結合雌激素片藥理作用
雌激素藥物是通過調節一定數目基因的轉錄而起作用的。雌激素通過細胞膜擴散，並分布於整個細胞內。在雌激素應答組織中發現的一種DNA結合蛋白，稱為核雌激素受體，雌激素與之結合併使之激活。活化的雌激素受體與特異DNA序列或激素應答成分相結合，增強鄰近基因轉錄，從而產生作用。已知婦女生殖器、乳房、腦垂體、下丘腦、肝臟
腦垂體動力學
吸收
治療用的結合雌激素為水溶性，藥物釋放後胃腸道吸收良好。口服後4-10小時內各種結合及非結合型雌激素達最大血藥濃度。治療用雌激素亦可通過皮膚和黏膜良好吸收。當局部使用時，吸收通常足以產生全身作用。當腸道外給予芳基和烷基結合品時，油劑藥品的吸收率緩慢而持久，肌注一次戊酸鹽雌二醇或環戊丙酸鹽雌二醇可維持數周。
分布
血循環中天然雌激素大部分與性激素結合球蛋白和白蛋白結合，但僅有非結合型雌激素才能進入靶組織細胞內。
結合雌激素乳膏代謝
所用雌激素及其酯在體內的代謝與內源性激素基本相同。雌激素的代謝轉化主要在肝臟（首過效應）進行，但也可在局部靶組織轉化。複雜的代謝過程可使循環中結合和非結合型雌激素達動態平衡，彼此不斷地相互轉化，尤其是雌酮與雌二醇之間和酯化與非酯化形式之間。循環中的雌激素主要為硫酸結合型，尤其是硫酸雌酮，它是循環中轉化成各種活性雌激素的儲備池。有相當部分的雌激素排入膽汁，然後從小腸再吸收，並通過門靜脈系統回到肝臟。通過肝腸循環，雌激素脫硫酸和再硫酸化，降解轉化為活性較小的雌激素（雌三醇和其他雌激素），氧化生成非雌激素物質（兒茶酚雌激素，與兒茶酚胺代謝物相互作用，尤其在中樞神經系統），與葡萄糖醛酸結合（從而迅速排入尿中）。口服後，天然雌激素及其酯被廣泛代謝（首過效應），循環中主要為硫酸雌酮形式，其他結合和非結合型雌激素的量較少。使得口服製劑作用受到限制。相反，合成雌激素，如炔雌醇和非甾體雌激素，由於在肝臟和其他組織降解緩慢，具有較強的作用。非口服途徑的雌激素製劑不出現首過代謝，但同樣可明顯地被肝臟攝取、代謝和肝腸循環。排泄水溶性雌激素結合物具有強酸性，在體液中離子化，由於腎小管再吸收很少，故有利於通過腎臟排泄。
表1
倍美力的藥代動力學參數
每日2次0.625mg倍美力片後非結合型雌激素的藥代動力學
| 藥物 | 達峰時間(tmax) | 達峰時間(tmax) | 半衰期(t1/2) | 曲線下面積(AUC)(pg/mL)(h)(h)(pg·h/mL) |
| 雌酮 | 139 | 8.8 | 28.0 | 5016 |
| 雌酮(基礎校正) | 120 | 8.8 | 17.4 | 2956 |
| 馬烯雌酮 | 66 | 7.9 | 13.6 | 1210 |
每日2次0.625mg倍美力後結合雌激素的藥代動力學
| 藥品 | 血藥峰濃度(Cmax) | 達峰時間(tmax) | 半衰期(t1/2) | 曲線下面積(AUC)(ng/mL)(h)(h)(ng·h/mL) |
| 總雌酮 | 7.3 | 7.3 | 15.0 | 134 |
| 總雌酮(基礎校正) | 7.1 | 7.3 | 13.6 | 122 |
| 總馬烯雌酮 | 5.0 | 6.2 | 10.1 | 65 |
適應症
1.治療中-重度與絕經相關的血管舒縮症狀。目前無資料表明，雌激素對絕經期出現的神經症狀或抑鬱症有效，故雌激素不用於治療此類症狀。
2.治療外陰和陰道萎縮。
3.治療因性腺功能減退、去勢或原發性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症。
4.治療某些女性和男性的轉移性乳房癌（只能減輕症狀）。
5.治療晚期雄激素依賴性前列腺癌（只能減輕症狀）。
下丘腦由於套用雌激素有一定風險，所以必須選擇今後有骨質疏鬆危險傾向的病人。但不幸的是，無法識別哪些婦女會發生骨質疏鬆性骨折。在白人絕經婦女中對這一指征的有效性進行了許多前瞻性研究(未包括其他危險因素的分層分析)，全球一致公認雌激素對骨的有益作用。因此，選擇病人必須根據病人的個體差異，權衡利弊。子宮切除婦女具最佳風險/利益比，因為她們沒有患子宮內膜癌的危險性（見方框內警告）。雌激素替代治療可降低骨吸收作用，延遲和停止絕經後的骨丟失。病例對照研究表明，在絕經後數年內即開始套用雌激素替代治療的婦女，其髖部和腕部骨折減少60%。研究還表明雌激素可減少脊椎骨折。即使在絕經6年後才開始套用雌激素，只要堅持治療，仍可防止骨質的進一步丟失。在停止雌激素治療時，骨質丟失的速度與絕經初期相仿。雌激素替代治療可使骨恢復至絕經前水平，尚無資料。在骨生成方面，骨總量和骨密度可因性別、人種而異，男性和黑人占優勢。因此，婦女發生骨質疏鬆的危險性高於男性，因為她們最初的骨質較男性少，在自然或誘發絕經後數年骨質下降率加快。亞洲婦女及白人較黑人的危險度更高。過早絕經是罹患骨質疏鬆的顯著預兆之一。另外，其他與骨質疏鬆相關的影響因素包括遺傳（矮小，家族史），內分泌（未產、甲狀腺毒症、甲狀旁腺功能亢進、柯興氏綜合徵、高泌乳素血症、Ⅰ型糖尿病），生活方式（吸菸、酗灑、有久坐不活動的習慣）和營養因素（體重低於平均水平，鈣攝取）。預防和治療骨質疏鬆的主要方法是雌激素，終生足夠的鈣攝取和運動。絕經後婦女對飲食中鈣的吸收較未絕經婦女差，平均每天需要1500mg元素鈣以維持營養鈣平衡。與之相比，在美國，未絕經婦女每天需要約1000mg鈣，而飲食中攝取鈣為每天400-600mg。因此，若無禁忌，補充鈣是有益的。負重運動和營養在協助預防和治療骨質疏鬆中是重要的。不運動和長時間臥床休息可使骨迅速丟失。而負重運動不僅可減少骨丟失，還能增加骨質。尚未確立預防骨質疏鬆的最佳運動方法和運動量，但有2項研究表明，每周步行和跑步2-3次，每次1小時，可明顯增加腰椎骨質。
用法用量
本品為處方藥品，憑醫生處方用藥。
1.治療中重度血管舒縮症，和/或與絕經相關的外陰及陰道萎縮，必須選擇控制症狀的最小劑量，用藥儘量不要持續。血管舒縮症--每天0.625mg外陰和陰道萎縮--每天0.3mg-1.25mg，或更多，根據病人個體反應而定。倍美力治療可不中斷地進行，或根據病人的個體情況採用周期方案（例如25天用藥，5天停藥）進行適當治療。如需停藥或逐漸停藥應隔3-6
結合雌激素片2.治療因性腺功能減退、去勢或原發性卵巢功能衰竭所致的女性雌激素過少女性性腺功能減退--每天0.3mg-0.625mg，周期性服用(如用藥三周，停藥一周)。劑量可根椐症狀的嚴重程度和子宮內膜反應進行調整。在由於女性性腺功能減退所致的青春期發育遲緩的臨床研究中，0.15mg劑量可誘導乳房發育。每隔6-12個月劑量可逐漸增加，以達到適當的骨齡生長所需量，最終使骨骺閉合。臨床研究提示，0.15mg，0.3mg和0.6mg劑量與骨齡生長和時間年齡生長的平均比值(ΔBA/ΔCA)相關，分別為1.1，1.5和2.1。（0.15mg劑量的倍美力尚未上市）。當骨骼成熟後，長期套用0.625mg合併序貫套用孕激素可以形成人工周期，並可維持骨礦物質密度。女性去勢或原發性卵巢功能衰竭--每天1.25mg，周期性服用。依據症狀的嚴重程度和病人的反應，劑量可上調或下調。維持治療量調整至能有效控制的最小劑量。
3.治療乳腺癌，僅為減輕某些女性和男性癌轉移病人的症狀。推薦劑量為10mg，每天三次，至少3個月為一療程。
4.治療雄激素依賴的前列腺癌，只能減輕症狀：每天三次1.25mg-2.5mg。療效可依據磷酸鹽測定和病人症狀有無改善來評估。
5.預防骨質疏鬆每天0.625mg。倍美力治療可以不中斷地進行或用周期方案（例如用藥25天，停藥5天的方案），根據病人的個體情況適當用藥。
不良反應
以下報導的是雌激素治療的其他不良反應（見警告中誘發腫瘤，對胎兒副作用，膽囊疾病，心血管疾病，血壓升高和高鈣血症發病率增加；見注意事項中有關的心血管疾病危險性）。
1.泌尿生殖系統
陰道出血形式改變、異常撤退性出血、出血改變，突破性出血，點狀出血，子宮平滑肌瘤體積增大；陰道念珠菌病；宮頸分泌物量的改變。
泌尿生殖系統觸痛，增大。
3.胃腸道
噁心，嘔吐；腹絞痛，腹脹；膽汁鬱積性黃疸；膽囊疾病發生率增加；胰腺炎。
4.皮膚
停藥後黃褐斑或黑斑病持續存在；多形紅斑；紅斑結節；紅斑疹；頭髮脫落；婦女多毛症。
6.眼
角膜彎曲度變陡；對隱形眼鏡耐受性下降。
7.中樞神經系統
頭痛；偏頭痛；頭暈；精神抑鬱；舞蹈病。
8.其他
體重增加或減輕；糖耐量下降；卟啉症加重；水腫；性慾改變。
用藥禁忌
下列患者不能套用雌激素：
結合雌激素乳膏2.未確診的異常生殖器出血。
3.已知或懷疑患有乳腺癌，除了治療某些轉移性癌的病人。
4.已知或懷疑患有雌激素依賴性腫瘤。
5.活動性血栓性靜脈炎或血栓栓塞性疾病。以前患有與使用雌激素相關的血栓性疾病。
6.對本品過敏者。
注意事項
A.一般注意事項
1.加用孕激素。
在雌激素套用周期中加用孕激素10天或10天以上的研究報導，該法較單用雌激素治療可減少子宮內膜增生。對子宮內膜的形態學和生化研究提示，套用10-14天的孕激素可使子宮內膜完全成熟，減少可能發生的增生變化。然而，在雌激素替代治療中套用孕激素可能有危險性。潛在的危險包括對脂蛋白代謝的副作用、葡萄糖耐量降低及可能增強乳腺上皮組織的有絲分裂活性，但幾乎沒有流行病學數據證實這一點。選擇孕激素及其套用劑量和方法有利於減少這些副作用，但這些結果還有待進一步研究。
2.心血管危險性。
結合雌激素片對絕經後婦女，雌激素替代治療與心血管疾病減少的因果關係尚未證實。更進一步講，加用孕激素的有益作用尚待證實。在一項大規模前瞻性臨床試驗中，大多數病人為試驗檢查證實為冠心病的老年絕經婦女（試驗開始時的平均年齡為67歲）。以雌激素/孕激素治療後，在平均4.1年的隨訪中發現冠心病（死亡或非致命性心肌梗塞）復發的總發病率沒有降低。
試驗檢查證實為冠心病被定義為出現以下一項或幾項：曾患有心肌梗塞、曾進行過經皮血管再造術、曾進行過冠脈搭橋手術、血管造影顯示1個或多個主冠狀動脈出現50%以上阻塞。在治療的第1年，治療組冠心病的發病率高於安慰劑組，第3-5年，治療組冠心病的發病率低於安慰劑組。隨後在對患有冠心病的絕經後婦女進行的流行病學研究中也發現同樣的趨勢。一項進行中的大規模隨機、安慰劑對照試驗的早期觀察認為，與安慰劑組相比，無冠心病病史的婦女單獨服用雌激素或同時服用孕激素後，其在試驗初期發生心臟病、中風和靜脈血栓栓塞的比率略高。但隨著試驗的進行，這一差別趨向減少，並可不復存在。建議醫生權衡每個病人採用本療法潛在的利弊。近年來，許多已發表的文獻提示，絕經後不加孕激素的口服雌激素替代治療與婦女心血管疾病降低之間可能有因果關係。雖然有許多評估其統計學相關性的觀察研究報導，雌激素服用者冠心病的危險性和相關的死亡率可下降20%-50%，但以下是在解釋這些報導時必須考慮的：
（1）由於這些研究中僅一項是隨機的，且樣本太小，以至不能得到具顯著意義的統計學結果，所有相關研究可發生偏差。因此，冠狀動脈疾病危險性的降低不能肯定地歸於雌激素替代治療。這可能是由研究婦女的生活方式和醫學方面的特徵所致，因為受試者是健康婦女。一般來講，與未接受雌激素治療者相比，接受治療的婦女均有較高的社會地位、經濟收入和教育狀況，體態更苗條，更具活力，可能經過手術絕經，患糖尿病的可能性小。雖然有些研究試圖控制這些選擇因素，但是往往是合理設計的隨機試驗不能證實由那些嚴謹性較差的研究設計所提出的有益構想。因此，正在進行和將進行的大規模隨機試驗可能不能證實這一顯而易見的優點。
（2）目前的醫療實踐常包括對有完整子宮的婦女加用孕激素治療。尚不清楚加用孕激素對缺血性心肌病的危險性的影響，但是所有能用於臨床的孕激素至少可逆轉雌激素對高密度脂蛋白和低密度脂蛋白膽固醇的某些有益作用。
（3）目前尚不清楚孕激素對乳腺癌的危險，已有的流行病學證據提示，孕激素不能降低長期套用雌激素替代療法引起的中度增加的乳腺癌發病率。因為已知有子宮的婦女長期套用雌激素會使子宮內膜癌的危險性增加，醫生常建議這些婦女必須同時服用孕激素和雌激素。當考慮用雌激素和孕激素作為激素替代治療時，要勸告醫生和病人權衡加用孕激素的利弊。需有大規模的隨機、安慰劑對照臨床試驗及進一步的流行病學研究以澄清這些觀點。
3.體格檢查。在開始用雌激素治療之前，要取得完整的病史及家族史。治療前及周期性的體格檢查必須特別注意包括血壓、乳房、腹部和盆腔器官，以及巴氏塗片試驗。作為常規，在未對病人複查時，開具雌激素處方不能超過1年。
4.高凝狀態。有研究表明，用雌激素替代治療的婦女有高凝狀態，主要與抗凝血酶活性下降有關。這一作用似呈劑量和用藥時間依賴性，但不如口服避孕藥明顯。與絕經前婦女相比，絕經後婦女也有凝血參數基礎水平增高的趨
黃體酮5.家族性高脂蛋白血症。有家族性脂蛋白代謝缺陷的病人，雌激素治療會大量增加甘油三酯而導致胰腺炎和其他併發症。
6.體液瀦留。雌激素可導致某種程度的體液瀦留，加重下列病情，如哮喘、癲癇、偏頭痛，心腎功能不全，必須密切觀察。
7.子宮出血和乳房痛。有些病人可出現意外的雌激素刺激症狀，如異常子宮出血和乳房痛。
8.肝功能損害。肝功能損害的病人可能影響雌激素的代謝，應慎用。
9.子宮纖維瘤。在雌激素套用期間，使用前已經存在的子宮平滑肌瘤的體積可增大。
10.低鈣血症。在患有與骨代謝疾病相關的嚴重低鈣血症的病人，應慎用雌激素。
11.根據口服避孕藥得到的資料顯示，在進行可能增加血栓栓塞疾患危險性的手術前4周或長期不活動時，應停止使用雌激素。
B.實驗室檢查。為了減輕這些適用病人上觀察到的症狀，最適宜的方法是根據臨床反應，而非實驗室監測，採用最小劑量的雌激素。然而，對預防骨質疏鬆，請見劑量和用法。
C.致癌，致突變及對生育力的損害。在動物，長期持續使用天然或合成雌激素可使乳腺癌、子宮癌、宮頸癌、陰道癌、睪丸癌及肝癌發生率增加。尚不明確。妊娠期藥物套用範疇X。在妊娠期間禁用雌激素。哺乳母親。作為一般原則，對任何藥物，哺乳母親僅在必須時才可服用，因為許多藥物可分泌入乳汁。另外，已知哺乳母親服用雌激素可降低乳汁的質量和數量。
警告
1.誘發惡性腫瘤乳腺癌。
大多數研究表明雌激素替代治療不增加婦女乳腺癌的危險性，但也有報導，用大劑量或長時間小劑量治療（尤其是超過10年）的婦女危險性呈中度增加（相對危險度為1.3-2.0）。其他研究未見此關係。
對875名婦女進行了為期三年的絕經後雌孕激素干預（PEPI）試驗，以評估安慰劑、單用倍美力和三種不同聯合激素治療方案的區別：結果安慰劑組（174例）新發現1例乳腺癌患者，單純倍美力組（175例）1例，倍美力聯合醋酸甲羥孕酮（即安宮黃體酮）持續治療組（174例）0例，持續倍美力聯合周期醋酸甲羥孕酮治療組（174例）2例。進行本項治療的婦女必須定期做乳房檢查，指導她們做乳房自檢，年齡大於50歲的婦女必須定期進行乳房X線檢查。子宮內膜癌。有報導發生單用雌激素治療者子宮內膜癌的危險性是非治療者的2-12倍，這取決於治療時間和雌激素劑量。許多研究表明，雌激素套用少於1年者危險性無顯著增加。最大的危險性似與長期用藥有關，用藥5-10年或更長的危險性增加15-24倍。有三項研究發現，停止雌激素治療後8-15年仍有持續危險性。有一項研究報導，雌激素停用後6個月子宮內膜癌的發生率明顯下降。同時套用孕激素治療可抵消這一危險性，但對絕經後婦女總體健康水平的影響尚不清楚。有惡性潛變的先天性病灶。妊娠期採用雌激素治療與胎兒先天性生殖器疾病或其他分娩缺陷的危險性升高有關。對在妊娠期接受己烯雌酚（DES）治療的婦女的研究表明，其女孩患
肝臟與膽囊2.膽囊疾病。
有兩項研究報導，在絕經期後接受雌激素治療的婦女中，患需手術治療的膽囊疾病的危險性增加2-4倍。
3.血栓栓塞性疾病和其它血管疾病。
有研究報導雌激素替代治療（單用雌激素或與孕激素聯用），可增加患血栓性靜脈炎和/或血栓栓塞性疾病的危險性。一項對男性進行的大規模前瞻性臨床試驗表明，與前列腺癌和乳腺癌治療劑量相比的大劑量雌激素（每天5mg結合雌激素）可使非致命性心肌梗塞、肺栓塞和血栓性靜脈炎的危險性增加。內科醫生在用雌激素替代治療或其他雌激素治療時必須了解可能發生血栓栓塞性疾病（血栓性靜脈炎、視網膜血栓形成、腦栓塞和肺栓塞）的風險，並須對其早期表現提高警惕。一旦出現或懷疑有上述情況發生，必須立即停止雌激素治療。對於曾患有與使用雌激素無關的血栓栓塞疾患的病人，尚無足夠的資料。對有血栓危險性的病人必須嚴加觀察。
4.血壓升高。
在雌激素替代治療期間通常血壓維持正常或下降，偶有的血壓升高是對雌激素的特異質反應。一項研究表明絕經後雌激素使用者的血壓比不用者高。而另兩項研究表明雌激素使用者的血壓稍低於不用者。絕經後雌激素的套用不增加中風的危險性。然而，在套用雌激素期間應定期檢測血壓。
5.高鈣血症。
乳腺癌和骨轉移病人套用雌激素可能會導致嚴重的高鈣血症。如果發生，必須停藥，並採取適當的措施降低血鈣水平。
1.曾有報導雌激素可增加絕經後婦女患子宮內膜癌的危險性。
對所有服用雌激素的婦女需進行定期臨床觀察。對所有未確診的持續性或復發性異常陰道出血，必須採用包括子宮內膜活檢在內的適宜的診斷方法，來排除惡性腫瘤。目前尚無證據表明同等劑量的“天然”雌激素在致癌方面比“合成”雌激素更危險。
2.妊娠期不應使用雌激素。
在妊娠期及產後早期不適用雌激素治療。雌激素對預防和治療先兆性流產或習慣性流產無效。雌激素也不適用於預防產後乳房腫脹。妊娠期套用雌激素與胎兒生殖器先天性缺陷以及其他一些出生缺陷的危險性增高相關。對妊娠期接受己烯雌酚（DES）婦女的研究表明，她們的女孩患陰道腺病、宮頸鱗狀細胞發育不良和以後患陰道透明細胞癌的危險性增加；而她們的男孩則患泌尿生殖器官異常和以後患睪丸癌的危險性增加。1985年DES專題研究組總結認為，在妊娠期套用DES與母親以後患乳腺癌危險性增加是有關的，雖然因果關係尚未明了，但是套用DES後患病的危險性增加是與其他高危因素引起的危險性增加相似的。
過量處理
兒童誤攝入大量含有雌激素的口服避孕藥後未見有嚴重不良反應。雌激素過量可導致噁心、嘔吐，婦女可能發生撤退性出血。
相互作用
藥物/實驗室檢查的相互關係
1.加速了凝血酶原時間，部分促凝血酶原激酶時間和血小板凝集時間；升高了血小板計數；增加了Ⅱ因子、Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ因子凝集活性，Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅶ－Ⅹ因子複合物，Ⅱ－Ⅶ－Ⅹ因子複合物，β血小板球蛋白；降低了抗Ｘａ和抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性；增加了纖維蛋白原和纖維蛋白原活性；增加了纖溶酶原抗原和活性。
2.增加的甲狀腺結合球蛋白（TBG）可使循環中總甲狀腺激素增加，後者用蛋白結合碘（PBI）測定，增加了T4水平（用柱或放射免疫法）或T3水平(用放射免疫法測定)。而T3樹脂攝取下
結合雌激素軟膏3.血清中其他結合蛋白，即皮質類固醇結合球蛋白（CBG）和性腺激素結合球蛋白（SHBG）可能升高，分別使循環中皮質類固醇和性類固醇升高。游離和具生物學活性的激素濃度不變。其他血漿蛋白亦可能升高（血管緊張素原/腎素底物，α1抗胰蛋白酶,血漿銅藍蛋白）。
4.HDL和HDL-2濃度升高，LDL-膽固醇濃度降低，TG水平升高。
5.葡萄糖耐量降低。
6.對美替拉酮試驗反應下降。
7.血清中葉酸鹽濃度下降。
相關詞條
參考文獻
1.中國醫學藥典第二部
2.結合雌激素片說明書
