元末民變
元末民變元至正十二年（1352年）二月，郭子興、孫德崖等起義於濠州。出身貧苦的朱元璋也參加到這支隊伍中來。1355年郭子興死後，由於朱元璋受到郭子興的器重，起義軍就由朱元璋領導。李善長見朱元璋的隊伍軍紀好，就前來投靠，留他在身邊，出謀劃策，向朱元璋出說了平定天下的方略。
元至正十六年（1356）三月，朱元璋親率水陸大軍攻克集慶路（江蘇南京），改名應天府。然後他接受朱升“高築牆、廣積糧、緩稱王”的策略，招集賢能的武將謀士，劉基、宋濂等都得到朱元璋的特別重用。
朱元璋以應天為中心，四處征戰，附近的元軍據點被他依次攻占。這時，朱元璋的占領地區東北鄰張士誠，西鄰陳友諒，東南鄰方國珍，南鄰陳友定，他們都割地稱王，各霸一方。
元至正二十三年（1363年）秋天，陳友諒率領大軍，進攻洪都（江西南昌）。朱元璋親自率領大軍援救。兩軍船隊在鄱陽湖相遇，展開了一場為期36天的鄱陽湖大戰。最後陳友諒戰死，全軍瓦解，朱元璋乘勝攻取武昌。
消滅了陳友諒，南方群雄之中再也沒有敢和朱元璋爭鋒的了，元至正二十四年（1364年）正月，他即了吳王位。接著朱元璋攻滅了張士誠，不久方國珍也不戰而降，這就奠定了朱元璋完成帝業的基礎。此後，他依靠江南雄厚的財力，倚仗訓練有素、紀律嚴明的強大軍隊，南征北伐，取得了節節勝利。
大明開國
朱元璋隨後又派徐達、常遇春率領大軍北伐殘元。從元至正二十七年（1367年）十月至明洪武二年（1369年）十二月，明軍與元軍在中原和西北廣大區域內進行的戰略決戰。洪武元年，北伐大軍一路勢如破竹，銳不可當，直逼大都城下。元順帝見大勢已去，遂於二十八由居庸關逃往上都開平（內蒙古多倫西北）。
元大都的陷落，標誌著元朝統治的結束，但並不意味著明太祖的最後勝利。元王朝在各地的殘存力量和元末起義中建立起來的諸多割據政權，都在威脅著明朝的統治。
為此，明太祖稱帝後，在進行改革和建設的同時，秣馬厲兵，南征北戰，經過20年之久，於1388年最終實現統一大業。
洪武之治
朱元璋為了鞏固統治，建立健全各種政治制度，恢復和發展社會經濟，還制定酷刑，嚴懲貪官污吏。後罷中書省及丞相，皇帝總攬大權，使封建中央集權更加集中和強化。朱元璋可稱為封建社會裡有所作為的帝王和政治家，他在位期間，開創了“洪武之治”。
政治
胡藍之獄分封子嗣和功臣之後，朱元璋於洪武八年（1375）十月，還在地方設定指揮使司。朱元璋下令，改行省都衛指揮使司為都指揮使司（簡稱都司），共改投13個都司和2個行都司，之後又有增補。都司隸屬大都督府，都司設都指揮使一人及都指揮同知、都指揮僉事等官，掌管一方的軍政，並負責本司的練兵、屯田、軍器、漕運、備御等事務。遇有戰事時，所有官兵都可被徵調出征，平日則可散歸各本部。
為了監視不法勛貴，朱元璋還建立錦衣衛。洪武十五年（1382）四月，朱元璋廢除儀鸞司，改設錦衣衛，錦衣衛除掌管侍衛職權外，還有巡察緝捕和審理詔獄的權力，實際上是明朝設立的特務組織。錦衣衛屬下的鎮撫司承辦由皇帝命令查辦的案件，他們用刑極為殘酷，洪武二十年(1387)，朱元璋下令焚毀錦衣衛刑具，所押囚犯轉交刑部審理；同時下令內外獄全部歸三法司審理，廢除了錦衣獄。
朱元璋為了皇權的高度集中還打擊貪污和清理權臣，最著名的有四大案，人稱明初四大案。即：“空印案”、戶部侍郎郭桓的貪污案，此兩案雖為懲貪杜弊而起，但株連甚多。影響最大的是丞相胡惟庸案和大將軍藍玉案（史稱“胡藍之獄”），共殺5萬餘人，內中公、侯近40人。經過這場大屠殺，皇權的直接威脅固然暫時消除了，但一代開國功臣也被誅戮殆盡。
軍事
洪武元年（1368）正月，明太祖採納劉基“立軍衛法”的建議，正式創立衛所制。洪武七年（1374）重定兵衛之政時，以5600人為一衛，下分前、後、左、右、中5個千戶所，每個千戶所又由10個百戶所組成。百戶所是明朝軍隊的基層編制，共112人，設2個總旗，10個小旗，進行日常管理和軍事訓練。洪武二十六年（1393）定天下衛所，計有17個都司，1個留守司，329個衛，65個守衛千戶所。全國共有180餘萬軍隊。
經濟
洪武八年（1375）三月，朱元璋下令印製“大明寶鈔”在民間通行。洪武初，市面上流通的貨幣多為鼓鑄的銅錢“洪武通寶”。然而，明朝初期極端缺乏銅料，銅質貨幣遠遠不能滿足市場需要。為此，朱元璋借鑑元代實行的紙幣制度，印製“大明寶鈔”與銅錢並行，以紙幣為主，銅錢為輔。明朝寶鈔共分六等：一百文、二百文、三百文、四百文、五百文、一貫。文化
建立學校：洪武二年（1369）十月，朱元璋下詔命令地方郡縣設立學校，並明確規定了府、州、縣學的規模和學生學習的內容。地方學校培養出來的學生，年資久的，可定期保送到京城國子監深造，也可參加科舉獲取功名。1375年，又設社學以教授民間子弟。京城的學校即為國子學（1382年改為國子監），是全國最高學府。其學生叫監生，多為官僚、地主的子弟，主修“四書”、“五經”及典章、律誥等，結業後可直接做官。
制定科舉：洪武三年（1370）五月，因國家急需人才，朱元璋頒發科舉詔令，於八月設科取士。明代科興考試分文武二科，考試分鄉試、會試和殿試。鄉試考中者稱舉人，京師會試考中者有資格參加殿試。三年一大考，殿試由皇帝親自把關，殿試及格而被錄取的通稱進士。凡考中進士者，即可授官。文科考試內容主要局限於四書五經，考試文體通用八股文，虛內容而重形式，因而明代科舉制又稱八股取士。武科試士則以技勇為重，所考內容因時局要求而變化。六年一大考，考中頭名稱武狀元。
設定僧錄、道錄二司：洪武十五年（1382），朱元璋設定僧錄、道錄二司，在外府州縣設定僧綱、道紀等地方分支機構。所有僧、道官員都是挑選精通經典、戒行端潔者充任。寺觀僧、道人數，也由僧錄、道錄二司送交政府存冊。同時，政府賜給僧院、道觀大量田地及佃戶，以備僧道使用，並免除寺院所有田賦徭役。以後的明代諸帝多受朱元璋的影響，形成了明宮好佛道之風。
靖難之役
明成祖朱棣早在朱允炆為皇太孫時，他就與伴讀老師黃子澄定削奪諸王權力之計。即位之後，即付諸實踐，與齊泰、黃子澄一同策劃削藩之策。齊泰認為先從燕王朱棣下手，而黃子澄則認為先從周王朱橚下手。洪武三十一年（1398）八月，朱允炆命曹國公李景隆領兵包圍開封，將周王逮捕至京，廢為庶人，革去王封，遷徙至雲南。隨後又以偽造鈔幣和擅自殺人的罪名，遣使逮捕湘王朱柏，朱柏聞訊，自焚而死。接著召齊王朱榑進京，廢為庶人，囚於京師。此後對代王朱桂、岷王朱楩亦如法炮製，都削去王爵，廢為庶人。解決周、湘、齊、代、岷五王，前後不到一年時間，可謂雷厲風行。
朱棣奪位
建文元年（1399）七月，當朱允炆準備削奪燕王時，燕王朱棣就公開反叛。五日，燕王聚集將士，誓師起兵，以“清君側”、“誅奸臣”為名，自稱“奉天靖難”。建文帝聞知朱棣在北平舉兵反叛，急命年過古稀的老將耿炳文為大將軍，帶領大軍30萬伐燕。從此揭開了明王朝歷史上長達四年之久的靖難之役的序幕。1402年，靖難之役以燕王勝利而告終。
永樂盛世
政治
1402年六月，燕軍進入京城，第二天，被建文帝朱允炆削廢的諸王便率文武群臣向朱棣上表勸進。六月十七日，在編修楊榮的提示下，朱棣首先拜謁了明太祖朱元璋的陵寢，而後諸王和文武百官備好法駕，奉上寶璽，迎立於道，高呼萬歲。朱棣升輦入宮，在奉天殿接受了以兵部尚書茹瑺為首的群臣朝賀，正式即皇帝位，改元永樂。
削藩與遷都
東廠永樂元年（1403）將北平改為北京，設北京行部諸衙門，將大寧都司徙至保定。
創建內閣
朱棣登極後，決定起用一批資淺而幹練的文臣參預機務。朱棣命侍讀解縉、編修黃淮入直文淵閣，同議朝廷機密重務，又命侍讀胡廣，修撰楊榮、編修楊士奇、檢討金幼孜和胡儼同值文淵閣參預機務，與解、黃二人一起朝夕侍從左右，作皇帝顧問，稱之為內閣。他們分掌文案，綜理制誥，內閣制度隨之創立。不過，這時的閣臣品秩遠在六部尚書之下，僅為五品，而且不設官屬，不轄諸司事務。經洪熙、宣德兩朝，內閣制度才趨完備。
建立廠衛制度
朱棣登基後恢復了太祖時期後來被廢除的錦衣衛，另外他還設定了另外一個特務組織——東廠。明代廠衛制度確立。
軍事
五征蒙古
元朝統治者雖被驅出大都，但明朝的北部安全仍受到極大威脅，自明初至永樂中葉曾發生過幾次激烈戰爭。
南征安南
元末戰亂，安南趁機從中國版圖脫幅，洪武年間，朱元璋以戰爭方息，重在安撫，不願再起干戈，於是對稱兵拒命的南安置之不理，安南從此處於半獨立狀態。
後明成祖派兵攻打南安，最終安南獨立，明封黎利為安南國王，從此朝貢不絕。
文化
永樂元年（1403）七月，明成祖命翰林侍讀學士解縉等，參照《韻府群玉》、《回溪史韻》二書的例子，採集各書所載事物，按類編排，而統之以韻。解縉等奉命而行，於次年十一月編成進呈，朱棣賜名《文獻大成》。不久，朱棣認為所書事物多有遺漏，又命姚廣孝、劉季箎現解縉一起重新編輯，又特別命令王景、王達等五人為總裁，鄒輯等20人為副總裁，陳濟等為都總裁，徵調中外官及四方老宿文學之士為纂修，選善書的國子監及郡縣生員為繕寫，由光祿寺供飲食，共2169人，開館於文淵閣。同時，又派官員分行天下，搜求遺書，以備收錄。歷時五年修成，改名《永樂大典》，全書共22937卷，裝訂11095冊。它是中國歷史上規模最大的一部類書，也是迄今世界所公認的一部大型百科全書。外交
鄭和明前期，為了加強同海外各國的聯繫，明成祖派遣宦官鄭和出使西洋。1405年，鄭和第一次出使西洋。他率領27000多人，乘坐200多艘海船，浩浩蕩蕩地從劉家港出發。到1433年，鄭和前後出使西洋共七次，經歷了亞非30多個國家和地區，最遠到達非洲東海岸和紅海沿岸。這是世界航海史上的壯舉。鄭和船上滿載著金銀寶貨，銷路最好的是絲綢和青瓷碗盤。他們從各國換回珠寶、香料和藥材等特產。鄭和的遠航，促進了中國和亞非各國的經濟交流。
蘇祿國王來朝
蘇祿本是一個群島國，有東王、西王、峒王總理其事。永樂十五年（1417）八月，蘇祿國王各率其親屬及隨從頭目，組成340餘人的使團，漂洋過海，長途跋涉，帶著珍珠、寶石、玳瑁等物而來。這是蘇祿國對鄭和使團訪問蘇祿的回訪，也是繼渤泥、滿刺加國王之後，又一個海外國家首領親自率領使團來中國訪問。在京期間，三王受到最高規格的接待。東王在南歸途經德州時，不幸因病去世。成祖命令按照王禮祭葬，在德州為東王建設了壯觀的陵墓。永樂十六年（1418）九月一日，成祖親自為蘇祿東王墓碑撰寫碑文，對其表示深切的緬懷與悼念之情。
仁宣之治
明初社會經濟經洪武、建文、永樂三朝的恢復發展，到仁宗、宣宗兩朝，出現了社會經濟的繁榮。
仁宗即位
明仁宗洪熙元年（1425），朱高熾更定科舉名額。洪武初年時，科舉取士是有定額的。但不久即取消了限制。明仁宗時，朝廷決定重新規定取士名額，閣臣楊士奇奏請分南北取士。洪熙元年（1425），仁宗皇帝正式議定各省鄉試取士名額。凡通古博今，端重沉靜，年齡在25歲以上者可以應試。此規定尚未實行，仁宗即駕崩。宣宗登基後，詔頒天下，要求各省仍按此規定執行。
可嘆的是，朱高熾登基九個月後，便於洪熙元年五月突然病逝，其子朱瞻基即位，是為明宣宗。朱高熾在皇位的爭奪戰中屢遭風險，如履薄冰。但圍繞皇位繼承問題的鬥爭並未結束。
宣宗即位
明宣宗明宣宗朱瞻基有幾句名言。一句是“省事不如省官”。那是在批評一個巡撫時說的。那個巡撫要求在杭嘉湖地區增設一名專門管理糧政的布政使司官員。朱瞻基認為，國家的賦稅有常額，不能養冗官，駁回了他的要求。還有一句是“安民為福”。那是在批評一個工部尚書時說的。那個工部尚書建議修建山西圓果寺的佛塔，好為國家求福。朱瞻基認為，百姓安定就是國家的福氣，用不著借修佛塔來“求福”。
河南有一個知縣，在當地發生災荒時，未經請示，就將驛站公糧上千石發放給災民。朱瞻基對他加以表揚：“如果拘守手續，層層申報，那老百姓早就餓死了。”他還繼承了他父親願意接受意見的作風。他要求大學士楊溥盡力輔佐自己。楊溥叩首回答：“臣決不敢忘記報答陛下的恩情。”他囑咐楊溥：“直接指出我的過錯，就是對我的最好報答。”
正是由於明仁宗朱高熾，明宣宗朱瞻基的作風較為開明，才有了被史家讚揚的“仁宣之治”。
朱高煦叛亂
朱高煦是朱棣的第二個兒子，“靖難”時立有戰功，多次營救朱棣於危難之中。於是他恃功驕恣，兇悍不法，妄想篡奪太子之位。永樂二年（1404），高煦雖被封為漢王。後改封他地，朱高煦仍不肯前往，整日悶悶不樂，圖謀不軌。洪熙元年（1425）六月，他曾企圖伏擊宣宗，結果失敗。宣德元年（1426）朱高煦趁北京地震之機，在樂安（今山東廣饒東北）謀反，設立王軍府、千哨，分官授職，並勾結英國公張輔作內應。宣宗在大學士楊榮的勸諫下御駕親征朱高煦。宣宗率軍出征，到達樂安城北，送詔書給朱高煦。朱高煦無力抵抗，只得舉手投降，餘黨都被擒獲。宣宗兵不血刃，大勝而還，改樂安為武定，將朱高煦軟禁在西安門內的逍遙樓。參與謀反的王斌、朱恆及天津、山東各地的或被處死，或被發配邊關。
明朝中期
1435年明宣宗逝世，年僅九歲的朱祁鎮即位，是為明英宗。在此後的80多年中，明朝經歷了景帝、憲宗、孝宗、武宗等幾任帝王，社會經濟繼續發展，出現了“弘治中興”的繁榮局面；但英宗時期宦官王振擅權卻為明代以後的政治生活留下了陰影，從英宗至明滅亡，明政府多次出現宦官專政的事例，成為明朝政治的一大特點。正統十四年（1449），明英宗受王振慫勈率兵親征也先之侵擾，被俘於土木堡，這一事件成為明朝由初期進入中期的轉折點。
土木之變
明英宗即位
明英宗明英宗即皇位時，太皇太后張氏（仁宗之後）將決斷權交給內閣，委託楊士奇、楊榮、楊溥三人同心輔政，共商臣民奏章。宦官王振多次私自做決定，干預朝政。正統二年（1437）正月末，太皇太后欲誅王振，由於英宗及輔政五位大臣求情方免一死。此後，王振雖有收斂，但太皇太后及三楊死後，更加肆無忌憚，飛揚跋扈，開了明朝宦官干政之先河。
英宗被俘
元末明初，蒙古分裂為三部，即兀良哈部、韃靼部、瓦剌部。瓦剌經過長期發展，勢力增強，瓦剌首領也先統一蒙古三部，並有吞併中國之心。
正統十四年（1449）七月，也先分東、西、中三路進攻中原，北疆告急。明英宗在王振慫恿下率兵親征。由於倉猝出兵，軍伍不整，糧餉不齊，軍卒情緒低落。八月一日抵達大同，也先佯敗，誘明軍深入。王振因前方敗報踵至，驚慌失措，揮軍急退。歸途中，王振為了炫耀鄉里，不聽大同總兵要英宗速入紫荊關的建議，反邀英宗至蔚州（河北蔚縣），以訪其家。十四日停駐在土木堡，被也先部隊合圍。明軍無水可飲，陷入困境，英宗遣使請和。也先佯許，誘使明軍移營出城，瓦剌軍趁機四面圍攻。明軍倉猝間人馬蹈藉，死者無數。明英宗突圍不出，被俘。
北京保衛戰
于謙正統十四年（1449）十月六日，也先挾持英宗入犯北京，京城告急，北京保衛戰開始。明景帝詔命各地諸王率兵入京，又命于謙全權負責守戰之事。兵部侍郎于謙堅守京師，號召各地武裝力量勤王救駕。隨後，調通州倉庫的糧食入京，並調河南、山東等地軍隊進京防衛。十三日，于謙派騎兵引誘也先，也先率數萬眾逼近德勝門。明朝伏兵趁機衝擊，神機營火器齊發，敗也先於城下。也先又轉攻西直門，城上守軍發箭炮反擊，也先潰退。京師之圍解除。
景泰元年（1450），也先又繼續對明朝發動攻勢，都被明朝軍隊挫敗。軍事上的失利導致也先進犯明朝的實力大大減弱，加上明朝又另立了皇帝，挾持英宗已失去了當初的意義。也先於是決定改變策略，送回英宗，與明朝議和。景泰元年（1450）八月十五日，英宗回到北京，做了太上皇。景帝為了防止英宗對自己產生不良影響，把迎回的哥哥送進南宮閒居，並派人專門守備南宮，不許群臣去朝見，也不許英宗和廷臣交往，以防止他們進行復辟活動。
南宮復辟
代宗朱祁鈺身患重病，而太子朱見濟已死，皇位繼承問題引起了朝中大臣們的憂慮，新立皇太子又無法取得一致意見。武清侯石亨深知代宗病體難以康復，與同黨太監曹吉祥、太常卿許彬、副都御史徐有貞等謀議擁立朱祁鎮復位。正月十七日凌晨，石亨、徐有貞等以四方邊警為藉口，命手下帶兵入城加強防備。隨即前往南宮迎接朱祈鎮至奉天殿升帝座，徐有貞向等待上朝的大臣們宣告太上皇已復位。朱祁鎮命徐有貞掌管機務，次日加封為兵部尚書，將于謙、王文等逮捕入獄，後來又予以殺害。 二十一日，明英宗宣布改景泰八年為天順元年，封石亨為忠國公。朱祁鎮復辟帝位遂告成功。此事件在歷史上又稱“奪門之變”。
曹石之變
英宗重登皇帝位後，一邊大肆殺戮，罷黜朱祁鈺任用的文武官員，一邊又積極封賞參加這次政變的主要人物。獎賞石亨，徐有貞，曹吉祥，總督三大營。不久，石、曹二人排擠徐有貞，將他謫戍到雲南，從此大權獨攬，飛揚跋扈，權傾朝野。他們的囂張也令英宗不滿。天順三年（1459）七月，英宗對石亨、石彪內外掌握兵權深感不安，下令召石彪回京。石彪不肯從命，令千戶楊斌等50人出面奏保，乞令石彪鎮守大同，這進一步引起了英宗的懷疑，下令逮捕了楊斌，經拷訊得知是受石彪的指使，英宗便立即令石彪“疾馳入京”，八月，下錦衣衛獄，不久石亨也被關進了監獄。第二年（1460）二月，石亨的死使曹吉祥、曹欽等人驚恐萬分，於是加緊了篡奪政權的活動。英宗得知後，立即逮捕了曹吉祥，並派兵剪滅其黨羽。曹吉祥於3天后被凌遲處死，一場蓄謀已久的叛亂被平息了。
憲宗時期
明憲宗兩宮尊號之爭
憲宗即位，命廷臣議上兩宮尊號。中宮夏時承周貴妃旨意說：“錢皇后久病，不當稱太后。而貴妃是皇上的生母，宜以宣德間故事行。”閣臣李賢、彭時持不可，力言說：“今日事與宣德時不同。胡後上表讓位，故正統初不加尊號。今錢後名分固在，安得為此？”彭時說：“先帝（英宗）健在時曾行，今誰敢革！朝廷之所以服天下，關鍵在正綱常。不正綱常、不正禮制，有損聖德。人臣阿諛順從，是萬世罪人。李賢亦極言之，議遂定，將上冊寶。”彭時又說：“兩宮同稱則無差別，錢皇后宜加二字以便稱謂。”遂於天順八年（1464）三月一日，尊英宗錢皇后為慈懿皇太后，貴妃周氏為皇太后。議上兩宮尊號之爭始結。
荊襄流民起義
明朝中期，土地兼併劇烈，加上連年的饑荒及苛重的賦役，流民漸多。湖廣荊襄地區比較富庶，是流民集中地，明廷曾派重兵圍剿，試圖阻止流民進入，但未能如願。到成化初，入山墾荒開礦者已達150多萬人。
成化元年（1465）三月，在劉通、石龍與馮子龍等人的領導下，流民在房縣大石廳立黃旗起義，集眾占據了梅溪寺，劉通稱漢王，國號漢，建元德勝，設將軍、元帥等職。次年三月在大市與明軍相遇，因寡不敵眾，劉通被俘遇害。其部將及殘兵在明軍的進剿下，紛紛瓦解，起義失敗。但明朝廷經過這次事件後制定了嚴厲的措施，強迫流民歸鄉，禁止流民進入鄖陽地區。後又開設湖廣鄖陽府，在該地置湖廣行都司和衛所，專門撫治流民。
加強特務統治
成化十三年（1477）正月，憲宗為進一步加強特務統治，又設立了一個西廠，由大太監汪直任提督。西廠緹騎倍於東廠，聲勢在錦衣衛之上。汪直用錦衣衛屢興大獄，三品以下的京官大臣，汪直都可以擅自抄家逮問。雖因多名大臣彈劾而一度解散，但不久之後即又恢復，而且氣焰更加囂張。當時，從京師到大江南北，西廠的校尉無所不在，大至軍政要事，小至民間鬥雞罵狗等事，無不奏聞，弄得民心惶惶，官商不安。到了成化十八年（1482）三月，憲宗以東西兩廠不宜並立為由，關閉了西廠。但東廠仍在，廠禍一直未能停息。
弘治中興
1487年明憲宗去世，其子朱祐樘繼位，即明孝宗，年號弘治。明孝宗在位期間“更新庶政，言路大開”，使得自明英宗以來的陋習得以去除，被譽為“中興之令主”。明孝宗先是將明憲宗時期留下的一批奸佞冗官盡數罷去，逮捕治罪。並選賢舉能，將能臣委以重任。明孝宗勤於政事，每日兩次視朝。明孝宗對宦官嚴加節制，弘治十三年（1500）二月，明孝宗聽從給事中楊廉的建議，更定刑部條例。明朝立法創製都在朱元璋時代。洪武、永樂年間定下制度，法務部門斷案，必須依律擬議，不許妄引條例。孝宗對繁瑣的條例進行重新修訂，選擇便於操作執行的條例計290餘條，與律同時施行。在整個弘治時期，廷杖、詔獄等慘酷的事情都沒有發生過。而東廠、錦衣衛的橫行不法也有所收斂。
明孝宗力行節儉，不大興土木，減免稅賦。明孝宗的勵精圖治，使得弘治時期成為明朝中期以來形勢最好的時期，明史也稱明孝宗“恭儉有制，勤政愛民”，在其治理下，弘治一朝期間政治清明，百姓富裕。被稱為弘治中興。
正德與嘉靖時期
正德和嘉靖年間是明朝歷史上極為重要的時期。明王朝在歷史的軌道上繼續發展，各種社會矛盾也進一步激化。長時間的穩定帶來的是政治上的僵化與腐敗，但是也為社會經濟和文化的蓬勃發展創造了契機，這段時期是大明帝國最為繁榮的時期，然而一片繁榮的背後，巨大的危機已經孕育。
正德年間
明武宗宸濠之亂
即位後，寵信宦官，親近佞臣，耽於遊樂。寧王朱宸濠伺機奪取皇位。朱宸濠妄信術士讒言勾結武宗身邊權勢宦官和寵臣，恢復了以前被削奪的護衛軍隊。又極力向明武宗獻媚，企圖讓自己的兒子入繼為嗣君。正德十四年（1519），御史蕭淮上奏揭發朱宸濠不法之事，請求早做處置，以防後患。明武宗即派員前往南昌，準備收其護衛，令其歸還所奪官民田。朱宸濠聞訊後，於六月十四日發動武裝叛亂。汀贛巡撫副都御史王守仁急檄各府州縣，派兵會剿，一舉攻下南昌。朱宸濠急從安慶回援，兩軍會戰於黃家渡，朱宸濠大敗被俘。朱宸濠從起兵到被俘，前後僅43天。明武宗為達南巡遊玩目的，自號總督軍務威武大將軍，率師親征。次年閏八月，明武宗在南京舉行“受俘”儀式，然後北返。十二月於通州將朱宸濠處死。
武宗南巡
武宗南巡，又稱正德南巡之爭，正德十四年（1519）農曆三月的一起政治事件。明武宗在江彬的唆使下詔南巡，遭到明朝百官的集體反對，最終以一百餘位官員受刑或貶遷，明武宗收回成命而告終。1519年六月，寧王朱宸濠叛亂，史稱“宸濠之亂”。雖然僉都御史王守仁在七月底即平定叛亂，武宗仍然隱瞞戰功，而自封“鎮國公”以平亂為由，於公元1519年八月開始南巡。
嘉靖年間
明世宗禮儀之爭
以地方藩王入主皇位後，統治階級內部在皇統問題上的政治論爭。“始而爭考﹑爭帝﹑爭皇，繼而爭廟及路，終而爭廟謁及樂舞。”鬥爭的焦點是如何確定世宗生父朱祐杬的尊號。
實質是世宗通過議禮之爭，打擊楊廷和等先朝閣臣和言官，確立和鞏固自身的統治，推行新政。這一事件以世宗一方勝利結束，不僅對嘉靖年間的政治生活中產生了深遠的影響，更對整個大明王朝的言官體系產生不可磨滅的影響。
世宗崇道
大禮議後，世宗日漸腐化，濫用民力大事興建，迷信方士、尊崇道教，好長生不老之術，每年不斷修設齋醮，造成巨大的靡費。
壬寅宮變
嘉靖年間，明世宗朱厚熜寵信方士，燒煉丹藥，命禮部以“博求淑女，為子嗣計”為名，在京師內外廣選8歲至14歲女子入宮淫樂。一部分遭受虐待的宮女極為怨恨，遂起殺死明世宗的念頭。嘉靖二十一年（1542）十月二十一日凌晨，以楊金英為首的16名宮女，乘明世宗熟睡於乾清宮時企圖把他勒死。由於誤將繩子打了死結，無法勒緊。宮女張金蓮見事不濟，急忙報告皇后。皇后趕到乾清宮後急忙解開繩子。並令領太醫院事之許紳下藥救治明世宗。16名宮女全部被擒，經審訊認為寧嬪王氏是主謀，端妃曹氏亦參預其事。嘉靖二十二年二月，明世宗將有關人員全部處死。由於嘉靖二十一年是壬寅年，史稱“壬寅宮變”。明世宗遇變倖免於死，在朝天宮建醮7日。事發次日，明世宗移居西苑萬壽宮，從此不再回大內，20多年不臨朝聽政，卻日夜禱祀，妄求長生。
奸臣輔政
嚴嵩於嘉靖二十一年（1542）任武英殿大學士，入閣參預機務，兼禮部尚書。他一味獻媚明世宗，竊權奪利，誅殺異已。嚴嵩擅長撰寫一些焚化祭天的“青詞”，因而受到皇帝的寵幸。他勾結道士陶仲文進讒言，排擠首輔夏言。因恨翟鑾資歷在其上，嘉靖二十三年（1544）八月暗令言官彈劾翟鑾父子在考進士時作弊，至翟鑾被削職為民。九月，嚴嵩升任首輔，大權獨攬，被稱為“青詞宰相”。他年過花甲，整天在西苑值廬，未曾一歸洗沐，明世宗稱讚其勤奮，更加信任他。嚴嵩以兒子嚴世番和義子趙文華為爪牙，拉攏錦衣衛都指揮陸炳，操縱朝政十餘年，權傾朝野，為所欲為，弄得政治極為黑暗，邊防鬆弛不堪。
民變四起
明世宗時期吏治敗壞，爆發多起農民起義，如：山東礦工起義、陳卿起義、蔡伯貫起義、浙贛礦工起義、李亞元起義、賴清規起義，邊事廢弛，1524年以後爆發多起大同兵變，1535年爆發遼東兵變，1560年爆發振武營兵變。
南倭北虜
戚繼光從嘉靖二十年（1541）開始，蒙古韃靼部首領俺答汗屢次入侵明邊境，給明朝邊疆造成了極大的威脅。嘉靖二十年（1541）九月，俺答汗偕兄長吉囊率韃靼兵入侵山西。翌年閏五月，俺答汗願意明朝修復關係，派使節石天爵與明朝協商，但是大同巡撫龍大將石天爵磔殺於市，傳首九邊，而且還懸賞“擒殺”俺答汗。俺答汗聞訊大怒，在同年夏六月糾合蒙古各部以及大同叛將高懷智等各率兵數萬，經朔州，破雁關，分掠沁州、汾州等地。至七月，俺答汗率部在邊境燒殺搶掠，又殺死明軍副總兵張世忠等多人。自此，終世宗一代俺答汗一直為禍北邊，成為明朝一個心腹大患。
後來山西兵部侍郎曾銑建議嘉靖皇帝收復河套地區，嘉靖本來支持此舉，但是內閣輔臣夏言不遺餘力地助成曾銑之說。然而生性多疑的世宗對夏言與曾銑之間的關係產生了懷疑，從而對出兵河套的信心產生了動搖。嘉靖二十七年（1548）嘉靖在嚴嵩的挑唆下處死曾銑，夏言也被棄市。自是，“後竟無一人議河套者”。
嘉靖二十九年（1550）七月，韃靼部俺答汗聚眾大舉南犯大同。明軍應對失措全線崩潰，俺答汗鏇即統大軍直趨通州，分兵剽掠昌平，進犯天壽山諸皇陵。京師宣布戒嚴。嚴嵩害怕出戰失利，戒令諸將不要輕舉妄動。俺答汗兵剽掠大量金銀財物、牲口和人口後由牡羊口（今北京延慶西南）從容出塞。由於這一年是庚戌年，史稱“庚戌之變”，充分暴露了嚴嵩當權誤國和明政府的腐敗無能。
改革與中興
穆宗即位後宣布免除嘉靖朝一切弊政，一時朝野士民都寄希望於新君，企望穆宗能有所作為。但是，好景不長，穆宗便寵用太監滕祥、孟沖、陳洪等。在群小誘惑下，穆宗揮霍無度，縱情聲色，大部分時間都在後宮消磨，有時就不上朝，不見大臣。穆宗在位期間，雖然喜好逸樂，但是，他也能任用才幹大臣，因此他應算“中主”，即“中材之主”。穆宗的統治從總體上看，沒有加劇嘉靖末年的社會危機，甚至有所緩和，而他中年逝世，留下幼子繼承，這便給有才幹的內閣大臣進一步施展治國謀略提供了更好的機會。因此，接下來的朝政局，乃是明朝歷史上很值得稱道的一幕。
穆宗即位
明穆宗隆慶新政
明穆宗統治期間以隆慶作為年號，朱載垕因為即位前一直生活在宮外藩邸，所以較為體查民情，《明史》說他“端拱寡營，躬行儉約”。明穆宗用人不疑，文有徐階、高拱、張居正、楊博，武有譚綸、王崇古、戚繼光、李成梁。這一時期社會比較穩定，經濟比嘉靖朝有了較大的改觀，所以後世史學家稱其為隆慶新政。
俺答封貢
隆慶四年（1570）九月十三日，韃靼部俺答汗的孫子把漢那吉降明，此事結束了明朝與俺答汗數十年的戰爭。俺答汗知道後獲率兵前來攻打明朝，威脅明廷交出把漢那吉，十月，內閣首輔高拱、次輔張居正等決定接受把漢那吉來降，任命他為指揮使，賜給大紅紵絲衣，並命總督王崇古、巡撫方逢時與俺答汗議和。俺答汗於十一月遣使節謁見王崇古，雙方達成協定：明朝賜其封號並開通邊境互市。俺答汗將白蓮教主趙全捆綁送往北京，明朝也派遣使節將把漢那吉等人送歸俺答汗。
隆慶五年（1571）三月，穆宗正式頒詔封俺答汗為“順義王”，賜給印信，名俺答汗所居之城曰“歸化”，其弟侄子孫也各授職有差。在俺答汗帶動下，不久，河套吉能等部也請求入貢，得到批准。自此以後，俺答汗等部每年都進貢互市，同時對附屬各部也嚴加約束，不許他們騷擾明朝邊境。自此，明朝北方邊患始見緩和。
隆慶開關
隆慶元年（1567年），隆慶帝宣布解除海禁，調整海外貿易政策，允許民間私人遠販東西二洋，史稱“隆慶開關”。民間私人的海外貿易獲得了合法的地位，東南沿海各地的民間海外貿易進入了一個新時期，明朝出現一個比較全面的開放局面。大陸學者王裕巽經過分析認為，從1567年到1644年這段時間，海外流入明朝的白銀總數大約為3億3千萬兩，相當於全世界生產的白銀總量的三分之一。
神宗即位
隆慶六年（1572）五月，明穆宗病危，他傳令大學士高拱、張居正、高儀為顧命大臣，命他們輔佐幼帝。二十六日穆宗病逝於乾清宮，葬於昭陵。六月初十，皇太子朱翊鈞遵遺詔繼承皇位，改明年為萬曆元年，此為明代在位最久的皇帝明神宗，即位時由於年紀幼小不能處理朝政，只好由兩宮皇太后輔政。兩宮皇太后宮內依靠執掌司禮監督領東廠太監馮保，外靠內閣首輔張居正，開創了萬曆初年的良好政治局面。萬曆中興
神宗即位僅一個月，大學士張居正即利用宦官馮保排擠掉高拱，代之為首輔，並薦舉禮部尚書呂調陽兼文淵閣大學士，參預機務。至此，國家朝政悉由張居正、馮保兩人執掌。馮、張掌權後，馮保主內廷，張居正主外，朝政大權落在張的手中。張居正進行了一系列扶君舉措。十二月十七日，張居正率講官向明神宗進呈《帝鑒圖說》，以圖解形式對年幼皇帝進行教育。同時為扭轉嘉靖、隆慶以來軍政腐敗、財政空虛、民不聊生、危機嚴重的局面，以除舊布新、振綱除弊和富國強兵為宗旨，在整頓吏治、整飭邊防、整頓經濟、興修水利等諸多主面進行了一系列的改革。經過10年的努力，張居正的改革措施多數得到實施並取得顯著成效，“海內肅清，四夷讋服，太倉粟可支數年”，“天下宴然”。但是他的改革卻受到官僚大地主的反對抵制。萬曆十年（1582）張居正死，改革也隨之終止。江河日下
明王朝經仁宗、宣宗而走上中衰時期。武宗、世宗不理朝政，腐敗達於極點；穆宗、神宗初年有所振作，但未能堅持到底。明王朝自此元氣大傷，一蹶不振。而光宗的短命和熹宗的錯庸使明王朝在死亡之淵中又下滑了一步。企圖挽救明王朝滅亡的明思宗即位後，雖然有所作為，勤政有加，但內憂外患紛至沓來，而對這樣一個積重難返的局面，思宗朱由檢已沒有能力駕馭這種江河日下的形勢了。
萬曆怠政
內閣首輔張居正死後，神宗就開始連續不上朝。李太后年紀漸大，對明神宗也實在無力再管束。萬曆十七年（1589）元旦，神宗以日食為由免去元旦朝賀。萬曆十七年十二月，大理寺左評事雒於仁上疏，稱神宗沉湎於酒、色、財、氣。閣臣王家屏次日再上一本，自請罷官。最後明神宗竟三十年不上朝，只在萬曆四十三年（1615年）勉強到金鑾殿上亮了一次相，許多朝臣都沒見過皇帝一面，經過這一時期明朝的國力進一步衰退。而此時的努爾哈赤率領的女真族卻崛起於東北地區，以後成了明朝的大患。
國本之立
神宗久未立儲，成為朝臣爭執之端，無意中亦成為東林黨議上肇始。萬曆二十二年（1594），神宗欲立鄭貴妃所生子朱常洵為太子，廷臣則普遍請立皇長子朱常洛為太子，故朝廷出現國本之爭。吏部文 選郎顧憲成力爭“無嫡立長”，觸犯神宗。首輔王錫爵將辭官，顧憲成推舉王家屏代為首輔，王家屏也是立長派，顧憲成因此再次觸怒神宗被革職還鄉。
東林黨爭
東林萬曆三十三年（1605年）東林黨人楊時喬與左都御史溫純主持乙巳京察，距癸巳已十二年，期間爆發了“偽楚王案”，形成沈一貫與沈鯉兩大集團的鬥爭，沈鯉藉機貶謫浙黨官員給事中錢夢皋、鍾兆斗及御史張似渠、於永清，沈一貫則稱病閉門家居，最後內閣只剩朱賡一人，葉向高曾說“廊廟空虛一也；上下否隔二也；士大夫好勝喜爭，三也；多藏厚積必有悖出之釁四也；鳳聲氣習日趨日下莫可挽回，五也”。
萬曆三十九年（1611年）辛亥京察，由年屆八十的吏部尚書孫丕揚主持，徐紹吉、周永春等策劃傾覆東林，被吏部右御郎王圖制止。這時期朝廷的黨爭形成南黨和北黨之爭，互相攻擊，京畿道御史徐兆魁說：“東林所至，傾動一時，能使南北交攻，角勝黨附”。 日後閣部大臣，長久缺員，萬曆帝亦置之不理，葉向高先後上疏百餘次，力陳：“今自閣臣至九卿台省，曹署皆空，南都九卿亦只存其二”，“陛下萬事不理，以為天下長如此，臣恐禍端一發不可收也”。吏部尚書孫丕揚曾推薦沈鯉、郭正域、顧憲成、趙南星、高攀龍等，神宗一概不理。
萬曆四十五年（1617年）浙黨吏部尚書鄭繼之主持丁巳京察，是神宗朝最後一次京察，齊、楚、浙三黨大肆斥逐東林黨人。至此朋黨之爭，愈演愈烈。
泰昌元年（1620年）的移宮案中，楊漣、左光斗等東林黨人擁立太子朱由校繼位有功，趙南星、高攀龍、顧大章、夏嘉遇、周宗建等重新啟用。天啟三年（1623年）東林黨人主京察，又逐齊楚浙黨，明末考核京官的制度成為黨爭的工具。明末國子祭酒倪元璐說：“其始天子靜攝，聽臣工群類之自戰而不為之理，所謂鼠斗穴中，將勇者勝耳。故其時其血玄黃，時勝時敗”。
天啟三年（1632年）京察，趙南星掌吏部，力斥浙黨、齊黨、宣黨等三黨官員亓詩教、趙興邦、官應震、吳亮嗣等“先朝結黨亂政”，議當罷黜。
萬里三大征
萬曆三大征是中國明代萬曆年間平息叛亂的寧夏之役、播州之役和支援朝鮮抗擊日本侵略的朝鮮之役的統稱。
萬曆帝哱拜原為蒙古族人，嘉靖年間降明，積功升都指揮。萬曆二十年二月，糾合其子哱承恩、義子哱雲及土文秀等，嗾使軍鋒劉東暘叛亂，此後東暘自稱總兵，以拜為謀主。明廷特調副麻貴馳援，又調李如松為寧夏總兵，以浙江道御史梅國楨監軍，統遼東、宣、大、山西兵及浙兵、苗兵等進行圍剿。將寧夏城團團包圍，並決水灌城。叛軍失去外援，城內彈盡糧絕，同時內部發生火併，哱拜之亂全部平息。
播州之役
播州位於四川、貴州、湖北間，山川險要，廣袤千里。自唐楊端之後，楊氏世代統治此地，接受中央皇朝任命。明初，楊鏗內附，明任命其為播州宣慰司使。萬曆初為播州宣慰司使，驕橫跋扈，作惡多端，並於萬曆十七年公開作亂。明廷起用前都御史李化龍兼兵部侍郎，節制川、湖、貴3省兵事，並調劉綎及麻貴、陳璘、董一元等南征。二十八年，徵兵大集，二月，在總督李化龍指揮下，明軍分兵八路進發。六月，明軍入城，播州平。後分其地為遵義、平越二府，分屬四川、貴州。
朝鮮之役。即援朝逐倭（日本）之戰
萬曆二十年，掌握日本大權的豐臣秀吉命加藤清正、小西行長率軍從對馬攻占朝鮮釜山，又渡臨津江，進逼王京（漢城）。朝鮮國王李昖沉湎酒色、弛於武備，軍隊望風而潰。朝鮮八道幾乎全部淪陷。在這種形勢下，明廷應朝鮮之請，出兵援朝。十一月，戰爭基本結束。3次戰役雖取得勝利，但也使明王朝的人力物力遭受巨大損失，成為導致明代滅亡的重要原因之一。
“三大征”是萬曆當政的48年中唯一可圈可點的政績，這之後萬曆就隱居深宮倦理朝政，做了二十多年的“隱居皇帝”。
走向滅亡
薩爾滸大戰
萬曆四十六年、後金天命三年（1618）四月，愛新覺羅·努爾哈赤以“七大恨”告天，正式叛明。萬曆四十七年（1619）三月，明軍與後金戰於薩爾滸，當時明軍援遼之師大集，恰遇葉赫告急求援，明兵部左侍郎兼右僉都御史、經略遼東楊鎬遂於二月在遼時誓師，期藉此消滅後金，解除東北邊防威脅。由於明朝指揮失當，明軍進入伏擊圈，前後夾擊，全軍覆沒，朝鮮援軍亦投降。這次薩爾滸大戰，明軍損失慘重，後金軍勢大振，又於六月、八月先後攻陷開元、鐵嶺，馬林戰死。從此，後金與明之間攻守之勢逆轉，後金兵開始了長驅直入征討明朝的掠奪之戰。
光宗中興與紅丸案
萬曆四十八年（1620）七月，明神宗朱翊鈞去世，葬於定陵。八月，朱常洛即位，改元泰昌，是為明光宗。他在登基前的七月廿二日及廿四日，倆次發內帑總計一百六十萬兩，賞賜在遼東前線明軍並重用名將熊廷弼對抗後金的崛起，緩解薩爾滸之役後前線的困境。光宗也相繼重用東林黨人使朝政轉危為安，
但僅僅過了1個月，朱常洛因病服用鴻臚寺丞李可灼所進紅丸而死，史稱“紅丸案”。但光宗在十多年不得其父寵愛下登位，心理高興有餘一口氣收下鄭貴妃向他進獻8位美女。由於縱慾過度不久病倒，太監崔文升進以瀉藥，連瀉三四十次；八月二十九日，又因服用李可灼的紅丸，九月一日五更時猝死，時年39歲。
熹宗即位閹黨干政
泰昌元年（1620）九月一日，光宗病逝，年已16歲的皇長子朱由校當立為新君。九月六日，朱由校正式即帝位，下詔改元天啟，是為明熹宗。熹宗即位後，魏忠賢開始得志。天啟三年（1623）十二月，魏忠賢受命提督東廠，遂開始了中國歷史上最昏暗的宦官專權時期，一時廠衛之毒流通天下。一大批不滿魏忠賢之官員士子慘死獄中；一大批無恥之徒都相繼阿附於他，其中有“五虎”、“五彪”、“十孩兒”、“四十孫”之號；更有一批阿諛之臣到處為他修建生祠，糜費民財數千萬。他自稱九千歲，打擊異已，專斷國政，以致人們“只知有忠賢，而不知有皇上”。1627年，朱由檢即位後，大力懲治閹黨，治魏忠賢十大罪，命逮捕法辦。他得悉後自縊而死。至1629年，其餘黨也被徹底肅清。
由於閹黨水平低下，政理不修。國家內部饑荒頻傳，民變不斷，外患持續，明朝已經陷入風雨飄搖之境地。
崇禎帝即位
天啟七年（1627）八月，明熹宗病逝於乾清宮，臨終遺詔：“以皇五弟、信王由檢嗣皇帝位。”朱由檢當天傍晚入宮，第三天即皇帝位，詔明年為崇禎元年，這就是莊烈帝，歷史上稱他為思宗、毅宗、懷宗等。
朱由檢即位後，首要任務是從魏忠賢手中奪權，而此時的魏忠賢則由於熹宗早亡而失去了靠山，雖然手中仍有相當勢力，但不敢如以前那樣驕橫。九月，魏忠賢請辭東廠職，朱由檢沒有批准；他又“乞止生祠”，但只被允止少許。十月以後，魏忠賢集團內部分化，有人彈劾魏忠賢之罪。朱由檢不失時機地向魏忠賢開刀，他先是下令安置魏忠賢于于鳳陽，繼而又下令逮捕。魏忠賢聞悉後自縊而死。由此，朱由檢真正掌握了國家大權。
狼煙四起
天啟六年（1626）努爾哈赤敗回瀋陽。後治療無效而死。皇太極即後金汗位。皇太極即位以後，調整滿漢關係，使他治下的漢人各安本業。他在改汗為帝之後不久，即崇德元年（1636）東征朝鮮，即消除了對明戰爭的後顧之憂，又擴充軍事實力。皇太極採取的這些措施，也迅速鞏固了自己的統治。
1629年（崇禎二年）皇太極改採繞道長城以入侵北京，袁崇煥緊急回軍與皇太極對峙於北京廣渠門。經六部九卿會審，最後殺袁崇煥，史稱己巳之變。其後皇太極多番遠征蒙古，終於在六年後（崇禎八年）徹底擊敗林丹汗，次年在盛京稱帝，改國號為大清，並且五次經長城入侵明朝直隸、山東等地區。當時直隸連年災荒疫疾，民不聊生。遼西局勢亦日益惡化，清軍多次與明軍作戰，最後於1640年占領錦州等地，明軍主力洪承疇等人投降，明朝勢力退縮至山海關。
內地農民起義爆發
明朝中期之後時常發生農民起事，崇禎時期本身朝政混亂與官員貪污昏庸；與後金的戰爭帶來大量遼餉的需求以及清兵的掠奪；以及因為小冰期氣候變冷，農業減產帶來全國性饑荒，這些都加重明朝百姓的負擔。
崇禎三年（1630），李自成跟隨“闖王”高迎祥起義，號為“闖將”。崇禎九年（1636）八月，高迎祥在戰鬥中被俘犧牲，李自成被推為闖王。經過九年多來的南征北戰，這時的李自成已是一個膽略兼備、很有威望的農民軍領袖。他率領的部隊堅甲鐵騎，兵仗精整，戰鬥力很強，逐漸成為各路起義軍中一支舉足輕重的隊伍。
崇禎煤山殉國
明思宗李自成攻克北京後，縱容部將在京城內不惜重刑相逼大肆搜刮遂失民心，又沒有及時應對駐守山海關明將吳三桂，結果走投無路的吳三桂引清兵入關。四月二十一日，李自成親率部隊攻吳三桂，失敗。四月二十九日，李自成在武英殿匆匆即皇帝位，深夜便焚燒宮殿與九門城樓，向西撤退。大順軍僅在北京駐紮四十一日。之後，大順軍接連內訌，戰鬥力大損，與清軍交戰時也連連失敗。
五月初二，清攝政王多爾袞進京。為安撫漢人籠絡民心，多爾袞下令禮葬明思宗，臣民服喪三日。十月，順治帝進北京。北京開始成為清朝的都城。
南明與明鄭
鄭成功1646年永曆帝獲得瞿式耜、張獻忠餘部李定國、孫可望等勢力以及福建鄭成功勢力的支援之下展開反攻。同時各地降清的原明軍將領先後反正，例如1648年江西金聲桓、廣東李成棟、廣西耿獻忠與楊有光率部反正，一時之間南明收服華南各省。然而於同年，清將尚可喜率軍再度入侵，先後占領湖南、廣東等地。兩年後，李定國、孫可望與鄭成功發動第二次反攻，其中鄭成功一度包圍南京。然而，最後因為距離互相難以照應，內部又發生孫可望等人的叛變而節節敗退。1661年，清軍三路攻入雲南，永曆帝流亡緬甸首都曼德勒，被緬甸王莽達收留。後吳三桂攻入緬甸，莽達之弟莽白乘機發動政變，殺死其兄後繼8月12日，莽白髮動咒水之難，殺盡永曆帝侍從近衛， 永曆帝最後被吳三桂以弓弦絞死，南明亡。
此時反清勢力只剩夔東十三家軍與在金廈的鄭成功（史稱明鄭）。李自成餘部在湖南抗清失敗後，轉移到川、鄂山區進行活動，在夔州府以東地區繼續抗清，稱為夔東十三家軍。1662年清軍開始攻打之，到1664年首領李來亨被殺而亡。鄭成功在南京之戰失敗後退回金廈，於1661年率軍遠征荷蘭人占據的台灣島成功，明鄭領有台灣，定都東寧（今台灣台南）。其子鄭經曾參與三藩之亂，率軍參與反攻失利。1683年，清朝康熙帝命施琅為水師提督進攻台灣。施琅大敗劉國軒攻克澎湖，給台灣造成極大軍事壓力，結果鄭克塽剃髮降清，明朝監國寧靖王朱術桂攜五妃自殺殉國，明朝最後一股抗清勢力覆滅。
