閉經溢乳綜合徵這種閉經溢乳綜合徵，有時又同時伴有其他相關的症狀，如閉經伴有不孕、閉經伴有頭痛和視野縮小、閉經伴有雙側乳房增大等。這種病人的乳房，常常可擠出白色的乳汁。檢查她們的生殖器官，往往發現有不同程度的萎縮。這種閉經溢乳綜合徵的嚴重程度，完全取決於病因。患者必須注意尋找及解決有關病因，這樣才有利於病人早日康復。這些病因是：
藥物因素作用於大腦的藥物如氯丙嗪、奮乃靜、眠爾通、巴比妥、嗎啡等使用過多，易引起閉經溢乳綜合徵。服用利血平、降壓靈等降血壓劑量大，胡亂使用各種激素類藥物，月經不調、月經稀少、產後或流產後尚未來月經等情況下服用避孕藥特別是長效避孕藥時，都會導致這類病的發生。
疾病病因
閉經溢乳綜合徵檢查流程睡眠時血漿泌乳素升高，PRL 分泌增多開始於睡眠後，並持續於整個睡眠過程。妊娠時PRL 的分泌也增加，較非妊娠期升高10 倍以上。吸吮可使PRL 的分泌暫時增多，但在哺乳3 個月後，上升的幅度逐漸下降。長期哺乳時，正常範圍的泌乳素水平即可引起乳汁分泌；體力活動、應激、精神刺激及刺激乳頭，月經黃體期均可增加泌乳素的分泌。
2.病理因素
(1)腫瘤性高泌乳素血症(Forbes-Albright syndrome)：系下丘腦-垂體系統腫瘤所引起。該型高PRL 血症占高泌乳素血症全部患者的71.6%，其中泌乳素瘤占閉經-溢乳綜合徵的33%～76.9%。多數為微腺瘤(直徑＜1cm，66%)，少數為巨腺瘤，占30%。腫瘤細胞不受下丘腦PIF 的抑制，自主性分泌大量泌乳素。生長激素(GH)瘤、GH/PRL 混合瘤、ACIH 瘤及嫌色細胞瘤也可引起高泌乳素血症。腫瘤增大壓迫垂體柄、腺垂體的LH 及FSH 分泌細胞或下丘腦的PIF 及GnRH運送受阻時，則泌乳素升高伴有LH 及FSH 的分泌異常，發生閉經-溢乳綜合徵。胃腸類癌或胃泌素瘤偶爾合併高GH 血症和高PRL 血症，病人有閉經-溢乳表現，垂體可擴大，有垂體瘤的影像學表現，切除胃腸類癌後，垂體瘤亦消退，其原因未明。垂體的促性腺激素(LH/FSH)分泌性腫瘤少見，男性患者的平均發病年齡在50 歲以上，血FSH 升高；女性病人的血FSH/LH 亦升高，但由於絕經等原因，常不易想到本病可能，測定血清α-亞基水平可有助於早期診斷，高分辨MRI 可明確診斷。當絕經後婦女出現溢乳(已絕經)，血PRL 升高時，要想到垂體促性腺激素分泌性腫瘤可能。如病人對多巴胺能神經激動劑治療的反應差，療效不明顯，垂體瘤無縮小，症狀無改善，或者在治療過程中血PRL 雖下降，但出現皮質醇和ACTH 升高，應想到垂體泌乳素瘤衍化為ACTH 瘤可能，極少數PRL 瘤病人可發展為Cushing 綜合徵(並非PRL/ACTH 混合瘤、腫瘤細胞的PRL 免疫組化染色陰性而ACTH 染色陽性)。當垂體柄受壓迫或由於下丘腦的調節因子(如galanin)分泌障礙可出現這一現象。除PRL 瘤可與GH 瘤、LH/FSH 瘤、TSH 瘤、α-亞基瘤並存外，還可合併中樞性尿崩症。
此外，空泡蝶鞍綜合徵、下丘腦及其附近的腫瘤，壓迫垂體使PIF 降低而致泌乳素升高。顱腦創傷、垂體意外瘤、顱咽管瘤、垂體囊腫、腦膜瘤、第3 腦室血腫、蛛網膜囊腫、Rathke 囊腫、多發性神經根神經炎、多發性內分泌腫瘤綜合徵(MEN)等亦可伴有本徵。
(2)產後性高泌乳素血症(Chiafi-Frommel 綜合徵)：約占全部高泌乳素血症的30%，繼發於妊娠、分娩、流產或引產後者，泌乳素一旦升高后不易下降。本症的PRL 僅輕度升高，症狀輕微，預後較好。
(3)特發性高泌乳素血症(Ahumada-Argonzdel Castillo 綜合徵)：少見。原因不明，多為精神創傷、應激因素所致，部分是由極微小腺瘤或大分子高泌乳素引起的。
(4)其他疾病：甲狀腺功能減退並高PRL 血症可能由於TRH 刺激PRL 釋放所致。此外，Addison 病、慢性腎衰也可引起PRL 分泌。某些腫瘤(如支氣管肺癌、腎上腺癌、胚胎癌)亦可分泌異位PRL。
原發性甲減伴閉經-溢乳綜合徵多屬甲減本身的表現，但也可能是合併有垂體PRL 瘤，甲狀腺激素替代治療後，伴發的高PRL 血症甚至垂體PRL 瘤均可消失。產後甲狀腺炎(患病率約5.5%)的發病有一定的遺傳背景，也與高碘攝入等環境因素有關。甲狀腺組織見漿細胞/淋巴細胞浸潤，早期伴甲亢，數月後出現甲減表現，並可伴有月經紊亂、閉經-溢乳及甲狀腺腫。閉經-溢乳症狀較輕，多數隨甲減的恢復而自行緩解。
(5)醫源性高泌乳素血症(iatrogenic hyperprolactinemia)：某些藥物可長期抑制下丘腦合成多巴胺或影響其作用而引起泌乳素分泌，停藥後可自然恢復。抗精神病藥物，尤其是安定類藥物可抑制中樞多巴胺神經遞質的釋放，引起高PRL 血症和閉經-溢乳綜合徵，長期套用甚至導致PRL 瘤。一般主張加用多巴胺激動劑，但溴隱亭又可拮抗安定類藥物的作用，使病人的精神症狀難以控制。Melkersson 等主張在使用安定劑(如氯氮平，Clozapine)同時加用司可巴比妥(Quinalbarbitone)，既有利於精神症狀的控制，又防止PRL 的升高。
(6)反射性因素：刺激乳頭、胸部手術或胸部病變可通過神經反射刺激泌乳素分泌，泌乳素呈輕至中度升高，常伴溢乳，但不一定伴有閉經。去除病因後，血泌乳素恢復正常。
症狀體徵
閉經溢乳綜合徵症狀長期閉經者可出現雌激素缺乏，如潮紅、心悸、出汗、陰道乾澀、性交疼痛、性慾減退等。頭痛、肢端肥大、視力下降、視野縮小及甲狀腺功能減退的表現，多為PRL 瘤或下丘腦垂體病變所致。泌乳素瘤絕大部分生長緩慢，很少為巨大腺瘤，部分病人的臨床症狀及影像學可自發改善，甚至自行消退。
高泌乳素血症病人如未經治療，常出現肥胖，並伴有胰島素抵抗和骨質疏鬆，骨質疏鬆症主要與雌激素不足和PRL 升高本身有關。
Fiedeleff 等對一組圍青春發育期PRL 瘤(40 例，女29 例，男ll 例)的病情演變進行了仔細觀察。女性患者發病年齡為8～16 歲，絕大多數為微小PRL 瘤。臨床表現以月經紊亂、溢乳等為主。男性的發病年齡為8～17 歲，絕大多數為大的PRL 腺瘤，臨床表現以腫瘤本身引起局部症狀為突出。因此，圍青春期前女性的PRL 瘤與生育期患病者的表現不盡相同，藥物治療可使多數病人的促性腺激素分泌正常。
Kleinberg 等分析235 例(5.5%為男性)溢乳患者的臨床資料，女性伴閉經者有34%存在垂體腫瘤，其血清PRL 也較高，約1/3 病人僅有溢乳而無閉經，在這些病人中，86%的血PRL 正常，5 例伴空泡蝶鞍綜合徵。有些人經藥物、手術甚至放射治療後仍有溢乳和(或)閉經。溴隱亭或甲磺酸麥角腈(lergotrilemesylate)可使半數病例的溢乳停止，使70%患者恢復月經。
病理生理
閉經溢乳綜合徵下丘腦位置2.抑制卵巢功能 降低竇狀卵泡FSH、LH、PRL 受體數目，加速卵泡閉鎖。抑制FSH 介導的粒層細胞芳香化酶活性，減少雌激素分泌，致黃體功能不全。如PRL≥100μg/ml，孕酮合成完全停止。Yoshimura 等在兔離體粒層細胞培養中發現，向培養基中加入PRL 後，卵泡發育受阻，卵巢類固醇激素和孕酮的合成停止，卵泡內纖溶酶原活性下降，使卵泡上皮細胞及卵泡壁不能分解，即使偶有卵泡發育成熟和排卵，其卵子的卵裂和受精能力亦明顯降低，說明高水平的PRL 可直接抑制卵泡發育成熟和排卵，並降低卵子的質量。
3.對乳腺的作用 泌乳素通過其在乳腺組織上的相應受體作用而影響乳腺的乳汁分泌，促進乳腺酪蛋白和乳白蛋白的生成，高泌乳素可引起乳腺小葉增生、巨乳和溢乳。溢乳可為自主性(顯性)或隱匿性(擠壓乳房時出現)，可為漿液性、脂性或乳汁樣。近年來人們注意到PRL 在乳腺癌的發生髮展中起重要作用，有人認為高泌乳素血症是乳腺癌不良預後的一個可靠指標。
診斷檢查
閉經溢乳綜合徵CT檢查1.病史著重了解閉經、溢乳出現的誘因、全身疾病及引起高泌素血症相關藥物史。如病人乳罩是否合適，有無乳頭瘙癢，經常摩擦等刺激，有無不耐寒、嗜睡、浮腫等甲減的病史及頭痛、視力改變等與下丘腦-垂體病變有關的症狀，對於可能引起高泌乳素血症的藥物如避孕藥、抗組胺製劑、多巴胺拮抗劑應詳細了解其用法、用量及與本徵的關係。
2.體格檢查 凡閉經者，不論有無溢乳症狀，均需檢查雙側乳腺有無溢乳(雙手輕擠壓乳腺)，有泌乳者即可診斷為閉經-溢乳綜合徵，注意乳腺大小、形態、有無腫塊，乳頭有無皺裂，溢出物的性狀和量等。同時注意全身檢查，有無肢端肥大、黏液性水腫等與甲狀腺及下丘腦、垂體相關方面的體徵，注意檢查視力、視野。婦科檢查需了解與性器官和第二性徵有關的體徵。
3.眼科檢查 包括視力、視野、眼壓、眼底檢查，以確定有無顱內腫瘤壓迫征象。
根據病史、體格檢查及實驗室檢查發現，一般可確診閉經-溢乳綜合徵，並鑑別和區分引起閉經-溢乳綜合徵的各類病因，以指導治療。
實驗室檢查：
1.垂體功能
(1)PRL：正常生育期婦女血PRL＜20μg/L，有人提出PRL20～30μg/L 應行影像學方面檢查。PRL50～100μg/L 泌乳素瘤的發生率達20%；＞100μg/L 泌乳素瘤發生率達50%：PRL100～300μg 發生率更高；PRL＞300μg/L，如無妊娠幾乎全部為垂體腫瘤所致。腫瘤越大PRL 越高，如直徑≤5mm，PRL 為171±38μg/L；5～10mm，PRL 為206±29μg/L；≥10mm，PRL 為485±158μg/L。巨大腺瘤出血壞死時PRL 可不升高。藥物引起者，血PRL 一般在80μg/L 以內，停藥36h 後可降至正常。雌激素引起者，停藥數月後PRL 可明顯下降。Imai 等總Chiari-Frommel 綜合徵(3 例)、Argonzdel Castillo 綜合徵(5 例)、藥物所致性閉經-溢乳綜合徵(12 例)的臨床特徵發現：①血PRL 正常的閉經溢乳綜合徵患者所占比例相當高，其中Chiari-Frommel 綜合徵占66.7%，Argonz-del Castillo 綜合徵占40%，藥物性者占33.3%；②許多閉經-溢乳綜合徵血PRL，正常，對TRH 等的刺激反應也無過度反應，其發生機制未明；③月經紊亂和閉經的主要原因不是LH/FSH 分泌減少或分泌異常所致。由於PRL 的分泌波動較大，應多次採血測定。臨床所用PRL 放免藥盒僅測定小分子PRL(2500)，而不能測定大分子和巨大分子(5 萬～10 萬)PRL，故某些臨床症狀明顯而PRL 正常者，不能排除所謂隱匿型高泌乳素血症(occulthyperprolactinemia)，即大分子和巨大分子高泌乳素血症。如高度疑為假性升高，應同時測定血清抗PRL 抗體，或作不同組分PRL 的HPLC 分析與定量。
(2)FSH、LH 常降低，LH/FSH 比值升高。
(3)GH、TSH、ACTH 根據病情需要測定。
2.卵巢功能檢查血 E2、孕酮降低，測定E2 可準確判斷患者的雌激素分泌狀態，孕酮測定僅用於未閉經的溢乳患者，而對閉經-溢乳者無必要。對於高泌乳素血症伴多毛者睪酮可升高。
3.甲狀腺功能檢查 合併甲減時，T3、T4 降低，TSH 升高。
4.泌乳素動態試驗
(1)TRH 興奮試驗：TRH 除刺激垂體釋放TSH 外，還同時刺激PRL 分泌。正常婦女1 次靜注TRH 100～400μg，15～30minPRL 較注藥前升高5～10 倍，TSH 升高2 倍。垂體瘤時不升高，或PRL 水平較基值升高不到1.5 倍時，有助於泌乳素瘤的診斷。試驗前應停用一切對PRL 分泌有干擾的藥物。飲酒和吸菸對結果無明顯影響，但甘草或甘草製劑(絕大部分中藥處方中含有甘草)可抑制PRL 的基礎分泌及TRH 刺激後的最大分泌量。
(2)氯丙嗪試驗(Chlorpromazine test)：氯丙嗪通過受體作用，阻抑去甲腎上腺素吸收、轉化及多巴胺功能，從而促進PRL 分泌。基礎狀態取血後空腹服氯丙嗪25～50mg，服藥後60min 與120min 分別取血測PRL，正常婦女經氯丙嗪興奮後，PRL 峰值較基礎值增加2～5 倍，垂體腫瘤者不升高。
(3)甲氧氯普胺(滅吐靈)試驗(胃復安，Metoclopramide test)：該藥為多巴胺受體拮抗劑，可促進PRL 合成和釋放，空腹取血後注射甲氧氯普胺(滅吐靈)10mg，於注藥後20、30 和60min 分別取血測PRL，正常人注射甲氧氯普胺(胃復安)後，PRL 高峰出現於20～30min，PRL 峰值比基礎值增加7～16 倍，而功能性溢乳者，PRL 升高為基礎值2～3 倍，泌乳素瘤者升高不明顯，PRL 峰值至少要超過基礎值的3 倍，才能認為屬正常，低於以上標準者，提示有泌乳素瘤可能。
(4)維拉帕米(Verapamil)興奮試驗：維拉帕米為鈣通道阻滯劑，靜注維拉帕米(異搏定)後，雖不能激發正常人分泌PRL 但特發性高PRL 血症者的血清PRL 明顯升高，而垂體PRL 瘤者無反應。Barbaro 等認為此兩組病人無重疊現象，因而是鑑別特發性高PRL 血症和PRL 瘤的良好試驗，但對基礎PRL 已較高，PRL 的淨增值可不明顯，而且維拉帕米(異搏定)試驗不能將假性PRL 瘤(即多巴胺能神經衝動減弱)鑑別開來。
(5)泌乳素抑制試驗：左鏇多巴為多巴胺前體物，經脫羧酶作用生成DA 而抑制PRL 分泌。正常人口服500mg 後2～3hPRL 明顯降低。垂體腫瘤者不降低。溴隱亭為多巴胺受體激動劑，可強力抑制PRL 的合成和釋放。正常婦女口服2.5～5.0mg 後2～4hPRL 降低≥50%，持續20～30h。功能性高泌乳素血症和PRL 腺瘤時下降明顯，而GH、ACTH 下降幅度低於前者。
輔助檢查：
1.蝶鞍X 線斷層 對垂體腫瘤診斷有重要價值，但不能發現微腺瘤，正常婦女蝶鞍前後徑＜17mm，深徑＜13mm，面積＜130mm2，容積＜1100mm3。如出現如下影像應作CT 檢查：①氣球樣擴大(ballooning)；②雙鞍底或重緣(double floor)；③ 鞍記憶體在高/ 低密度區或密度不均質； ④ 平皿樣變形； ⑤ 鞍上骨化(hyperostosis)；⑥前後床突骨質疏鬆或鞍內空泡樣變；⑦骨質破壞(erosion)。
2.CT 和MRI 可行顱內病灶精確定位和放射測定。
3.造影檢查 包括海綿竇造影、氣腦造影、腦血管造影和岩下竇採樣造影等檢查。
鑑別診斷
閉經溢乳綜合徵病因分析2.如果在產後發病，可能是“chiari-Frommel 綜合徵”。
3.X 線蝶鞍檢查提示有垂體腫瘤者，屬於Forbes-Albright 綜合徵。
4.原發甲狀腺功能低下，伴有全身症狀，測定甲狀腺功能低下，用甲狀腺激素治療有效。
5.空蝶鞍綜合徵，通過氣腦造影檢查，可發現氣體自由出入鞍內，有時可見液平面。原發性甲狀腺功能低下的患者可能只出現乳溢-閉經綜合徵，而血中PRL 濃度並不升高。
治療方案
閉經溢乳綜合徵預後隨訪圖1.病因治療 主要包括下列數個方面的治療：①由藥物引起者(包括口服避孕藥)，一般停藥可自然恢復，若停藥半年後月經未恢復，可用藥物治療。②原發性甲狀腺功能減退者用甲狀腺素製劑替代治療，不宜因溢乳或閉經而盲目用溴隱亭治療，如單用溴隱亭可通過下丘腦抑制TSH 分泌，使病情加重。③顱內腫瘤患者，根據病情採用手術切除或放射治療。近來臨床觀察，對垂體泌乳素瘤合併不孕者，單純藥物治療優於手術及放射治療。由於無損傷，有利於性腺軸功能的恢復，但巨腺瘤出現壓迫症狀時，以及溴隱亭治療無效和無激素分泌性垂體瘤且D2 受體減少者，宜手術治療，手術前後配合溴隱亭治療可提高療效。
2.藥物治療
(1)溴隱亭：屬半合成麥角鹼衍生物，為多巴胺受體激動劑，促進PIF 合成和分泌，抑制PRL 合成和釋放，並直接作用於垂體腫瘤和PRL 細胞，遏制腫瘤生長和阻抑PRL、GH、TSH 和ACTH 分泌，適用於各種類型高泌乳素血症，也是垂體腺瘤(微腺瘤或巨腺瘤)首選療法，尤其適合於年輕不孕患者希望生育時的治療。一般從小劑量開始，每天1.25～2.5mg，根據血PRL、症狀及基礎體溫變化判斷療效並調整用藥劑量，當增至5mg 以上，則需分次服用，70%～90%的患者治療8周左右可恢復排卵，溢乳停止。副作用為噁心、頭暈、體位性低血壓等，與用量有關，停藥後消失。用藥期間妊娠者，不增加流產率及畸胎率，但因藥物能通過胎盤並抑制胎兒PRL 合成，故早期妊娠者應儘量停用溴隱亭；由於泌乳素微腺瘤的自然病程是良性的，經過幾年治療，一些病人可恢復排卵性月經。
(2)左鏇多巴：在體內代謝為多巴胺，作用於下丘腦，釋放PIF，每次0.2～0.5g，3 次/d，可使PRL 下降，促性腺激素上升，多數用藥1 個月後恢復月經，2 個月後溢乳停止，但噁心、嘔吐反應較重。
(3)八氫苯並啉(CV205-502)：是一種非麥角鹼類多巴胺能激動劑，為新一代特異、高效、長效的抗PRL 藥，適應證同溴隱亭，尤其適用於不能耐受溴隱亭、治療無效和復發者，開始劑量0.025mg/d，睡前服用。根據治療反應和PRL 水平調整劑量，在3 個月內達0.1mg/d，劑量範圍為0.04～0.1mg/d。
(4)維生素B6：增加下丘腦多巴胺的轉換率，從而增加PIF 的作用。多巴胺能神經激動劑為PRL 瘤的主要有效治療藥物，但其療效取決於腫瘤細胞(亦包括增生的PRL 細胞和非PRL 分泌性其他垂體腫瘤細胞)膜上的多巴胺D2 受體的表達強度。用123Ⅰ-甲氧苯醯胺(123Ⅰ-methoxybenzamide；123I-IBZM)閃爍掃描可估計D2受體密度，如腫瘤呈123I-IBZM 高攝取(D2 受體高表達)，一般對溴隱亭、喹高利特(Quinagolide)和卡麥角林(Cabergoline)治療有良好反應。123I-IBZM 掃描對所謂的“無功能”性垂體瘤也有重要診斷價值，尤其可篩選出適合於用多巴胺激動劑治療的患者。
3.促排卵治療 單純溴隱亭治療不能成功排卵和妊娠者，即採用以溴隱亭為主，配合其他促排卵藥物的綜合療法，縮短治療周期，提高排卵率和妊娠率。雖高PRL 血症對排卵過程有不良影響，但不是可靠的避孕方法，事實上輕至中度(70～100ng/ml)PRL 血症的患者仍能自然妊娠。另外，要求避孕的患者，避孕藥能治療高PRL 血症婦女存在的低雌激素症狀，研究表明激素替代治療對垂體腺瘤所致的高泌乳素血症沒有不良影響。Zennaro 等報導，1 例45 歲婦女患閉經-溢乳綜合徵和C 型肝炎，在接受干擾素α 治療後，閉經-溢乳綜合徵自行緩解，血PRL 降至正常，干擾素α 是否對PRL 瘤有治療作用，待進一步觀察。閉經-溢乳綜合徵者經藥物治療後，可恢復月經、排卵及妊娠。妊娠前為微腺瘤者，妊娠後變為較大腺瘤的幾率為1%，妊娠促使巨腺瘤進一步增大的幾率為23%，故PRL 瘤者妊娠可先停用藥物治療(至少在懷孕後4～6 周內應停止藥物治療)，嚴密觀察病情變化，如發現血PRL 升高與妊娠不呈比例，或見腫瘤增大，應服用多巴胺激動劑，溴隱亭對胎兒發育無明顯影響，但最好選用新一代的卡麥角林(Cabergoline)。
4.手術治療和放射治療 當藥物治療無效，或當腫瘤引起明顯壓迫症狀，或合併有其他激素分泌性腫瘤時應考慮手術治療或放射治療(γ刀治療)。
預後預防
預後：閉經-溢乳綜合徵者經藥物治療後，可恢復月經，排卵，妊娠。
預防：對垂體PRL 瘤來說，不應首選手術治療或放射治療。因為這兩項治療對下丘腦-垂體的正常功能幹擾大，手術後的性腺功能恢復率低，而且還有促使良性腫瘤轉為惡性腫瘤可能。
