簡介
原發性單克隆球蛋白病腎損害疾病名稱：原發性單克隆球蛋白病腎損害
英文名：renaldamageduetoprimarymonoclonalgammopathy
疾病代碼：ICD:N16.2*
疾病分類：腎臟內科
疾病描述
原發性單克隆球蛋白病(primarymonoclonalgammopathy)既未定性的單克隆免疫球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS)。1961年Waldenstrom首先發現，又稱為良性單克隆球蛋白病。單克隆球蛋白病可分為原發性單克隆球蛋白病和繼發性單克隆球蛋白血症。原發性單克隆球蛋白病是具有以單克隆漿細胞增殖為特徵的一組疾病，指血清中有M蛋白成分，但其重要性在於MGUS有時會進展為單克隆球蛋白疾患如多發性骨髓瘤(MM)、原發性澱粉樣變性及原發性巨球蛋白血症等。原發性單克隆球蛋白病可引起腎損害。繼發性單克隆球蛋白血症見於慢性淋巴細胞型白血病、淋巴瘤、結腸癌及其他癌腫；非腫瘤樣疾病，如黏液水腫樣苔蘚(iichenmyxedematosus，即病人有瀰漫性皮膚及內臟的血管壁酸性黏蛋白沉積，血清M蛋白成分明顯增高)、戈謝(即高雪，Gaucher)病、慢性活動性肝炎、結締組織病及重症肌無力等。
症狀體徵
本病腎臟受損不常見，腎臟受損的主要表現為腎小球腎炎，病人常感疲乏無力、食慾減退、消瘦、貧血、水腫、高血壓及蛋白尿。大量蛋白尿者可出現腎病綜合徵，多數有不同程度的腎功能障礙。臨床上可呈急性腎小球腎炎的經過。有1例報導臨床呈急性腎小球腎炎的患者，血漿球蛋白明顯增高(45g/L)，蛋白電泳上丙球蛋白為35%，呈單克隆峰狀，IgG為27.6～35g/L，免疫電泳示IgG2亞型κ輕鏈單克隆峰，尿蛋白6.8g/d，本-周蛋白陰性。本病有以下特點：
1、患者的全血與血漿的黏度、聚集指數增加，皮膚微循環功能障礙。
2、無確定意義的單克隆球蛋白病的特徵為血漿M蛋白小於30g/L，骨髓的漿細胞小於10%，尿中可有少量的M蛋白，沒有溶血性貧血、高鈣血症、腎功能不全，更重要的是M蛋白穩定，不會向異常發展。若漿細胞標記指數升高和外周血存在循環漿細胞，則提示疾病處於活動期。
3、無確定意義的單克隆球蛋白病其病情可隨時間延長而發生變化。病程在10年左右時，16%患者的病情加重，若在25年左右，則40%患者的病情加重。25%患者可發展為MM、wM、AL和惡性的淋巴細胞增生性疾病。從發現M蛋白至發展為MM的中位數為10年(2～29年)。
併發症：
主要併發症為MM、WM、AL和惡性的淋巴細胞增生性疾病。
疾病病因
本病病因不明。繼發性單克隆球蛋白血症見於慢性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、結腸癌及其他癌腫；非腫瘤性疾病如黏液水腫樣苔蘚、戈謝(Gaucher)病、慢性活動性肝炎、結締組織病及重症肌無力等。
病理生理
本病引起腎損害的發病機制不完全清楚，可能與原發性澱粉樣變腎損害發病機制類似。其M成分沉積腎小球的主要原因可能在於：
1、腎小球被動吸附。
2、循環免疫複合物和(或)冷球蛋白沉積引起腎小球損傷。並發腎小球腎炎時腎小球病變主要是由免疫複合物沉積所致，有資料證明本病的腎洗脫物中的免疫球蛋白與血清單克隆免疫球蛋白同源。
診斷檢查
診斷：
本病的診斷主要依靠血漿蛋白電泳。同時應注意疾病是否處於活動期，是原發性還是繼發性，並要注意是否有確定的臨床意義。
符合下列情況可診斷：
1、血清M蛋白濃度＜30g/L。
2、骨髓塗片漿細胞＜10%。
3、無或只有少量本-周蛋白。
4、無溶骨性病變、貧血、高鈣血症和腎功能不全。
5、血清M蛋白濃度長時間內穩定，隨訪過程中無惡變。
腎活檢有腎損害病理表現並排除繼發性單克隆球蛋白血症可診斷原發性單克隆球蛋白病並發腎損害。
實驗室檢查：
1、血液檢查多數有不同程度的貧血，多屬正細胞正色素性；營養不良時可呈大細胞性；有失血等缺鐵因素時可呈小細胞低色素性。白細胞及血小板早期可正常,，淋巴細胞比例稍增高，晚期可呈全血細胞減少。血塗片可見紅細胞呈緡線狀排列，紅細胞大小不一，有時可見有核細胞、嗜酸細胞增高。約70%患者周圍血中可找見漿細胞或骨髓瘤細胞，少數病人可見到少量骨髓瘤細胞和幼稚細胞。若骨髓瘤細胞＞20%，或絕對值＞2.0×109/L，可診斷為漿細胞白血病。血沉多增快。
2、骨髓檢查骨髓象檢查對診斷本病具有決定性意義。骨髓常增生活躍，骨髓瘤細胞一般都在5%以上，多者可達95%。瘤細胞有時呈不均勻分布，須多部位多次骨穿方能確診。孤立性骨髓瘤在X線確定位置後骨穿確診率高。漿細胞系統明顯增多，主要為多發性骨髓瘤細胞，其特點為：
(1)細胞大小不一，有時可見巨型、多枚骨髓瘤細胞。
(2)核染色質細緻，有1～2個核仁。
(3)胞質著色異常，部分呈嗜鹼性，部分呈嗜酸性，有時胞質內見紅色或結晶狀包涵體即羅氏小體。核周圍淡染區常不明顯或消失，可合少量嗜苯胺藍顆粒或空泡。有時可見藍色小球狀充滿胞質的包涵體。根據形態學的不同將骨髓瘤細胞分為成熟型、不成熟型、中間型及原漿細胞型4類。電鏡下可見骨髓癌細胞的粗糙內質網豐富，形態不一；核糖體減少，高爾基體發達；線粒體較大，數已增多，嵴高而膨脹。
3、血中異常球蛋白高球蛋白是本病的重要特點之一，血漿球蛋白明顯增高(45g/L)，蛋白電泳上丙球蛋白為35%，血清蛋白電泳在γ區、β區或α2區出現一窄底高峰，呈單克隆峰狀，IgG為27.6～35g/L，免疫電泳示IgG2亞型κ輕鏈單克隆峰。經免疫電泳及化學分析證明它是由單克隆漿細胞分泌的結構均一的免疫球蛋白或多肽鏈亞單位(輕鏈)，即單克隆免疫球蛋白，或稱M蛋白。根據免疫電泳分析可將本病分為IgG型、IgA型、IgD型、IgE型及輕鏈型。此外，極少數患者無M蛋白稱為不分泌型。
4、尿本-周蛋白也稱凝溶蛋白，由多餘輕鏈通過腎小球排至尿中形成。血清蛋白電泳或免疫固定電泳可檢測出M蛋白，一般血漿M蛋白濃度＜30g/L，約50%的該病患者可陽性。初期本-周蛋白常間歇出現，晚期才經常出現。故本-周蛋白陰性,並不能排除本病，但本-周蛋白陽性反應也並非本病的特異性指標。
5、尿檢發現無或輕度蛋白尿，極少數出現大量蛋白尿，個別可出現腎病綜合徵範圍蛋白尿，尿蛋白達6.8g/d。腎功能損害嚴重可出現血尿及管型尿，血清尿素氮及肌酐增高。
6、其他若骨質有廣泛破壞可有血清鈣增高或可出現高尿酸血症。患者可有全血與血漿的黏度、聚集指數增加，皮膚微循環功能障礙。無確定意義的單克隆球蛋白病的特徵是尿中可有少量的M蛋白，沒有溶血性貧血、高鈣血症、腎功能不全，更重要的是M蛋白穩定，不會向異常發展。若漿細胞標記指數升高和外周血存在循環漿細胞，則提示疾病處於活動期。
其他輔助檢查：
1、X線檢查在本病診斷上具有重要意義，但不甚敏感，僅當骨質脫鈣＞30%時，X線才可顯示出異常徵象。X線改變有以下四種表現：
(1)溶骨性病變：X線表現有多個圓形，邊緣清楚如鑽鑿狀的骨質缺損陰影，常見於顱骨、骨盆、脊椎、股骨、肋骨及肱骨頭。
(2)瀰漫性骨質疏鬆：常見於早期患者，多發於脊椎骨、肋骨、骨盆和顱骨，亦可見於四肢骨。
(3)病理性骨折：常見於肋骨及脊柱，脊柱可呈壓縮性骨折。
(4)骨質硬化：僅見於少數患者，多為局限性硬化，並發生在溶骨性病變周圍。
2、腎活檢光鏡檢查可見腎臟主要病理表現為內皮細胞和系膜細胞呈瀰漫性增生性腎小球腎炎改變。免疫螢光檢查顯示單克隆免疫球蛋白在腎小球沉積。特異抗血清檢測顯示腎小球沉積物是循環M成分，這類病變雖類似於免疫複合物腎炎，但洗脫檢查不能證實特異抗原。電子顯微鏡檢查顯示基底膜內、內皮細胞和上皮細胞下電子緻密物沉積。
鑑別診斷
本病應與多發性骨髓瘤(MM)相鑑別，但可能比較困難。根據血清M蛋白濃度、血紅蛋白濃度、多克隆免疫球蛋白水平、尿輕鏈排泄量、骨髓漿細胞所占比例、是否存在溶骨性病變、高鈣血症或腎功能不全等方面的變化，常常有助於鑑別。
1、血清M蛋白水平較高常常與惡性病變相聯繫。血清M蛋白＞30g/L通常提示明顯的MM，但有些這樣的病人可長期保持穩定無變化。
2、血清正常多克隆免疫球蛋白濃度降低常見於惡性腫瘤。但也可見於部分MGUS病人並能保持無惡變。
3、出現本-周蛋白尿提示腫瘤性病變。然而有不少MGUS病人儘管有少量本-周蛋白尿＜50mg/d，但隨訪很多年病情穩定。
4、骨髓漿細胞＞10%是MM的特徵，但有些病人可保持病情穩定。
5、出現溶骨性病變、高鈣血症或不能解釋的腎功能不全，強烈提示MM，但必須排除轉移性癌腫。
6、MM病人IL-6水平常常升高，而MGUS是正常的。
7、胸腰段脊柱MRI檢查可有助於MM與MGUS之間的鑑別。
8、採用漿細胞標記指數(測定其DNA合成)有助於兩者的鑑別。漿細胞標記指數明顯升高是活動性MM的強烈指征，但正常漿細胞標記指數也可存在於1/3以上的MM患者。
9、外周血同型漿細胞數量增加亦是活動性MM的一個很好標記。
總之，目前還沒有一個很好指標能把MGUS與MM鑑別清楚，最值得信賴的鑑別方法就是通過隨訪動態監測血清M蛋白濃度及定期評價病情和實驗室檢查結果的動態變化。有關漿細胞的免疫表型、細胞遺傳學及其分子生物學等方面最新研究進展可能有望對兩者的鑑別提供新的證據。
治療方案
1、治療常用藥物為糖皮質類固醇、環磷醯胺、苯丙酸氮芥及硫唑嘌呤等。治療有效者血清及尿中單克隆球蛋白可消失，尿常規及尿蛋白可完全恢復正常。
2、無確定意義的穩定的單克隆球蛋白病患者不用治療，但必需定期隨訪，複查臨床和實驗室的有關指標。
預後及預防
預後：
本病預後主要視其是否發展成其他惡性病變如MM、原發性巨球蛋白血症或惡性淋巴增生性疾病，另外一個因素決定於是否合併其他疾病。半數以上預後良好，MGUS可能惡變為MM的危險因素包括：
1、IgG每增加10g/L危險性增加2.4倍。
2、可檢出輕鏈蛋白尿，危險性增加3.5倍。
3、年齡＞70歲，危險性增加6.1倍。
4、存在兩種多克隆球蛋白降低，危險性增加13.1倍。
而MGUS惡變的危險性較低的因素包括M蛋白濃度＜15g/L、骨髓漿細胞＜5%、正常多克隆球蛋白濃度無降低以及無輕鏈蛋白尿。一般隨訪時間越長，MGUS惡變的發生率越高。
預防：
本病患者部分可發展為MM、WM、AL和惡性的淋巴細胞增生性疾病，一旦病情發展為惡性疾病常難以轉性，預防的目的是延緩病情發展，延長病人生存期，主要措施加強原發病及對症治療，對有嚴重腎功能損害者，應積極化療和透析。
流行病學
臨床資料表明，50歲以上成人發病率約為1%，而70歲以上老年人發病率明顯升高，達3%。70歲以上患者電泳檢查可有血清單克隆(M)蛋白峰，而沒有明顯的漿細胞增生病變或其他惡性病變的表現。長期隨訪發現部分病人可發展為與M蛋白相關的癌症的標化發病率(standardizedincidenceratoSIR)為12.9，發展為MM的SIR為34.3，發展為WM者為63.8，進展為非霍奇金淋巴瘤的SIR為5.9，且上述的SIR均有統計學意義；發展為慢性淋巴細胞性白血病的SIR為2.7，無統計學意義。有學者對241例未明原因的單克隆球蛋白血症病人作了5年隨訪，發現57%病人保持穩定；9%病人血清M蛋白成分增加，50%病人尿中出現輕鏈蛋白；23%病人死亡；11%發展為多發性骨髓瘤、巨球蛋白血症或澱粉樣變性病。
