膠原分子結構
所有膠原分子都是由3條α鏈組成的三股螺鏇結構，某些膠原的3條α鏈是相同的，某些膠原的3條α鏈則完全不同。目前已經鑑定出19個類型、30多種不同基因結構的α鏈，每條α鏈都是由重複的2Gly2X2Y2序列組成，其分子式是（Gly2X2Y)n。甘氨酸（Gly)占胺基酸總數的1/3，它的固定位置限制了三股螺鏇結構。X、Y代表著甘氨酸以外的其他胺基酸，其中以脯氨酸和羥脯氨酸為最多。
I型膠原基因變異
臨床類型
目前發現編碼Ⅰ型膠原2種α鏈的COL1A1和COL1A2基因可以發生100多種突變，其中最主要的突變見於先天性成骨不全。先天性成骨不全以脆弱易折的骨骼、藍色鞏膜（由於鞏膜過度透明，則顯示出內襯的藍色眼脈絡膜）及耳聾（耳硬化所致）為其特點。臨床上分3個類型，胎兒型最為嚴重，患兒多於出生後很快死亡，或死於宮內。嬰兒型比較常見，出生後即可有骨折，4～5歲後骨折次數頻繁。少年型是最輕的一型，出生時可見骨折，但至兒童時則反覆出現骨折。
突變的主要形式
膠原性疾病單個鹼基的取代是突變的主要形式，最常發生的是COL1A1或COL1A2上甘氨酸的密碼子被其他胺基酸的密碼子所取代，而甘氨酸是三股螺鏇中每條α鏈上的最本質的胺基酸。當其被取代時，就會導致疾病的發生。除取代單個鹼基外，其他突變還包括插入、缺失、DNA剪接缺陷及COL1A1無效等位基因的出現。
每個成骨不全的家族有自己固定的缺陷，但也有人報導，曾在不同的家族出現了同一突變，而同一家族中也可出現Ⅰ型膠原基因的不同突變。如果由於缺陷鏈的存在影響了三股螺鏇的摺疊，那么未摺疊的分子將在纖維母細胞內發生堆積，然後被降解。如果缺陷的α鏈已經形成了三股螺鏇，螺鏇中缺陷的分子可以扭曲，進而妨礙正常膠原纖維的形成，影響纖維的形態。
由於Ⅰ型膠原分子有2條α1（Ⅰ）鏈和1條α2（Ⅰ）鏈，因此發生在α2（Ⅰ）鏈COL1A2的突變要比發生在α1（Ⅰ）鏈COL1A1相類似突變的後果溫和。α鏈上甘氨酸被替代的位置以及其他突變發生的位置在很大程度上決定著突變的後果。
由於三股螺鏇結構的形成是從C端朝向N端，因此在多數情況下靠近三股螺鏇片段C末端的突變，比發生在N端附近的突變更為嚴重。
Ehlers2Dahlos綜合徵
Ehlers2Dahlos綜合徵（EDS）是Ⅰ型膠原基因突變和（或）膠原合成酶活性缺陷導致的疾病，臨床分10個亞型。其特徵是關節伸展過度，皮膚變薄、脆弱、彈性差，並有其他結締組織受損的表現，可出現不同部位的憩室或腹股溝疝等。
EDSⅦA和ⅦB型是COL1A1（ⅦA型）或COL1A2（ⅦB型）突變，是由於I型前膠原分子中前α1（Ⅰ）或前α2（Ⅰ）mRNA在加工過程中外顯子6或外顯子6的一部分出現跳躍。外顯子6編碼的序列包括前膠原N2蛋白酶作用的斷裂部位。因此，外顯子6的突變能阻止N端前多肽的斷裂，使I型膠原喪失正常結構，出現一系列臨床症狀。
EDSⅦC型是由於N2蛋白酶活性的缺陷而阻斷了Ⅰ型前膠原裂解過程。
EDSⅦC型
以指（跖）細長、晶體脫位和心血管系統異常（以主動脈病變最多見，嚴重時可出現夾層動脈瘤）為其主要特徵的Marfan綜合徵是由於α2（Ⅰ）鏈2Gly2X2Y三聯體中精氨酸在Y的位置上代替了谷氨酸。
骨質疏鬆症是骨生成缺陷的一種類型，也是I型膠原基因突變性疾病。骨生成缺陷的臨床分型變異很大，有的在出生前後發生死亡，有的患者臨床表現則極其輕微。因此，在臨床上很難將骨生成缺陷患者從有骨質疏鬆症和骨折史的家族中篩選出來。
第一個證明骨質疏鬆患者Ⅰ型膠原基因突變的證據是1位來自有隱性遺傳的骨生成缺陷患者的父母，前α2（Ⅰ）鏈C端多肽的COL1A2基因密碼序列有4bp缺陷，這4bp的缺陷改變了前多肽最後33個胺基酸的結構。患者的父母是第三代表兄妹突變雜合攜帶者，患者從父母遺傳了同樣的缺陷。其父母沒有任何骨生成缺陷的臨床表現，但是兩者都有早期出現（30歲左右）骨質疏鬆的X線證據。
Spotila等於1991年發現某些出現骨質疏鬆的患者有胺基酸替代突變，α2（Ⅰ）鏈三股螺鏇片段中619位胺基酸位置上的甘氨酸被絲氨酸所替代，或α1（Ⅰ）鏈三股螺鏇結構的第43位甘氨酸被半胱氨酸所替代。此外，Ⅰ型膠原突變導致骨質疏鬆的其他例子還有COL1A2內含子9中11bp缺失，使α2（Ⅰ）mRNA在形成過程中出現外顯子9的跳躍現象。α1（Ⅰ）鏈三股螺鏇片段19位甘氨酸被半胱氨酸替代的患者也可出現關節過度伸展，還可出現脊椎骨質疏鬆、脊柱側凸以及強直性脊柱炎。X或Y位置上的取代要比甘氨酸位置上被取代的後果溫和得多，常常不引起骨生成缺陷，而僅僅是引起骨生成減少及骨質疏鬆等。
Ⅲ型膠原基因變異
Ⅲ型膠原基因變異性疾病
Ⅲ型膠原和Ⅰ型膠原分布相類似，但不存在於骨和肌腱纖維中。血管壁、皮膚和腸壁都是Ⅲ型膠原比較豐富的組織。Ⅲ型膠原突變主要見於Ⅳ型EDS和動脈瘤患者。Ⅳ型EDS是該綜合徵中最嚴重的一型，有時能並發大動脈和腸壁破裂。目前已經鑑定的突變類型有20種，包括不同單個鹼基的替代、缺失以及mRNA剪接缺陷。
一般來說，前述I型膠原的突變類型也是Ⅳ型EDS中Ⅲ型膠原的突變類型。在Ⅳ型EDS中，大動脈破裂是Ⅲ型膠原突變的典型後果。
Kontusaari等最早報導了動脈瘤患者家族成員中Ⅲ型膠原突變的證據，發現該家族成員中Ⅲ型膠原619位甘氨酸被精氨酸所取代。此後，Kuivaniemi等、Deak等、Majamaa等以及Liu等也分別發現其他多發大動脈瘤、包括腦動脈瘤患者的家族中存在著Ⅲ型膠原結構和Ⅲ型膠原合成的異常。雖然動脈硬化和高血壓可以加速主動脈瘤的發生，但目前研究已表明主動脈瘤的根本發病因素是Ⅲ型膠原遺傳缺陷性疾病。有人認為COL3A1基因的突變可以作為主動脈瘤的遺傳易感標誌。
除此之外，值得強調的是除Ⅲ型膠原外，動脈壁還含有其他重要蛋白質，如彈性硬蛋白、原纖維纖絲。因此，除Ⅲ型膠原基因突變外，動脈瘤也可以由彈性硬蛋白、原纖維纖絲蛋白的基因突變而導致。
Ⅳ型膠原基因變異
膠原性疾病Ⅳ型膠原僅存在於基底膜，人們在20年前就已知道Ⅳ型膠原是由2條α1（Ⅳ）和1條α2（Ⅳ）組成，近年發現Ⅳ型膠原分子中還存在α3（Ⅳ）、α4（Ⅳ）和α5（Ⅳ），它們是基底膜的微量成分。α5（Ⅳ）鏈由col4a5基因編碼，定位於含Alport綜合徵定位點的X染色體上。
Alport綜合徵
Alport綜合徵是腎臟遺傳性疾病，又稱遺傳性腎炎，是由於COL4A5基因突變而導致，特點是慢性進行性腎功能衰竭，高頻感應性耳聾和眼病變，如球形或圓錐形晶狀體、色素性視網膜炎、黑蒙和高度近視等。該綜合徵僅見於男性，女性攜帶突變基因者不發病。
綜合徵的家族成員
Alport綜合徵的家族成員
在Alport綜合徵的家族成員中已經發現50多種形式的COL4A5突變基因，包括基因序列異常、缺失、插入和單個鹼基的替代等形式。除此之外，目前人們還在探索是否還有Ⅳ型膠原基因的其他突變形式而導致的其他遺傳性腎臟疾病。
Ⅶ型膠原基因變異
Ⅶ型膠原基因變異性疾病
Ⅶ型膠原是錨狀纖維的主要成分，位於表皮的基底膜和真皮的乳頭層，參與保持皮膚的附屬器形成。錨狀纖維異常的證據最初是發現某些皮膚松解症患者存在錨狀纖維形態異常或數量減少。
後來人們又發現了皮膚松解症的顯性和隱性遺傳連鎖基因COL7A1，通過對皮膚松解症家族成員的研究，證明COL7A1基因突變可以導致皮膚松解症，突變形式是純合的單個鹼基的替代，α1（Ⅶ）鏈C末端一個高度保守區域中蛋氨酸密碼被賴氨酸密碼所取代。但近來Christina等[12，13]又先後報導，皮膚松解症家族成員中有COL7A1基因外顯子91和外顯子73中的甘氨酸被精氨酸所替代的現象。
其他膠原基因變異
利用轉基因鼠研究突變膠原基因序列，使人們進一步認識某些人類疾病是否是由於膠原基因突變而致[14，15]，並可以進一步觀察突變膠原基因的序列。表達部分缺陷COL9A1基因的轉基因鼠，可以發展為伴有輕度骨質疏鬆的骨關節病，因此說突變的Ⅸ型膠原基因和突變的Ⅱ型膠原基因一樣可以引起骨質疏鬆和骨關節病。表達截斷的Ⅹ型膠原基因的轉基因鼠可以出現脊柱乾骺端發育異常，表明相應的人類疾病似乎是由於COL10A1突變所致。
膠原合成酶活性的缺陷
臨床表現
膠原合成涉及到翻譯後修飾，該過程至少需要8種特異性酶。目前已經發現其中3種酶的缺陷，這3種酶是Lysyl羥化酶、前膠原N蛋白酶和Lysyl氧化酶。多數Ⅳ型EDS有Lysyl羥化酶活性異常，臨床表現為皮膚柔軟、彈力過度、關節過度伸展、脊柱側彎、脊柱後突、瘢痕形成差、肌張力減退、視網膜剝離、眼球脆弱可發生自然破裂等。
羥賴氨酸重要功能
羥賴氨酸有2個重要功能
在Lysyl羥化酶反應中形成的羥賴氨酸有2個重要功能：⑴它是碳水化合物的附著點；⑵保持膠原分子的穩定性。因此，Lysyl羥化酶活性缺陷將導致結締組織疾病。Ⅶ型EDS是由於前膠原N端前多肽裂解異常，其中A、B2型是由於COL1A2的突變，從而妨礙了前多肽裂解。EDSⅦC型則未發現有I型膠原的異常，裂解是由於I型前膠原N蛋白酶活性的缺陷。
Ⅸ型EDS和Menkes
Ⅸ型EDS和Menkes綜合徵
Ⅸ型EDS和Menkes綜合徵是X連鎖隱性遺傳性疾病。主要特徵是Lysyl羥化酶活性缺陷所導致的銅代謝異常。其臨床表現是膀胱憩室、腹股溝疝、皮膚鬆弛和皮膚伸展過度以及伴有枕骨角外生骨疣的骨骼異常。人們目前在30多種膠原基因中僅鑑定出上述6種突變的膠原基因，這說明有關膠原基因變異的研究還是剛剛開始，還會有更多的膠原基因變異性疾病需要人們去探索、去認識。
