疾病原因
兒童糖尿病不可忽視支鏈胺基酸在氨基轉移後所形成的α-支鏈酮酸(KIC、KMV、KIV)必須由線粒體中的支鏈α-酮酸脫氫酶進一步催化脫羧，該酶是一個複合酶系統(BCKADcomplex)，由脫羧酶(E1，包括E1α、E1β兩個亞單位)、二氫硫辛醯胺醯基轉移酶(dihydrolipoyltransacetylase，E2)和二氫硫辛醯胺醯基脫氫酶(dihydrolipoyldehydrogenase，E3)等4部分組成，它們的編碼基因分別位於19q13.1-q13.2、6p21-p22、1p2l-31和7q3l;其中E3還是人體內丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶的組成部分。這一酶系統還需焦磷酸硫胺作為輔酶參與作用。任一上列基因的突變均會導致這一酶複合體的缺陷，造成各種不同類型的槭糖尿症。分支酮酸脫羥酶缺陷致使其相應酮酸不能進行氧化脫羧，滯留體內，並隨尿排出，產生特殊氣味。支鏈胺基酸代謝障礙使患兒神經系統中支鏈胺基酸增高；谷氨酸、谷氨醯胺和γ-氨基丁酸等明顯下降；髓質脂類如腦苷脂、蛋白脂質和硫酸腦苷脂等不足。據認為，分支胺基酸及酮酸衍生物在體內蓄積對腦有毒性作用，如抑制髓鞘生成、干擾腦內蛋白合成、抑制神經遞質功能和酶的活性等，使發育中的腦組織受到嚴重損傷。除典型遺傳缺陷外尚有3種變異型。造成的患兒腦白質發生海綿狀變化和髓鞘形成障礙，以大腦半球、胼胝體、齒狀核周圍和錐體束等處最為顯著;由於急性代謝紊亂導致死亡的患兒大都有腦水腫發生。
病狀體徵
本症分為5型。
1.典型槭糖尿病：本型是最常見最嚴重的一型，其支鏈α-酮酸脫氫酶活力低於正常兒的2%。生後第4～7天逐漸呈現嗜睡、不寧、哺乳困難、體重下降等症狀；肌張力減低和增高交替出現，常見去大腦樣痙攣性癱瘓、驚厥和昏迷等，病情進展迅速。患兒尿液有楓糖漿味；部分患兒可伴有低血糖，酮、酸中毒，前囟飽滿等。多數患兒於生後數月內死於反覆發作的代謝紊亂或神經功能障礙，少數存活者亦都有智慧型落後、痙攣性癱瘓、皮質盲等神經系統傷殘。
2.輕(或中間)型：酶活力約為正常人的3%～30%，血中支鏈胺基酸和支鏈酮酸僅輕度增高；尿液有過量支鏈酮酸排出。少數可有酮症酸中毒等急性代謝紊亂情況發生;本型與硫胺有效型不易鑑別，臨床可套用治療試驗協助診斷。
3.間歇型：酶活力約為正常人的5%～20%。患兒平素無症狀，體格和智慧型發育正常，通常在嬰兒晚期或兒童期發病，亦有遲至成人期發病者。大多由於感染、手術、攝入高蛋白飲食等因素誘發。發作時出現嗜睡、共濟失調、行為改變、步態不穩，重症可有驚厥、昏迷、甚至死亡，尿液呈現楓糖漿味。患兒在發作間期血、尿生化檢查正常，少數有智慧型低下。
4.硫胺有效型：酶活力約為正常人的30%～40%，其臨床表現與中間型患兒類似。使用硫胺(維生素B1)治療可使患兒臨床症狀好轉、血尿生化改變恢復正常，劑量一般100～500mg/d，同時限制每天蛋白質攝入量。
兒童糖尿病不可忽視5.二氫硫辛醯胺醯基脫氫酶(E3)缺乏型：罕見，臨床表現類似中間型，但由於E3亞單位的缺陷，患兒除支鏈α-酮酸脫氫酶活力低下外，其丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功能亦受損，故伴有嚴重乳酸酸中毒。一般在出生數月發病，逐漸出現進行性的神經系統症狀，如肌張力減低、運動障礙、發育遲滯等。尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、α-羥基異戊酸和α-羥基酮戊二酸等；由於丙酮酸的大量累積，血中丙氨酸濃度亦增高。當臨床症狀提示本病時，需做實驗室檢查確定診斷。尿中分支酮酸的過篩檢查可用三氯化鐵試驗(綠灰色為陽性)和二硝基苯肼試驗(黃色沉澱為陽性)。檢查血和尿中分支胺基酸增多，可用紙層析或柱層析法測定。酮酸可用薄層層析法或氣相色譜法測定，酶活性的測定可用白細胞或皮膚成纖維細胞，典型病例不能將14C標記的亮氨酸變為14CO2，酶活性為正常的0～2%，間歇型為8%～16%，輕型介於兩者之間，B1有效型為正常的25%以上。雜合子的酶活性為正常的50%。用經培養的羊水細胞測定酶活性可做出產前診斷。
檢查
1.新生兒期篩查大多套用Guthrie細菌生長抑制法篩查本病當血中亮氨酸濃度>4mg/dl(305µmol/L)時應進一步檢測尿中支鏈酮酸排出量。
2.生化檢測對臨床擬診患兒應進行電解質和血氣分析如有代謝性酸中毒和陰離子間隙增寬應進行血和尿液的胺基酸和有機酸分析部分患兒在急性期可有低血糖。
3.胺基酸和有機酸分析套用GC-MS對患兒的血尿或腦脊液中胺基酸和有機酸的定量檢測可確診：
(1)血中支鏈胺基酸和支鏈有機酸水平增高。
(2)在急性期血中α-酮異戊酸濃度增高尿液中α-羥異戊酸增高。
(3)血中可檢出本病特有的L-別異亮氨酸(L-alloisoleucine)。
4.酶學檢測可檢測培養的成纖維細胞淋巴母細胞支鏈酮酸脫氫酶複合體的活力。
5.DNA分析對已知突變類型的家庭成員可用PCR擴增DNA後用標記的寡核苷酸探針檢測。智力檢查水平降低腦電圖檢查可見異常腦波形腦CT檢查可發現急性代謝紊亂所致腦水腫等。
併發症
發生痙攣性癱瘓驚厥和昏迷可伴有低血糖酸中毒智慧型落後共濟失調運動障礙發育遲滯行為改變等。
預防
避免近親婚配酶活性的測定可用白細胞或皮膚成纖維細胞典型病例不能將14C標記的亮氨酸變為14CO2酶活性為正常的0～2%間歇型為8%～16%輕型介於兩者之間B1有效型為正常的25%以上雜合子的酶活性為正常的50%用經培養的羊水細胞測定酶活性可做出產前診斷必要時終止妊娠。
治療預後
兒童糖尿病的管理1.飲食治療應儘早開始，終身堅持。若在嚴重神經系統症候出現前(生後1周以內)開始，可望達到正常發育。食物中支鏈胺基酸的攝入量必須限制，以使血中支鏈胺基酸濃度能維持在正常範圍內為準。由於高亮氨酸血症對神經系統的損傷最大，且自然食物中的3種支鏈胺基酸含量以亮氨酸為最高，因此，一般推薦每天攝入含亮氨酸300～600mg的蛋白質，通常僅給予推薦量的1/2～2/3，應每周進行血胺基酸分析、進行調整。如亮、異亮氨酸攝入量限制過度，則會產生皮膚損害，如口周乳頭狀紅疹或類似腸原性肢端皮炎和尿布皮炎表現的皮膚損傷等。
2.急性代謝危象的治療MSUD急性代謝失調導致血中支鏈胺基酸及其酮酸大量累積、重度酮症、酸中毒和神經系統功能迅速衰退，必須採取積極措施，以挽救患兒生命。治療原則是：迅速減少體內累積的毒性代謝產物;提供足夠的營養物質;促進機體的合成代謝，抑制分解代謝。可採用的措施：
(1)腹膜或血液透析。
(2)全靜脈營養：可用去除支鏈胺基酸的標準全靜脈營養液。
(3)胰島素：用胰島素0.3～0.4U/kg和葡萄糖26g/kg，治療需持續數天，以使血支鏈胺基酸及其酮酸保持在低水平。
(4)基因重組生長激素(r-hGH)：皮下注射，可減少組織蛋白分解。
3.其他藥物治療對維生素B1(硫胺素)有效型可給予維生素B110～1000mg/d。
4.肝移植典型MSUD患兒一經確診即可考慮肝移植，術後很快見效，生化代謝恢復正常。
預後
分支胺基酸低的飲食已被成功地用於終止典型槭糖尿病病人疾病的發展，但是開始治療前已造成的不同程度中樞神經系統損害可能持續。
新生兒及兒童疾病
| 孩子是未來的希望，他們成長的腳步是父輩殷切關注的，一旦有個頭疼發熱就是揪緊了父母的心。了解新生兒和兒童常見疾病，安心陪伴孩子健康成長。 |
