胰島素抵抗與代謝綜合徵疾病概述
症狀表現症狀體徵
傳統的代謝綜合徵組成成分主要包括中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受損、高血壓、脂質異常和心血管疾病，但隨著對本綜合徵的深入研究，目前其組成成分不斷擴大，現除上述成分以外，還包括多囊卵巢綜合徵、高胰島素血症或高胰島素原血症、高纖維蛋白原血症和纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)增高、高尿酸血症、內皮細胞功能紊亂-微量白蛋白尿和炎症(血CRP、IL-6和金屬蛋白酶-9等增高)等。疾病病因
疾病原理病理生理
疾病生理胰島素抵抗使機體血糖代謝不再自然循環，繼而進入到惡性循環中。由於胰島素抵抗，胰腺β細胞不得不分泌更多的胰島素進行工作，出現高胰島素。血液中的高胰島素反過來進一步加重胰島素抵抗。這樣的惡性循環最終使胰腺β細胞衰竭，再也分泌不出更多的胰島素來，血糖也只能“居高不下”了。病人不得不最終依靠注射人工胰島素維持生命。造成胰島素抵抗的原因既有先天遺傳也有後天因素。高齡、缺乏運動、肥胖、家庭遺傳都是2型糖尿病的“危險信號”。尤其是年齡，95％的2型糖尿病發生於中老年人。
腫瘤壞死因子α(TNF-α)增多，TNF-α活性增強可以促進脂肪分解引起血漿FFA水平增高，抑制肌肉組織胰島素受體的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表達，從而導致胰島素抵抗和高胰島素血症。近年來尚發現脂肪細胞能分泌抵抗素(resistin)，抵抗素可降低胰島素刺激後的葡萄糖攝取，中和抵抗素後組織攝取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂連素水平的降低或活性減弱也與胰島素抵抗有關。骨骼肌細胞內甘油三酯(TG)含量增多也被認為是胰島素抵抗的原因之一，B細胞內TG積聚過多可造成其功能減退。
診斷檢查
診斷檢查1.WHO關於代謝綜合徵的診斷
(1)基本條件：糖調節受損或糖尿病和(或)胰島素抵抗(正常人群高胰島素血症正常血糖鉗夾試驗中，葡萄糖攝取率低於四分位數以下)。
(2)附加條件：同時具備下列2個或更多成分：
①血壓增高≥140/90mmHg。
②血漿TG≥1.7mmol/L和(或)HDL-C男性＜0.9mmol/L，女性＜1.0mmol/L。
③中心性肥胖［腰臀比：男性＞0.9，女性＞0.85，和(或)BMI＞30］。
④微量白蛋白尿(≥20μg/min或尿白蛋白/肌酐＞30mg/g)。
2.NCEP-ATPⅢ關於代謝綜合徵的診斷標準具備下列3個或更多條件，可臨床診斷：
(1)空腹血糖≥5.6mmol/L(100mg/dl)。
(2)血壓≥130/85mmHg。
(3)血漿TG≥1.69mmol/L(150mg/dl)。
(4)HDL-C男性＜1.04mmol/L(40mg/dl)，女性＜1.29mmol/L(50mg/dl)。
(5)中心性肥胖(或內臟性肥胖)：腰圍男性＞102cm，女性＞88cm
3.美國內分泌學會(ACE)和美國臨床內分泌協會(AACE)關於代謝綜合徵診斷
標準依據臨床對危險因素的評定而作出診斷：超重或肥胖BMI≥25；TG≥1.70mmol/L(150mg/dl)；HDL-C：男＜1.04mmol/L(40mg/dl)，女＜1.29mmol/L(50mg/dl)；血壓≥130/85mmHg；糖負荷後2h血糖＞7.8mmol/L(140mg/dl)，空腹血糖6.1～7.0mmol/L(110～126mg/dl)。其他危險因素：2型糖尿病，高血壓或CVD家族史，多囊卵巢綜合徵，坐式生活方式，老齡，具2型糖尿病或心血管疾病高危性的種族。
發病原理(1)超重或肥胖：體重指數≥25。
(2)高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L(110mg/dl)和(或)糖負荷後血漿糖≥7.8mmoL/L(140mg/dl)；和(或)已確診為糖尿病並治療者。
(3)高血壓：收縮壓/舒張壓≥140/90mmHg，和(或)已確診為高血壓並治療者。
(4)血脂紊亂：空腹TG≥1.70mmol/L(50mg/dl)；和(或)空腹血HDL-C：男性＜0.9mmol/L(35mg/dl)，女性＜1.0mmol/L(39mg/dl)。
具有上述4項中任意3項即可診斷。
實驗室檢查：胰島素敏感性存在生理變異，在同一個體不同組織中胰島素抵抗發生的時間與程度不同，糖皮質激素和泌乳激素、性激素、性激素結合球蛋白，雄性激素的生理神經內分泌節律與每天的胰島素敏感性變異有關。胰島素的作用夜間下降27%，老年人胰島素外周敏感性下降，在健康人，胰島素敏感性沒有季節性的變化，在一定時間內變化範圍很小，個體之間和個體本身的變化也小，2型糖尿病個體與體重相當的沒有2型糖尿病者比較測量胰島素抵抗偏高。評價胰島素抵抗的手段與指標均與糖代謝有關。
1.採用空腹血糖與血漿胰島素估計胰島素抵抗狀態下述方法不能用於個體胰島素抵抗狀態的評估，可用於群體研究。
(1)FINS/FPG，INSlh/PGlh及胰島素曲線下面積等。
(2)穩態模型法：Homa的胰島素抵抗指數(Homa-IR)=FINS×FPG/22.5。
(3)1/(Fins×FPG)，與經典鉗夾法比較有較好的相關性，能反映個體對胰島素介導糖代謝的敏感性，是群體研究中較為實用有效的指標。
2.通過外加負荷檢測機體對胰島素的敏感性的實驗
(1)鉗夾技術(包括高血糖鉗夾技術、正常血糖高胰島素鉗夾技術)，正常血糖高胰島素鉗夾技術是目前檢測胰島素敏感性的金標準。可用於判斷個體的胰島素抵抗狀態。
(2)最小模型法：取血繁瑣、耗時、套用推廣受到限制。可用於判斷個體的胰島素抵抗狀態。
3.臨床上可使用六種參數——高血壓、腰臀比、甘油三酯和HDL膽固醇水平、2型糖尿病的家族史、血糖控制情況簡單估計糖尿病患者中胰島素抵抗的存在。
治療方案
藥物治療1.TZD與胰島素抵抗目前，已有充分的實驗室和臨床證據證實噻唑烷二酮藥物是強效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR指數評價)，肌肉葡萄糖攝取率增加38%(高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗評價)，全身葡萄糖攝取增加44%。在聯合治療中，二甲雙胍和磺醯脲類藥物聯合羅格列酮後，胰島素抵抗分別減輕21%和32%，而且其持續時間至少達24個月或更長。
2.TZD與糖代謝異常TED類藥物通過直接或間接的機制改善胰島素抵抗，同時保護B細胞，對改善糖代謝有良好的作用。小樣本的研究初步顯示，TZD如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮等，可顯著降低IGT、向糖尿病轉化的危險性達56%～88.9%，大範圍多中心的前瞻性評價羅格列酮對糖尿病的預防研究正在進行中。目前大量的中-短期的臨床研究已證實TED如羅格列酮等單藥治療或與磺醯脲類藥物或雙胍類藥物或胰島素聯合治療可顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS報告目前傳統的抗糖尿病藥物(如磺醯脲類藥物、雙胍類藥物或胰島素等)隨著糖尿病病程的延長均不能阻止糖尿病病情的惡化和血糖的長期穩定控制，多數患者在2～3年後隨著病程的延長，HbAlc漸升高。前瞻性的多中心的ADOPT(adiabetesoutcomeprogressiontrial)擬比較評價長期單一藥物羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲(優降糖)對2型糖尿病血糖控制和終點試驗的研究正在進行中。
3.TZD與高血壓2型糖尿病患者高血壓的發生率為55%～60%，伴有蛋白尿者(微量或大量白蛋白尿)可達80%～90%，高血壓不僅加速糖尿病大血管併發症的發生，同時也促進微血管併發症的發生和發展。有學者前瞻性比較2型糖尿病患者羅格列酮治療組和格列本脲(優降糖)治療組，52周后，羅格列酮組(8mg/d)舒張壓和收縮壓明顯降低(與基線比較)，格列本脲(優降糖)治療組舒張壓無明顯變化，而收縮壓升高；在一項對24例非糖尿病原發性高血壓患者(均存在胰島素抵抗)的研究顯示，套用羅格列酮(8mg/d)可明顯增加非糖尿病高血壓患者的胰島素敏感性，降低收縮壓和舒張壓，並且可使其他心血管危險因素向良性方面轉化。為此，一些學者認為今後胰島素增敏劑可能在伴有胰島素抵抗的原發性高血壓患者(約50%可能存在胰島素抵抗)的治療將占據一定位置。
胰島素抵抗與代謝綜合徵5.TZD與血漿PAI-1水平在血管內，纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下轉化為纖溶酶，分解血管內的纖維蛋白-血小板凝塊，而PAI-1是體內組織型纖溶酶原激活物的主要生理性抑制劑，以保持體內凝血和纖溶系統處於相對平衡狀態。PAI-1水平升高的人群發生動脈硬化的危險性顯著增加。糖尿病患者，尤其伴有血管病變者血PAI-1明顯升高。一些研究報告，與安慰劑或雙胍類藥物相比，羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯合套用可明顯降低2型糖尿病患者血漿PAI-1水平。
6.TZD與抗炎症作用近年來研究顯示，炎症反應在血管病變，尤其是大血管病變的發生和發展過程中也起了重要作用，血管發生病變時，炎症的全身性標誌物如C-反應蛋白(-RP)和白介素-6(IL-6)等水平升高。一些前瞻性臨床研究報告，CRP不僅可作為預測心血管疾病的全身性的標誌物，同時還直接或間接地參與了血管損傷，是心血管疾病的危險因子之一。IL-6水平的高低與血管病變的後果有關，IL-6是CRP的重要調節因子，同時其尚可誘導胰島素抵抗和血脂紊亂。Haffner等研究顯示，與安慰劑比較，羅格列酮通過改善胰島素抵抗可明顯降低炎症反應標誌物如CRP和IL-6水平。基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)可降解基質，使單核細胞更容易浸潤血管壁，使動脈粥樣斑塊纖維帽趨於更不穩定或更容易受損或使斑塊更容易破裂，增加心血管事件的危險性。文獻報告2型糖尿病伴冠心病者血清MMP-9水平明顯升高，而羅格列酮在治療2型糖尿病時可明顯降低血清MMP-9水平，提示該藥可能對動脈粥樣斑塊纖維帽起一定的穩定作用，但現尚無確切的證據證明該藥可防止動脈粥樣斑塊的破裂，有待進一步觀察。
7.TZD與白蛋白尿微量白蛋白尿和代謝綜合徵常伴隨存在。糖尿病患者尿白蛋白排泄增加不僅反映糖尿病腎臟損害，且反映廣泛的血管病變，與心血管病變和死亡的危險性增加密切相關，有效控制微量白蛋白尿可明顯降低心血管疾病的發生率和病死率。Bakris等報告，在為期52周的研究期間，與磺醯脲類藥物相比，在血糖控制程度相似的情況下，羅格列酮更加顯著地減少微量白蛋白尿，與基礎值相比，尿微量白蛋白排泄減少54%。其減少尿白蛋白排泄的機制不明，可能與其改善胰島素抵抗，降低血壓或改善血脂譜等有關，也可能通過PPARs直接發揮作用。
8.TZD與多囊卵巢綜合徵胰島素抵抗是多囊卵巢綜合徵的重要病理生理基礎之一。一些小樣本的臨床研究報告TZD如羅格列酮或吡格列酮可誘發處於生育年齡的多囊卵巢綜合徵婦女高雄激素水平降低，恢復排卵，恢復月經並可導致妊娠。
預後及預防
運動以增強體質預防：加強運動，控制飲食，降低體重：肥胖者強調合理的飲食計畫，同時進行長期科學有規律的運動，使體重降低，保持體重在理想的範圍內是減輕胰島素抵抗和治療代謝綜合徵的基礎。另外，運動本身也可增強機體，尤其是骨骼肌對胰島素的敏感性，有助於多種代謝紊亂的糾正，對降低血糖血壓，改善脂代謝均有益。
