1。腺瘤病人由於能自主分泌大量的血中F反饋抑制垂體，故測定基礎值低於正常人。注射CRH後無明顯興奮即沒有高峰異位ACTH綜合徵時，血中ACTH不受CRH影響，故ACTH測定基礎值很高，也沒有興奮高峰。而腎上腺皮質增生的病人。不論是垂體微腺瘤引起雙側腎上腺瀰漫性增生，還是結節性增生，其基礎ACTH都較高，且能被CRH興奮，注射CRH後ACTH有高峰值。
Kay等總結CRH興奮試驗的結果後提出：峰值比基值升高的百分率：ACTH＞50%，血中的F＞20%為陽性反應，提示垂體性庫欣病，而ACTH升高＜50%血中F＜20%為陰性反應提示異位ACTH綜合徵，或腎上腺源性庫欣綜合徵。但實踐證實，腎上腺增生病時CRH試驗存在10%的假陰性。目前有人提出聯合運用精氨酸加壓素（AVP）做CRH試驗，曾用神經垂體後葉素（神經垂體素）替代AVP與CRH聯合運用，做興奮試驗，發現於垂體性庫欣（不論是雙腎上腺瀰漫性增生還是結節性增生）時，注射神經垂體後葉素與CRH後，ACTH都能升高，升高的絕對值超過20pg/ml，其血中F的升高絕對值超過7µg/dl，而腎上腺源性庫欣（如腎上腺腺瘤）時。ACTH的增加值小於20pg/ml血中F的增加值小於7/µg/dl。
6.其他試驗
（1）美替拉酮（甲吡酮化學名雙吡啶異丙酮，Su4885，mitopironemetyrapone）試驗：
該藥可抑制腎上腺皮質激素合成中所需的11-β-羥化酶，使11-脫氧皮質醇等中間產物增多，而皮質醇和皮質酮的合成減少，尿中17-生酮類固醇（17-KGS）或17-OHCS的排量顯著增加。
方法：
口服法：美替拉酮2～3g/d，分4～6次口服，連服1～2天
靜脈滴注法：美替拉酮30mg/kg或1.5～2.0g加入500ml生理鹽水中，4h滴完。
凡垂體-腎上腺皮質功能正常者，試驗後24h尿中的17-KGS或17-OHCS比基值增高2倍以上，皮質增生的結果同上。而皮質腫瘤者分泌呈自主性，除少數腺瘤外，一般無反應異源ACTH綜合徵者部分可增高。
（2）米非司酮(商品名：息隱Ru486，mifepristone)興奮試驗：Ru486能競爭性地抑制糖皮質激素與其受體結合，與糖皮質激素受體的親和力為地塞米松的3倍，故可阻斷糖皮質激素對下丘腦-垂體的負反饋作用，使HPA系統興奮。
其作用機制如下：
①正常的血中游離皮質醇（F）對中樞ACTH的反饋抑制機制。正常的糖皮質激素受體由3部分組成即激素結合部位、DNA結合部位及抗原部位。在一般情況下，DNA結合部位被兩個熱休克蛋白HSP90封閉。當血中F與垂體ACTH細胞的糖皮質激素受體（胞漿受體）的激素結合部位結合後，能使封閉DNA結合部位的熱休克蛋白(HSP90)脫落，使其DNA結合部位的位點暴露，進而使其能與細胞核中的DNA模板結合，興奮轉錄合成一些抑制性的“酶”，抑制調控ACTH的轉錄與合成。
②米非司酮（Ru486）的作用機制。在正常人中，當一定量的Ru486競爭性地與受體的激素結合位點結合以後，不能使封閉DNA結合位點的熱休克蛋白（HSP90）脫落，結果使其無法與細胞核中的DNA模板結合，轉錄合成的抑制性的“酶”就大大減少，使抑制調控ACTH合成的作用大大減弱，血中的ACTH就升高，F也相應的升高。
一日法的Ru486試驗，即正常人用4mg/kgRu486，能使服藥後的ACTH及皮質醇，比服藥前對照天的基礎值升高超過30%庫欣綜合徵患者，由於血中皮質醇增多，4mg/kg的Ru486不能完全競爭性地抑制皮質醇與其受體的結合，故反饋抑制的減弱幅度小，因而服藥後ACTH及皮質醇（血尿中的F）的值與服藥前對照的基礎值相比，不增高或升高＜30%稱不能被興奮。故該試驗能鑑別“庫欣”與“非庫欣”。
也有人用日服5mg/kg的Ru486做試驗，或3天法的Ru486試驗，做庫欣綜合徵的病因鑑別診斷。腎上腺增生患者的ACTH與皮質醇能被大劑量的Ru486（5mg/kg）興奮而增高，而腎上腺腺瘤者無反應。
（3）靜脈法地塞米松抑制試驗
①鑑別庫欣和肥胖。給地塞米松5µg/(kg•h)，從上午10時到下午3時，共靜脈滴注5h，單純性肥胖病人晚上7時血中的F就被抑制得很低，低於1.4µg/L次晨8時的血中F仍受抑制。而庫欣綜合徵病人的血中F在晚上7時不能被抑制到2.5µg/L，次晨8時的血中F要超過5µg/L。
②用於庫欣綜合徵的鑑別診斷用1mg/h的地塞米松連續靜脈滴注從上午11時到下午3時，持續滴注4h；正常人或單純性肥胖者的血中F都能很快抑制到低於3µg/dl並保持抑制到次晨9時，而庫欣綜合徵病人血中的F可下降到超過基礎值的50%，但卻很快出現“脫逸”現象，次晨9時的血中F值超過10g/dl。異位ACTH綜合徵及腎上腺自主分泌性腺瘤患者，在靜脈法地塞米松抑制試驗中不被抑制。到目前為止的研究，尚未能把輕度（或早期）庫欣與肥胖壓抑患者（假庫欣）鑑別出來，也未能證明該試驗方法是否比傳統的、既簡單又廉價的午夜1mg法地塞米松抑制試驗更有診斷價值。
其它輔助檢查
1.X線檢查
（1）蝶鞍平片法或分層攝片法：由於庫欣病患者的垂體腫瘤較小，平片法結果大多陰性，用蝶鞍分層片法部分病人僅有輕度的異常改變，且敏感度差，準確性不大。但如發現蝶鞍增大，有助於垂體瘤的診斷。
（2）腎上腺X線法：對腎上腺占位性病變的定位有幫助但不能鑑別結節性增生與腺瘤。
2.CT檢查
由於CT掃描的每1層約10mm，對於直徑＞10mm的垂體腺瘤，CT的解析度良好，但對直徑＜10mm的垂體微腺瘤，CT有可能遺漏，陽性率可達60%所以CT。未發現垂體瘤者，不能排除微腺瘤的可能。
對腎上腺增生與腺瘤的檢查，CT的作用大解析度好，因為腎上腺腺瘤的直逕往往＞2cm。
注意：CT檢查，要注射造影劑，為了防止變態反應一般都給予10mg地塞米松；CT檢查要安排在大劑量的地塞米松抑制試驗以後，否則要間隔7天以上再做大劑量的地塞米松抑制試驗。
3.磁共振（MRI）檢查對庫欣病，MRI是首選方法，與CT相比可較好地分辨下丘腦垂體及鞍旁結構（海綿竇、垂體柄和視交叉），但對直徑＜5mm的腫瘤，解析度仍僅為50%。
4.B超對腎上腺增生與腺瘤好，屬元創傷檢查，方便、價廉、較準確。常用來與MRI，CT一起作庫欣綜合徵的定位診斷。
5.其他
（1） Ⅰ-α-碘化膽固醇腎上腺掃描：能顯示腎上腺腺瘤的部位和功能；腺瘤側濃集，對側往往不顯影，圖像不如CT清晰。
（2）岩下竇ACTH測定(IPSS)：做選擇性靜脈取血，測ACTH。若病人經生化檢查為庫欣病，而CT等掃描為陰性，可做此檢查。
從岩下竇（垂體的主要靜脈流出通道）、頸靜脈球及其他部位取血測ACTH與末梢血中的ACTH比較：庫欣病患者患側岩下竇的血中ACTH與末梢血中ACTH的比值多≥2∶1；異位ACTH綜合徵測岩下竇的血與末梢血中的ACTH不會有梯度改變（一般≤1.5∶1）；若一側岩下竇血中ACTH的水平與對側相比≥1.4，說明垂體腺瘤局限於這一側。另外選擇性靜脈取血查ACTH還可判定可疑腫瘤部位是否有異位的ACTH分泌
雙側岩下竇取血(IPSS)如結合CRH試驗，可使診斷的精確性達到100%Finding等認為，垂體性庫欣病患者，其岩下竇與外周血中基礎ACTH之比為11.7±4.4，在套用CRH後可增至50.8士18.3，而在異位ACTH綜合徵病人中，IPSS與外周血中基礎ACTH之比為1.2士0.1，套用CRH後無變化。這在區分隱性ACIH綜合徵患者時特別需要。
相關檢查：
胰高血糖素
3,4-二羥基杏仁酸
促腎上腺皮質激素
分葉核中性粒細胞
唾液皮質醇
唾液睪酮
尿17-生酮類固醇
尿17-羥類固醇
尿游離皮質醇
尿睪酮
抗利尿激素
桿狀核中性粒細胞
標準碳酸氫鹽
游離皮質醇
白細胞分類計數
皮質醇
睪酮
糖定量（尿）
胰島素
脫氧核糖核酸染色
葡萄糖
血清球蛋白
鈉
鐵
銅
鋰
雌激素
治療
理想的治療應達到：①糾正高皮質醇血症，使之達正常水平既不過高也不過低；②解除造成高皮質醇血症的原發病因病因不同，庫欣綜合徵的治療方法有不同的選擇。
1.庫欣病腎上腺切除術是庫欣病治療的比較古老的方法：早期國外多採用雙側腎上腺全切術，可明確解除高皮質醇血症的各種臨床表現，但術後出現腎上腺皮質功能低下，需終生補充腎上腺皮質激素。手術危險性較大，手術死亡率較高。另外，本法並未解決垂體ACTH分泌亢進的問題，相反，約有8%～40%的病人術後會出現Nelson綜合徵，即：垂體瘤增大，血ACTH水平明顯升高及嚴重的皮膚黏膜色素沉著。無Nelson綜合徵的患者血ACTH濃度也會顯著升高，並有不同程度的色素沉著。我國過去多採用腎上腺次全切除術，即一側全切，另一側大部切除。此法曾使不少病人的病情得到不同程度的緩解，但切多切少很難掌握，因而術後仍會有相當多患者出現腎上腺皮質功能低下或庫欣病復發。腎上腺次全切加垂體放療可以使療效有所改善，但難以解決根本問題。雙腎上腺全切術加腎上腺自體移植術在國內報導較多，有程度不等的效果，但遠期療效不肯定，移植的腎上腺組織成活率低。
垂體瘤手術開始於Cushing本人，為經額垂體瘤手術已有60多年歷史。但經額手術困難大，風險多，無法切除鞍內腫瘤，所以未獲推廣。20世紀70年代初Hardy開創了在手術顯微鏡的幫助下，行經鼻經蝶竇垂體瘤摘除術，取得了滿意的療效。此法很快獲得推廣。近20餘年來在先進國家已成為庫欣病治療的首選。開始報導的是垂體瘤選擇性摘除術，由於療效不滿意，決定擴大切除範圍，現一般認為除了找到並切除垂體瘤外，還應將腺垂體葉切除3/4～4/5。術後血皮質醇應降至正常以下。根據世界上若干中心較大系列的報導，本法治療庫欣病的治癒率在80%以上，術後復發率約在10%左右，多數患者術後出現一過性的垂體-腎上腺功能低下，出現低下者的復發率遠低於術後腎上腺皮質功能正常者，常見的手術併發症為一過性尿崩症、腦脊液鼻漏、出血等，發生率不高，極少有因手術引起死亡者。北京協和醫院於20世紀70年代後期首先將本法引進國內，並作了若干改進，至今已積累了300例以上的經驗，目前手術治癒率、併發症發生率等均已達到了國際先進水平。現在國內已有不少醫院能開展這一手術。對於手術效果不好或術後復發的病例，可進行再次經蝶竇垂體手術，也可加垂體放療或藥物治療，或腎上腺手術。北京協和醫院對這類術後效果不好或復發病人進行垂體放療，有80%的病人獲得了滿意的效果。
垂體放療對於庫欣病是一種重要的輔助治療。 Co或直線加速器均有一定效果。約有50%～80%的病人出現緩解，出現療效的時間在放療後6個月至數年不等，多數在2年之內。如果放射治療時設計一種特製的頭部模型，使定位更為準確，改2個放射野為3個放射野，則可明顯改善垂體瘤放療的效果。近年來有人套用γ刀或X刀於垂體瘤，由於經驗尚不多，至今未見大宗的病例報導。英國有些專家把垂體放療列為首選之一，尤其是對兒童患者。
藥物治療對於庫欣綜合徵（包括庫欣病）也是一種輔助治療，主要用於手術前的準備。手術後療效不滿意時用藥物可達到暫時的病情緩解。藥物有兩類一類針對腎上腺皮質，通過對皮質醇生物合成中若干酶的抑制以減少皮質醇的合成。另一類針對下丘腦-垂體。
藥物中除賽庚啶外均作用於腎上腺皮質，抑制皮質醇的合成酶，用藥後有可能出現腎上腺皮質功能不全，對此，可以通過補充地塞米松和將藥物減量來克服。米托坦對腎上腺皮質細胞有直接破壞作用，因而作用持久，被稱為“藥物性腎上腺切除”適用於各種病因的庫欣綜合徵，尤其適用於腎上腺皮質癌的治療，其他藥物對皮質醇合成酶的抑制都是短暫的，停藥後，血皮質醇水平很快上升。由於用藥後庫欣病患者的ACTH分泌明顯增加，ACTH對皮質醇分泌的促進作用會抵消物對皮質醇的抑制作用，從而使藥物不再有效。國內可以生產的是氨魯米特（氨基導眠能）和酮康唑。前者用得比較多，後者因對肝功能的影響較大，個別可出現急性肝黃萎縮而用得少。賽庚啶國內也易獲得，但療效不肯定。
總之，庫欣病治療由於經鼻經蝶竇垂體顯微手術的開展而取得了巨大進步，但仍然存在很多問題，有些病人治療相當困難，需要因人而異，採取多種方法綜合治療，以提高療效，提高病人的生活質量。
2.異位ACTH綜合徵手術切除異位分泌ACTH的腫瘤可達很好的效果。凡體積小，惡性程度低的異位ACTH瘤，如支氣管類癌手術切除可獲得痊癒，即使局部有淋巴結轉移切除這些淋巴結，加局部放療，療效仍良好。若腫瘤較大，和周圍粘連緊密，也應將原發腫瘤儘量切除，術後加局部放療可獲得庫欣綜合徵的緩解，延長病人壽命。如腫瘤已無法切除，或已有遠處轉移，或高度懷疑異位ACTH綜合徵，但找不到ACTH分泌瘤，則應考慮做腎上腺切除術，以緩解嚴重威脅病人生命的高皮質醇血症。針對皮質醇合成的藥物治療對降低皮質醇也有幫助。
3.腎上腺皮質腺瘤將腺瘤摘除，並保留已經萎縮的腺瘤外腎上腺，即可達到治癒的目的。手術一般採用腰部切口入路近年來，有人報導用腹腔鏡方法。腹腔鏡方法創傷小，術後恢復快，但技術要求比較高。腔鏡可經腹腔或經腹膜後2種辦法。凡有腹部手術史或心肺功能差者，腹膜後腹腔鏡更適合。腎上腺皮質腺瘤一般為單側，尚未見術後有復發的病例。腺瘤摘除後患者會有一過性的腎上腺皮質功能低下，需補充小量糖皮質激素，約半年至1年可逐漸撤去。由於腎上腺皮質激素水平突然下降，即使已補充生理量的糖皮質激素，患者在頭幾個月內仍然有乏力、食慾減退、噁心、關節肌肉疼痛等不適。極個別病人雙側都有腎上腺腺瘤應予注意。
4.腎上腺皮質腺癌早期診斷爭取在遠處轉移前將腫瘤切除，可獲得良好的效果。如已有遠處轉移，手術切除原發腫瘤的效果顯然不佳。藥物治療中首選為米托坦。腎上腺皮質腺癌惡性程度較高，腫瘤體積大，周圍浸潤比較嚴重，常常在早期即有重要臟器（如肝肺腦）轉移，因而總的預後不好
5.腎上腺大結節增生一般應做雙側腎上腺切除術，術後長期用糖皮質激素替代治療。也有人報導切除一側腎上腺也有效。
預防
預後：
庫欣綜合徵很少有報告能自發緩解的。如果患者得不到恰當的治療，高皮質醇血症引起的症候群將持續存在，可能會有起伏波動。如果治療不夠及時，即使後來經治療皮質醇分泌降至正常，但有些臨床表現已不能逆轉。嚴重心腦血管併發症常常是致死的直接原因。
預防：
早期診斷，早期治療，預防併發症。
內分泌系統及其疾病
| 內分泌系統（endocrine system）是機體的重要調節系統，它與神經系統相輔相成，共同調節機體的生長發育和各種代謝，維持內環境的穩定，並影響行為和控制生殖等。 |
