概述
疾病名稱：楓糖尿病
疾病別名：槭糖尿病,支鏈酮酸尿症,branched-chainketoaciduria,BCKA
楓糖尿病是由於分支酮酸脫羧酶缺陷導致亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸３種分支胺基酸的酮衍生物氧化脫羧作用受阻引起的一種臨床綜合徵。為胺基酸代謝疾病，也屬於有機酸血症。
症狀體徵
楓糖尿病本病臨床表現不均一，主要與BCKD複合體活性降低的程度有關，而BCKD複合體活性是由E1、E2和E3基因的突變所決定。出生後即可發病，患者的尿、汗和耵聹中有特殊的楓糖臭味。臨床表現從典型表現到只有輕微症狀。
1.經典型(classicaltype)(新生兒型)出生後24h內嬰兒正常，1周后則出現酮症酸中毒症狀，表現為餵食困難、嘔吐、代謝性酸中毒及神經系統受損表現。如驚厥、肌張力增高，甚至肌肉強直，呈角弓反張狀，也可肌張力增高與鬆弛交替出現，嗜睡或昏迷。患者可有低血糖，但驚厥和昏迷並非低血糖所致，因為低血糖糾正後，這些症狀並無改善。如果未得到正確診斷和治療，患者常在數周或數月內死亡。本型是楓糖尿病中最嚴重的，也是最常見的一種類型。即使經治療而存活，也可有智力低下和神經系統受損的後遺症。此型在Mennonite人群中常見。
2.間歇型(intermittenttype)此型病人常在應激情況下而誘發，如手術、感染和頻繁嘔吐等。發作時臨床表現與經典型相似，並有共濟失調，但這型病人BCKD複合體活性殘留比典型型者高，8%～10%的病人可接近正常，故症狀較輕，嚴重者也可於發作後死亡。間歇發作時血和尿內支鏈胺基酸濃度增高，伴低血糖、低鉀血症、高氨血症、酮症和酸中毒。MRT檢查時T2相雙側蒼白球呈高信號改變。
3.中間型(intermediatetype)在新生兒期尿中也有楓糖臭味和輕微症狀，以後在患其他疾病時而誘發楓糖尿病。主要是神經系統受累的症狀和體徵，與經典型相同，但較輕，對用大劑量維生素B1治療有反應。
4.維生素B(硫胺素)反應型維生素B1是BCKD複合體的輔酶，當BCKD複合體因E1、E2和E3基因突變而活性降低時，則需要大量以焦磷酸硫胺素為主組成的輔酶。臨床表現也較輕，對大劑量(200mg/24h)維生素B1治療3周才顯示出療效，但也有嬰兒患者只要用維生素B110mg即有效。
5.二氫脂醯脫氫酶(E3)缺乏型此型由於BCKD複合體特異性激酶缺乏，這種激酶為所有α-酮酸脫氫酶複合體所共有，故除BCKD複合體活性降低外，還有丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功能受損而引起新生兒發生有機酸中毒，患兒出生時正常，後出現全身鬆弛，肌張力低下，進行性共濟失調和嚴重的神經受損症狀和體徵，可在兒童期死亡。
疾病病因
本病呈常染色體隱性遺傳。由一組支鏈α酮酸脫氫酶活性缺乏(或酮酸脫羧酶缺乏)或不足所致，分為5型：經典型、間歇型、中間型、維生素B反應型和E3缺乏型。酶活性依次為正常人的0%～2%、2%～40%、5%～25%、20%～40%和5%～10%。患者因嘔吐，可造成嚴重脫水，導致酸中毒。
病理生理
楓糖尿病Chinsky等對有BACK活性缺乏的羊水細胞的DNA進行突變分析，顯示E1α亞基基因的外顯子7有C→T轉變，結果E1α亞基有精氨酸R242X的無義突變，即E1α在242位精氨酸位點即停止編碼。這種妊娠發生於有多人患楓糖尿病的近親結婚的後裔中。
E1β亞基也可發生突變。McConnell等報導1例E1β亞基的2個等位基因有不同的突變，其中一個來自母親的突變基因，在核苷酸編碼序列的第526位有A→T突變，導致E1β蛋白有Asp126Tyr取代，這一突變可干擾E1β與輔因子硫胺素之間的相互作用而引起E1β滅活；另一突變的等位基因來自父親的突變基因。
在第970位有C→T突變而形成終止密碼子，使E2β蛋白在274位精氨酸位置即被截短。這種突變使BOCK活性小於野生型E1β基因的1%。這種被截短了的E1β變得不穩定。在病人的細胞線粒體中未發現有這種被截短了的E1β蛋白。E2是24聚體，由載有相同的脂酸(lipoicacid)組成，排列成八面體(octahedral)並在4，3，2點有基團對稱。每個E2多肽含有3個獨立的摺疊區，即載脂醯區(lipoyl-bearing)，E1/E3結合區和核心心區。這3個區通過可變通的贅合區連線在一起。這個區在α-酮酸脫氫酶複合體的E2蛋白中是一高度保留區。E2基因座定位於1p31，有11個外顯子，長度88kb。文獻中已報導的E2基因突變有：插入突變，即在外顯子5′端插入17bp；外顯子2缺失2個bp,外顯子8的5′端的給(donor)位缺失1個bp，結果使外顯子8整個缺失；外顯子8最後1個核苷酸有G→A突變。其他點突變還有外顯子7有T→G突變，導致E2蛋白有Pro215Ile取代，外顯子6有G→T突變，使E2蛋白在谷氨酸處即終止編碼。Chuang等報導由於內在性內含子缺失而引起E2mRNA有失常的剪接者7人。這7例病人的等位基因、BCKD活性、殘餘酶活性及病人來源。
除內含子缺失突變外，還可有其他突變：
1.在內含子8有A→G單個鹼基取代而創造了5′端有1個新的剪接位點，使通過激活同一內含子上游的隱性3@@@@位點而在外顯子8和9之間插入126個核苷酸。預測編碼具有包括在氨基末端4個新的胺基酸在內總共只有280個胺基酸的截短的蛋白的mRNA，比具有420個胺基酸的正常E2蛋白少139個胺基酸，即E2蛋白被截短。體外實驗表明這種單個鹼基取代負責把插入區合併到mRNA中去。
2.在外顯子11的第1463位核苷酸有G→T轉變而形成終止密碼子。這例病人為純合子，其父母為雜合子。
3.複合性雜合子，在外顯子A的第309位有G→A轉變，同時在外顯子9的1165位有C→G轉變，這兩種核苷酸突變導致E2蛋白分別有Ile37Met和Gly323Ser取代。以上3例臨床表型為間髮型楓糖尿病，其BCKD複合體均有殘餘功能。
E3是同源二聚體黃色素蛋白(flavoprotein)，為所有α-酮酸脫氫酶複合體成員所共有，它是一種特異性激酶，E3基因座定位在7q，也可突變，但比E1和E2少見，E3基因突變除支鏈α酮酸脫氫酶缺乏外還有丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功能受損。E1、E2和E3中任何一種酶蛋白基因發生突變，都可引起BCKD複合體活性缺乏而導致楓糖尿病的發生。在生化方面主要是支鏈胺基酸代謝過程中所產生的酮酸在體內堆積而引起頻發的嚴重酮症酸中毒，使神經系統受損。
診斷檢查
診斷：
楓糖尿病實驗室檢查：
1.尿液檢查
(1)患者尿中由於排出由支鏈胺基酸代謝所產生的α-酮酸，故有楓糖臭味。Podebrad等對7例病人尿標本用相互選擇性多維氣相色層析-質譜儀檢測法(enautio-MDGC-MS)檢查，尿中有臭味的物質為4，5二甲基-3羥-2(5H)-呋喃酮[4，5dimethyl-3-hydroxy-2(5H)-furanone]，又名Sotolone。
(2)測定支鏈胺基酸(包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和別異亮氨酸)：從尿中排出的相應酮酸[即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸(2-oxoacid4-methyl-2-oxopentenoate,KIC)、
3-甲基-2-酮丁(3-methyl-2-oxobutanoate,KIV)、(S)-(SKMV)、和(R)-3-甲基-2-酮戊酸[(R)-3-methyl-2-oxopantanoate，R-KMV]。Schadewaldt等對10例患典型楓糖尿病的血和尿分別測定其中的各組分濃度，結果表明前述各支鏈胺基酸從尿中排出的相應代謝產物從低到高依次為KIC(0.1%～25%)、KIV(0.14%～21.3%)、SKMV(0.26%～24.6%)和R-KMV(0.1%～35.9%)，尿中排出的游離支鏈胺基酸則很少。
(3)尿酮酸定性測定：新鮮尿標本加入幾滴二硝基苯肼和0.1NHCl可產生黃色二苯肼沉澱即為陽性。
2.血液檢查
(1)血中支鏈胺基酸測定：用自動胺基酸分析儀或離子交換色層析或串聯式質譜螢光分析檢測法可直接測定血中支鏈胺基酸濃度，包括亮氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸(alloisoleucine)和纈氨酸。由於BCKD複合體活性減低或缺如，這些支鏈胺基酸在血中濃度都升高，其中特別是亮氨酸升高比其他3種支鏈胺基酸更明顯。在正常人血中別異亮氨酸的量很少，在本病中則有升高。因此測定血中別異亮氨酸水平具有診斷意義。
(2)血漿支鏈胺基酸代謝產物的測定：本病血漿中5-和3-甲基-2酮戊酸對聚體是升高的。
3.血漿胺基酸晝夜變化本病患者在禁食狀態非支鏈胺基酸由於胺基酸氧化速率比蛋白質裂解速率大，支鏈胺基酸由於特異性代謝阻斷，故支鏈胺基酸有淨得，血液中水平增高。這種在禁食和進食狀態下血漿胺基酸的晝夜變化是本病的代謝特徵。
其他輔助檢查：
1.CT檢查本病CT檢查有腦白質低密度，特別是小腦白質深部、腦幹、大腦腳、丘腦和內囊後支。這些神經系統改變在用飲食治療後有進步，且同時有水腫消失。這一現象可與其他大腦器質性疾病鑑別。
2.做腦MRI檢查時可有雙側蒼白球在T2相有高信號，但這些CT和MRI的所見並不能作為診斷本病的依據。
3.套用放射性核素技術測定培養的羊水細胞氧化脫羥情況可以進行產前診斷。
鑑別診斷
低血糖：經典型MSUD患兒常見低血糖，然而糾正低血糖並不能改善臨床情況。確診有賴於胺基酸分析，顯示血漿中亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸及別異亮氨酸水平顯著升高，而丙氨酸水平下降。
治療方案
楓糖尿病1.胺基酸與營養治療靜脈滴注或從鼻胃管滴入特殊配製的無肝用胺基酸輸液(支鏈胺基酸)的混合性胺基酸溶液，同時從靜脈輸給葡萄糖(或高張葡萄糖)和電解質。在治療前患兒血漿亮氨酸水平一般大於40mg/dl。用前述治療，血漿亮氨酸可迅速下降。從鼻胃管滴入與靜脈滴注有同樣效果。急性危象治療的目的是要改善神經系統的不良結局，要達到此目的在於：
①縮短神志改變的時間和嚴重程度；
②儘可能地使血漿亮氨酸水平降低。這是治療急性危象的兩條重要原則。危象緩解後，本病患者應長期少吃或禁食含肝用胺基酸輸液(支鏈胺基酸)的食物。本病婦女懷孕時，在懷孕過程中血漿支鏈胺基酸水平如能保持在100～300mmol/L則可分娩正常嬰兒。從妊娠第22周以後，亮氨酸耐受性從350mg/d進行性增高到2100mg/d。分娩後應仔細監測血中支鏈胺基酸水平，以減少產褥期發生代謝失代償的危險。
2.透析治療此種治療是通過透析以清除堆積在血中的大量亮氨酸，可用於搶救急危重患者。Jouvet等對3例有生命危險的新生兒採用了3種不同的治療方法：即靜脈-靜脈持續血液過濾(haemofiltration)、血液透析過濾(haemodiafiltration)和血液透析。通過治療3例新生兒血漿中的亮氨酸分別為2186，3818和2536mmol/L急劇地下降到1131，1275和488mmol/L，患兒的神經系統狀態迅速得到改善。在月齡分別為22，13和11時，3例患兒均有正常的智商。患兒對這些治療耐受良好，副作用有低溫和血球壓積下降。
3.交換輸血此方法是將患者的血輸給正常人，將正常人的血輸給患者。正常人有處理支鏈胺基酸的能力，患者的血輸給正常人無不良反應和後果。而患者血中亮氨酸水平可降低。
4.大劑量維生素B1(硫胺素)和靜脈高能營養對維生素B1(硫胺素)治療有反應的病型主要是Ⅱ型楓糖尿病(即E2基因突變)，但中間型和輕型病人也有反應。對維生素B1(硫胺素)治療有反應的前提是E1正常。因為當E2與E1形成複合物時使E2酶對焦磷酸硫胺素的親和力增高，同時焦磷酸硫胺素可使BCKD複合體保持穩定，由此使病人對支鏈胺基酸的耐受性增加。維生素B1(硫胺素)劑量一般要大，100mg/d；但也有用1Omg取得療效者。在用大劑量維生素B1(硫胺素)治療的同時要靜脈補充高能營養，供給充足的熱卡、維生素、水和電解質來滿足需要。
5.肝臟移植至今只有3例作了肝臟移植，移植後全身支鏈2-氧酸脫氫酶活性明顯升高，不需限制飲食，在分解代謝增高的情況下，沒有代謝失代償的危險。但考慮到所需費用，手術風險和結果，Wendel等認為肝移植並不比經典的限制飲食治療更好。
併發症
患者因嘔吐，可造成嚴重脫水，導致酸中毒。應積極治療原發病及時正確治療脫水酸中毒。
預後及預防
預後：預後取決於及時診斷和及時治療，特別是急性危象期。如果搶救不及時，患病嬰兒極易死亡；如果得到及時治療，患者神志很快恢復可無神經系統後遺症。患兒的長期預後有待觀望。在應激狀況下如感染或手術時可能發生嚴重的酮酸症、腦水腫甚至死亡。常見的後遺症是智力缺陷和神經系統損害。
預防：本病雖為遺傳性疾病，但遺傳方式為常染色體隱性遺傳，故家族史對診斷沒有幫助。
流行病學
所有型MSUD均為常染色體隱性遺傳疾病。相關酶不同亞基上的缺陷可以解釋該病在不同家族中臨床和生化表現上豐富的多樣性。經典型患者可能存在E1α，E1β。或E2亞基缺陷。E1α的編碼基因位於第19染色體上，E2基因位於第1染色體上。輕型和間歇型可能為2個不同等位基因突變的“雙雜合體”。測定白細胞及纖維原細胞中的酶活性，使診斷雜合體和染病胎兒成為可能。發病率在美國大約為1/20萬；然而，在Mennonite教徒中經典型更為常見。
相關藥品
相關疾病
代謝性疾病
臨床症狀
臨床以生活能力低下、脫水、酸中毒、神經系統症狀和智力障礙、餵養困難、嘔吐及神經系統症狀等為主。發病率因國家、地區和種族而異。多數患兒伴有驚厥、低血糖、血和尿中分支胺基酸及相應酮酸增加，有特殊的尿味及汗味。
疾病後果
楓糖尿病最嚴重的後果就是會危害寶寶的大腦發育，造成智力障礙。
餵養方式
楓糖尿病對於患病的寶寶，父母要在飲食上下功夫，為患兒採用少量母乳與低蛋白質代乳品混合餵養的方式，來控制體內的胺基酸濃度。定期檢測血中胺基酸濃度，以調整飲食的比例。患有楓糖尿病是由於嬰兒先天性缺乏分支酮酸脫羧酶，引起的胺基酸代謝異常，應給予患兒低分支胺基酸膳食，國外已有此種奶粉，可避免這種損害。
