概述
隱球菌性腦膜炎隱球菌性腦膜炎(神經內科)是由新型隱球菌感染腦膜和(或)腦實質所致。由於其症狀的不典型性及治療的不規範，誤診率及病死率仍較高。近年來隨著廣譜抗生素、激素、免疫抑制藥的廣泛或不適當套用，以及免疫缺陷性疾病及器官移植患者的增加，該病罹患率亦呈增長趨勢索。
隱球菌性腦膜炎新型隱球菌在自然界分布廣泛，大多從呼吸道吸入，形成肺部病源，經血流播散於全身各器官，30-50%的該病患者有較嚴重的全身性疾病。本病治療較為困難，死亡率較高(20-30%)，治療成功與否與(1)是否早期治療；(2)藥物對隱球菌的敏感性；(3)病人對藥物的耐受性等因素有關。
主要傳染源可能是鴿新型隱球菌多由呼吸道吸入；另有約1/3患者經皮膚黏膜、消化道傳染。長期大量套用廣譜抗生素、免疫抑制藥、抗癌藥物、接受器官移植術及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系統性紅斑狼瘡、結核病、糖尿病等患者成為該病主要易感人群。當機體免疫功能低下時，隱球菌在腦內繁殖並產生大量抵抗宿主防禦反應健的毒性因子，引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。各種年齡均可發病，20～40歲青壯年最常見多呈亞急性或慢性起病，少數急性起病。
疾病病因
隱球菌性腦膜炎隱球菌呈圓形或卵圓形，外裹由細胞壁和莢膜組成的被膜，廣泛存在於土壤、蔬菜牛奶、草地蜂巢及鴿糞中。隱球菌多由呼吸道吸入，可產生一種胞外磷脂酶B，破壞肺泡中的表面活性物質，進而改變肺組織的物理特性，使菌體較易在肺內形成病灶，數月內經血行播散至腦或腦膜，引起炎症反應。
發病機制
隱球菌性腦膜炎國內陳裕充2000年報告，多糖莢膜是構成莢膜毒性的最主要成分，它主要通過介導對吞噬細胞的抑制，減少誘發特異性T淋巴細胞反應。研究發現莢膜厚度與其抗吞噬能力呈正相關，且主要與莢膜多糖的高分子量片斷有關。此外，多糖莢膜還通過激活補體、抑制吞噬細胞釋放細胞因子IL-6和IL-1β等。抑制機體免疫反應，使菌體逃避宿主防禦系統的清除而致病。黑素是隱球菌另一重要致病因子，它的產生與細胞壁的膜結合酚氧化酶有關。大腦中豐富的兒茶酚胺可作為其重要的作用底物，推測可能是隱球菌對中樞神經系統有高度親和力的原因之一。黑素的毒性作用主要是抗自由基。國外研究發現，一個隱球菌細胞產生的黑素，足以清除大量由激活的巨嗜細胞產生的細胞氧化劑。在體內，它通過清除超氧化物和其他氧化物，保護酵母細胞免受宿主細胞產生的氧化物的破壞。此外黑素還有抵抗紫外線的抗真菌效應、降低二性黴素B的敏感性等作用。可能是導致隱球菌在體內持續蔓延，難以治癒的原因之一。
長期大量套用廣譜抗生素、免疫抑制藥、抗癌藥物、接受器官移植術及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系統性紅斑狼瘡結核病、糖尿病等患者成為該病主要易感人群，當機體免疫功能低下時，隱球菌在腦內繁殖並產生大量抵抗宿主防禦反應的毒性因子，引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。
病理改變
隱球菌性腦膜炎大體顯示腦膜血管充血、腦回增寬、腦溝變淺軟腦膜混濁不清，尤以腦底部為重。索橋池。視交叉池、小腦延髓池、外側溝、腦底部及擴張的蛛網膜下隙內，可見黃色黏稠凍膠樣的滲出物。腦溝、腦池或腦主質內可見小顆粒狀結節或囊狀物，內有膠樣滲出物。
鏡下膠樣黏液中可見大量隱球菌部分被多核巨細胞吞噬。腦主質腦膜及蛛網膜下隙內有大量以淋巴細胞、單核細胞多核、巨細胞為主的炎性細胞浸潤，發病緩慢者可見由大量成纖維細胞和毛細血管組成的肉芽腫及小膿腫。國內鄭建仲等1999年報導一組隱球菌性腦膜炎屍檢病例發現小動脈周圍有炎性細胞浸潤，並有腦主質內出血及多處軟化壞死灶。
臨床表現
隱球菌性腦膜炎1.多呈亞急性或慢性起病，少數急性起病各年齡段均可發病，20～40歲青壯年最常見。
2.首發症狀常為間歇性頭痛噁心及嘔，伴低熱、周身不適、精神不振等非特異性症狀。隨病情發展，頭痛漸加重轉為持續性精神異常、躁動不安。嚴重者出現不同程度意識障礙。
3.約半數以上伴腦神經受損以視神經最常見，其次為第ⅧⅢ、Ⅶ、VI腦神經。部分出現偏癱、抽搐、失語等局灶性腦組織損害症狀。
4.腦膜刺激征為早期最常的陽性體徵，晚期可出現眼底水腫錐體束征等。
疾病診斷
隱球菌性腦膜炎有長期大量套用抗生素、免疫抑制藥及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史亞急性或慢性進展的頭痛、噴射性嘔吐、腦神經受損及腦膜刺激征，腦脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者應考慮本病。
臨床確診需在腦脊液中找到新型隱球菌，由於其檢出率受病灶部位、病程發展階段等影響，故對可疑或久治不愈反覆發作的腦膜炎，應反覆作腦脊液墨汁染色、培養或動物接種以尋找病原。通常墨汁染色陽性率較低，故需儘早套用腦脊液乳膠凝集(LA)或抗原酶聯免疫測定法檢測隱球菌抗原，以提高早期診斷率。
鑑別診斷
隱球菌性腦膜炎本病臨床表現、腦脊液、常規影像學特點等與結核性腦膜炎極為相似，兩者鑑別需依靠病原學證據。另外，還應與病毒性腦炎腦膿腫、顱內腫瘤、腦豬囊尾蚴病(囊蟲病)等相鑑別。其他腦部真菌病還有曲菌病(aspergillosis)和毛真菌病(mucormycosis)也應注意鑑別。
1.曲菌病(aspergillosis)
系由麴黴菌引起的一組慢性真菌病。曲菌作為一種條件致病菌廣泛存在於自然界及人類皮膚黏膜表面。本病呈慢性或亞急性起病，少數免疫功能嚴重低下者可急性起病，主要表現為腦膿腫所致顱內占位性病變症狀，常有發熱頭痛、噁心、嘔吐、癲癇發作此外，依不同感染途徑及膿腫的形成部位出現。不同的局灶性症狀如偏癱、失語、共濟失調、精神異常、視野缺損等，嚴重者可因腦疝而死亡。
顱腦CT或MRI常顯示單發或多發性腦膿腫、腦梗死、出血性梗死等改變原發感染部位分泌物。如痰液鼻涕、膿液等。直接塗片或培養可找到菌絲及孢子，但不能作為確診依據。因這些部位正常可有麴黴寄生。血清或腦脊液PCR檢測麴黴菌DNA對早期診斷有重要意義，病理學檢查發現病變組織菌絲及孢子最有確診意義。
2.毛真菌病(mucormycosis)
是由毛霉目真菌引起的一種少見的致死性真菌病，主要侵犯鼻、腦、肺、胃腸道及皮膚，嚴重者可經血行播散至全身，其中以腦毛真菌病最常見。糖尿病酸中毒為主要誘發因素，其次見於免疫缺陷性疾病、大量套用抗生素、免疫抑制藥、器官移植等患者。感染常始發於鼻甲、鼻旁竇或咽部引起蜂窩織炎，進一步侵犯眼眶至腦、腦膜；亦可侵入局部血管，經頸內動脈而至腦部。
本菌一旦侵入腦內，迅速引起腦炎腦膜炎。多呈急性起病，少數呈亞急性或慢性。早期表現為鼻塞、頭痛等類鼻竇炎症狀，後出現發熱、單側面部腫脹、疼痛，鼻腔內有暗紅色分泌物流出，侵及眼部引起眼瞼水腫、眼球突出並活動受限瞳孔散大、視力下降甚而失明。腦神經常受累以第V、Ⅶ腦神經損傷最多見，出現周圍性面癱、面部麻木、角膜反射消失。動脈血栓形成可致偏癱、失語等。部分出現腦膜刺激征、頭痛、嘔吐、意識障礙，晚期多因顱內壓增高致腦疝而死亡。顱腦CT或MRI顯示腦膿腫、腦梗死、鼻竇混濁、骨質破壞。少數呈腦出血等改變感染部位，分泌物如膿血涕直接塗片鏡檢或培養可發現毛黴菌，組織病理學找到病菌最有確診意義。
疾病檢查
隱球菌性腦膜炎實驗室檢查
1.腦脊液：壓力增高，外觀微混或淡黃色。蛋白含量輕～中度升高。細胞數增多，多在100×106/L左右，以淋巴細胞為主。氯化物及葡萄糖多降低。腦脊液塗片墨汁染色可直接發現隱球菌，菌體呈圓形無核，莢膜染色較淡為雙層反光圈，菌體大小不一可見顆粒狀物質，出芽菌體呈葫蘆狀或啞鈴狀。
早期腦脊液檢查，不論常規生化、細胞學均有95%以上異常。主要表現為炎症性變化，雖然與結核性腦膜炎有相似的變化，但99%可從首次腰穿腦脊液中查出隱球菌或新型隱球菌反向乳膠凝集。試驗呈陽性、強陽性反應因此，腦脊液檢查是隱腦確診的重要依據。
2.免疫學檢查：
乳膠凝集(LA)試驗可檢測感染早期血清或腦脊液中隱球菌多糖莢膜抗原成分。此方法較墨汁染色具有更高的特異性和敏感性，腦脊液檢測陽性率可高達99%，若抗原陽性滴度>1:8，即可確診為活動期隱球菌腦膜炎。且其滴度與感染程度多呈正比。有人認為新型隱球菌抗原酶聯免疫測定比LA更快速更優越。
3.影像學檢查：顱腦CT缺乏特異性，40%～50%顯示正常，其陽性率與病程的不同階段有關，病程越長陽性率越高。可見腦室擴大、腦積水、腦膜強化及腦實質內不規則大片狀、斑片狀或粟粒狀低密度影，少數顯示小梗死灶或出血灶。顱腦MRI可顯示腦實質內T1呈低信號T2高信號的圓形或類圓形腫塊、血管周圍間隙擴大，部分呈多發粟粒狀結節樣改變。
疾病治療
隱球菌性腦膜炎1.兩性黴素B(二性黴素B)：是目前公認的首選藥，它能選擇性地與真菌細胞膜上的麥角甾醇結合，增加細胞膜的通透性，使菌體內物質外滲，導致真菌死亡。首次劑量為0.5～1mg，第2天為3mg，第3天為5mg。以後每天增加5mg，直至每天0.5～1mg/kg，新鮮配製溶於5%葡萄糖溶液500ml中，避光、緩慢靜脈滴注4～6h以上，總劑量為2～3g。國內譚愛蓮等1993年報導一組套用二性黴素B(AMB)總劑量小於1g的25例中，20例死亡。該藥靜滴中常出現發熱、寒戰、嘔吐等可在用藥前半小時給予解熱鎮痛藥口服或在靜滴同時加地塞米松2～5mg。其他常見副作用有低血鉀、貧血、皮疹、心肌及肝、腎功能損害等，故應定期作血清鉀肝腎功能血常規和心電圖等檢查。
AMB脂質體近年來開始套用於臨床，它將兩性黴素B(AMB)摻入脂質體中使其凝聚狀態發生變化，從而使成為單體的兩性黴素B(AMB)在體內緩慢釋放，增加感染灶內的兩性黴素B(AMB)濃度，提高療效並降低對機體的毒性。AMB脂質體最大的機體耐受量可達25mg/(kg·d)，而兩性黴素B(AMB)最大用量為1mg/(kg·d)。嚴重病例可合併椎管內注射，首次劑量為0.05～0.1mg，用3～5ml自體腦脊液稀釋後加入1～2mg地塞米鬆緩慢注入，以後每次增加0.05～0.1mg，每周1～3次。此方法可迅速減少腦脊液中隱球菌數目，緩解顱內高壓症狀，副作用為發熱、下肢麻木、一過性小便瀦留下肢疼痛無力等。目前認為仍有20%～30%患者對AMB治療效果差。因此，主張聯合套用氟康唑或5氟胞嘧啶(5FC)。
2.氟康唑：
通過抑制細胞色素P依賴酶，抑制細胞膜麥角甾醇的生物合成而發揮殺菌作用，該藥易通過血-腦脊液屏障，腦脊液中濃度可達血漿中80%左右，是愛滋病合併隱球菌腦膜炎患者的首選藥。可口服或靜脈滴注，每天200～400mg，副作用較輕，主要為噁心嘔吐及肝臟損傷。國內姚志榮等1998年報導一組套用二期療法治療10例隱球菌性腦膜炎患者，前期兩性黴素B(AMB)靜脈滴注合併鞘內注射同時給予氟康唑，至腦脊液培養轉陰繼續套用氟康唑100～200mg口服維持，直至CSF直接鏡檢連續3次陰性後停藥。結果10例患者均痊癒無復發。
3.5氟胞嘧啶：
通過阻斷核酸合成，抑制真菌生長。該藥易透過血-腦脊液屏障，但單獨套用易產生耐藥性，與兩性黴素B(AMB)並用有協同作用，能減少兩性黴素B(AMB)用量從而降低其毒性作用。口服劑量為100～150mg/(kg·d)，總劑量為500～1000g。
本病一經確診，需立即抗真菌治療。用藥途徑及療程應個體化，一般總療程為2.5～11個月停藥。指征為：臨床症狀及體徵基本消失CSF、常規檢查正常、CSF直接鏡檢和培養陰性3～4周(每周1次)、兩性黴素B(AMB)總量達1.5～3g以上。另外對顱內壓增高者套用甘露醇及呋塞米(速尿)等脫水劑；顱內膿腫或肉芽腫可考慮手術切除；嚴重腦積水可行腦脊液分流術並加強全身營養支持療法。
預後預防
隱球菌性腦膜炎本病目前仍有較高死亡率，死亡原因主要為腦疝。早期被誤診、用藥劑量或療程不足合併多種基礎疾病、腦脊液壓力過高套用激素或抗生素時間過長者，預後差。可遺留腦神經癱瘓、肢體癱瘓、腦積水等後遺症。
1.鴿可能是主要傳染源，注意防範由此途徑傳染。
2.新型隱球菌多由呼吸道吸入，注意增強體質，預防上呼吸道感染。
3.避免長期大量套用廣譜抗生素、免疫抑制藥。
4.防治結核病、糖尿病等易引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。
5.早期綜合治療減輕併發症降低死亡率。
