藥物介紹
紫杉醇注射劑藥品名稱：紫杉醇注射劑
英文名稱：Paclitaxel Injection
商品名稱：泰素
漢語拼音：Zishanchun Zhesheji
分子式：C47H51NO14
分子量：853.9
藥品性狀：本品為無色或微黃色粘稠液體
藥品劑型：注射劑
藥品成分：紫杉醇
藥品規格：5ml：30mg
藥理毒理
紫杉醇注射劑紫杉醇是一種新型的抗微管藥物，可促進微管雙聚體裝配成微管而後通過防止去多聚化過程而使微管穩定化，這種穩定化作用抑制微管網的正常動力學重組，而此種重組對於細胞生命間期和分裂功能是必要的。除此之外，在整個細胞周期和細胞有絲分裂產生多發性星狀體時紫杉醇可導致微管“束”的排列異常，影響腫瘤細胞的分裂。
泰素（紫杉醇）的致癌性尚未進行研究。在體外試驗（人淋巴細胞染色體畸變）和哺乳動物在體內的（小鼠微核）試驗系統，已經證實泰素的致突變性，然而本品在Ames試驗或CHO/HGPRT基因致突變試驗中並不誘導突變。
紫杉醇濃縮注射劑是一種無色透明、或略帶黃色的粘性溶液，是一種非水溶性溶液，在靜脈滴注前必須用一種合適於注射的溶液加以稀釋。紫杉醇是一種具有抗腫瘤活性的天然產品。紫杉醇則是由太平洋紫杉醇通過人半合成的工藝而製得。紫杉醇是一種新型的抗微管藥物，可促進微管雙聚體裝配成微管而後通過防止去多聚化過程而使微管穩定化，這種穩定化作用抑制微管網的正常動力學重組，而此種重組對於細胞生命周期和分裂功能是必要的。
藥動力學
紫杉醇注射劑在靜脈途徑給予泰素之後，紫杉醇在血漿中的濃度呈現為一個雙相性降低曲線。其第一個快速的下降相表示藥物分布到周邊室和被消除。後一個時相表示藥物相對低速地流出周邊室。
紫杉醇的藥代動力學參數，在靜脈給予泰素3小時劑量135mg／m2或24小時劑量175mg／m2後做測定，這是在卵巢癌患者3期臨床隨機化的研究中測定的。
結果表明，在給予泰素24小時靜脈滴注時，將劑量從135mg/m2增高30％至175 mg/m2，峰藥濃度 （Cmax）增加87％，而曲線下面積AUC（0－∞）則按比例增加。然而，在使用3小時的靜脈滴注時，也將劑量增高30％，峰藥濃度和曲線下面積則依次地增加68％及89％，在使用24小時的泰素靜脈滴注時，於穩態時的平均表現分布容積數值為227－668L／m2,表示紫杉醇在血管外的大量分布／或大量的組織結合。
在成年人癌症患者的I期及II期臨床試驗中評測紫杉醇的藥代動力學。所用劑量為：單次用量15－135mg/m2作1小時靜脈滴注（n=15）,30－275mg/m2作6小時靜脈滴注（n=34），在總清除率和分布容積方面所得數據和III期臨床研究的發現結果相符。
使用紫杉醇濃度從0.1至50ug/ml的範圍做人血清蛋白結合度的體外研究，已指明本品的蛋白結合率為89％至98％之間，紫杉醇的蛋白結合率不受西米替丁、雷尼替丁、地塞米松或苯海拉明的影響。
紫杉醇在人體的體內分布尚未充分地闡明。將泰素15－275mg/m2的劑量作1小時，6小時或24小時的靜脈滴注後，在尿中獲得的原型藥物累計總量的均值（及SD）占給藥劑量的1.3％（0.5%）到12.6%（16.2%），這說明了大量的清除為非腎性。已證明了泰素於動物實驗中為肝臟代謝，且也有證據提示在人體中為肝臟代謝。已有報告：用泰素治療的病人膽汗中存在高濃度紫杉醇，關於腎臟或肝臟功能不全，對於紫杉醇體內過程的影響尚未進行研究。
適應症狀
適用於治療一線化療失敗或多次化療失敗的轉移性卵巢癌患者；適用於治療綜合化療失敗的轉移性乳腺癌或經輔助性化療後六個月內復發的乳腺癌。除非臨床上有禁忌症，先前的治療應該已包括了某一種蒽環類藥。用法用量
紫杉醇注射劑注意：不提倡將未經稀釋的濃縮藥液接觸聚氯乙烯（PVC）的用於配製滴注溶液的器皿。為減少患者接觸到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其它裝置釋出的DEHP塑膠物質[二－（2－乙基已基）鄰苯二甲酸脂，di－(2－ethy－lhexy)phthalate)],稀釋的泰素溶液應貯藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烴類）塑膠袋，滴注時採用聚乙烯襯裡的給藥設備。
預防用藥：
為了防止發生嚴重的過敏反應，接受泰素的所有患者應事先進行預防用藥，可採用地塞米松20mg口服，通常在用泰素之前12及6小時給予，苯海拉明（或其同類藥）50mg在泰素之前30至60分鐘靜注，以及在注射泰素之前30－60分鐘給予靜脈注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）。
套用劑量：
對於卵巢癌患者，有數種泰素劑量及不同的給藥方案，然而，尚未明確何種方案為最佳 。對於先前已經化療的卵巢癌患者，可建議的治療方案是泰素135mg/m2或175mg/m2靜滴3小時，每隔三周治療一次。
對於乳腺癌患者，已證明於那些患轉移性病灶化療已失敗或在六個月輔助化療期間內復發的患者，泰素175mg/m2靜脈滴注3小時每隔三周治療一次。
在患者的中性白細胞至少為1,500個/mm3及血小板數至少為100,000個/mm3之前不應該重複泰素的治療，在泰素治療期間，如患者發生嚴重的中性白細胞減少（中性細胞<500個/mm3持續一個星期或更久）或出現嚴重的外周神經病變時，泰素的治療劑量在隨後的療程中必須減少20%。中性白細胞減少的程度與神經毒性的發生率隨著劑量在隨後的療程中必須減少20%。中性白細胞減少的程度與神經毒性的發生率隨著劑量增高而增加。
不良反應
紫杉醇注射劑1.血液：
骨髓抑制是泰素的劑量限制性毒性。其中最主要的血液毒性，中性白細胞減少，是劑量與療程依賴的，並通常是可迅速地逆轉。在一個泰素3小時滴注的III期卵巢癌研究的患者中，中性白細胞減少至<500個/mm3在所用劑量為135mg/m2組為13%，而在劑量為175mg/m2組則為27%（相比，P=0.05）。在該研究中，嚴重的中性白細胞減少（<500個/mm3)的發生在用24小時滴注給藥比用3小時滴注更為常見，滴注的時間比所用的劑量對於骨髓抑制具有更大的影響。中性白細胞減少症似不隨著本品的蓄積性使用而增多，對於以前治療過的或經過放療的患者此反應似也不是更多見或更為嚴重。
發熱反應常見（占各療程總數的12%）。發生感染則見於總人數的30%及療程總數的9%；這種反應致死者占總患者數的1%，並包括敗血症，肺炎及腹膜炎。在卵巢癌的III期臨床研究，給予3小時滴注或是135mg/m2或是175mg/m2的劑量，所報告的發生感染數都占患者數的19%，尿路感染和上呼吸感染在以往報告中最為常見。
血小板減少症不常見，也不嚴重（<50,000個/mm3）。患者中的20%在他們的治療過程中至少有一次發生血小板計數低於100,000個/mm3，有7%則在他們的最差的細胞計數時血小板計數低於50,000個細胞/mm3。在812例患者中，發生出血的在總療程次數中占4%，在全部患者中占14%，但絕大多數為局部出血，而且這些出血的頻率和泰素的劑量及給藥方案不相關。在卵巢癌III期臨床研究中，在接受本品135mg/m2或是175mg/m2劑量作為3小時滴注的患者中，發生出血的報告占10%，在這些滴注3小時的患者中無1例接受輸注血小板治療。
2.貧血：（血紅蛋白<11g/dL）占患者總數的78%，其中嚴重貧血（血紅蛋白<8g/dL)占16%。未觀察到在貧血的發生率和給藥劑量及方案之間有恆定的相關。在所有的具有正常基礎值血紅蛋白的患者中，在試驗時期有69%變為貧血，但只有7%是嚴重的貧血。在全部的患者中需要輸入紅細胞者占25%，在那些原為血紅蛋白水平正常基礎值中則占12%。
3.過敏反應：
每例患者在用泰素之前都接受預防性用藥（見“警告”）及“預防注意，過敏反應”各節）。 過敏反應發生頻率和其嚴重程度與泰素的劑量或給藥方法無關。在卵巢癌III期臨床研究中，3小時滴注法和24小時滴注法相比，前者並不伴有過敏反應增多。在全部的療程中過敏反應發生率為20%，占全部患者人數的41%。這種嚴重不良反應率小於2%，占療程數的1%。症狀通常發生在泰素滴注的第1小時之內，3個療程之後一般不會發生，最常見的症狀為：氣急，潮紅，胸痛及心動過速。
輕度過敏反應有：潮紅（28%），皮疹（12%），低血壓（4%），氣急（2%），心動過速（2%）及高血壓（1%），過敏反應發生率在整個治療期間相對恆定。
4.心血管系統：
在滴注的頭3小時內，低血壓占全部患者的12%，占全部治療次數的3%，在滴注的頭3小時期間，心動過緩發生在全部患者數的3%，占全部治療次數的1%。在卵巢III期臨床研究中，劑量或給藥方案都對於低血壓和心動過緩的發生率無影響。這些生命體徵變化常不產生症狀，既不需進行特殊的治療也不需終止治療。低血壓和心動過緩不受預先進行的蒽環類治療的影響。與泰素可能相關的明顯的心血管不良約占1%。這些反應包括：昏厥，心律失常，高血壓及靜脈血栓形成。有一例發生昏厥的患者是以泰素175mg/m2作24小時滴注治療的，因血壓進行性下降而死亡。其心律失常包括：無症狀性室性心動過速，二聯律以及需植入起博器的完全性房室傳導阻滯。
心電圖（ECG）基線異常比較常見。心電圖異常通常不產生症狀，不影響用藥劑量，也不需加以處置。心電圖異常發生率為23%。在參加本研究前具有正常心電圖的患者中，有占總數14%的患者在研究過程中發生了心電圖異常曲線。最常報告的心電圖變化為非特異性復極異常，竇性心動過緩，竇性心動過速及早搏。在具備心電圖正常基線的患者中，事先曾用過蒽環素類並不影響心電圖異常的發生率。
紫杉醇注射劑6.神經系統：
神經症狀的發生率與嚴重程度是劑量依賴性的，但是不受滴注時間的影響，外周神經病變常見於患者總數的60%（其中3%為嚴重的），52%（2%為嚴重的）的患者以前無神經症狀。
外周神經症狀的發生率隨著劑量的蓄積而增高，在第一個療程後觀察到神經症狀為患者數的 27%，而在第2至第10療程則為34-51%。
因外周神經症狀中止泰素治療者占患者總數的1%，在停用泰素數月之內，感覺性症狀通常減輕或緩解。在過去用順鉑治療的患者中，神經性症狀的發生率並不增高。先前治療所產生的原有的神經病變並不是泰素治療的禁忌症。
除了外周神經病變之外，伴隨泰素治療的嚴重的神經性反應是罕見的（<1%），這包括：癲癇大發作，昏厥，共濟失調及神經性腦病變。已經收集到罕見的關於自主神經病變導致麻痹性腸梗阻的報告，這方面已作為泰素治療監測安全性的一個部分。
7.關節痛/肌肉痛：
在泰素的劑量或給藥方案與關節痛/肌肉痛的發生次數或嚴重程度之間無恆定的相關性。患者總數中有60%感到關節痛/肌肉痛；有嚴重症狀者占8%，症狀通常是暫時性的，在使用泰素後2或3天發生而數天內緩解。在整個治療期內，肌肉骨骼症狀的發生率與程度保持不變。
8.肝臟：
在肝功能異常和所用泰素的劑量或給藥方案之間未能觀察到相關性，在原有肝功能正常的患者中，膽紅素升高者占7%，鹼性磷酸酶升高者22%，AST（即SGOT）升高者為19%。長期使用泰素並不伴隨肝臟蓄積性毒性。已收到罕見的導致死亡的肝臟壞死和肝性腦病的報告，這些報告已作為對泰素安全性持續監視的組成部分。
9.胃腸道：
噁心/嘔吐，腹瀉及黏膜炎的報告依次為患者總數的52%，38%及31%，這些表現通常為輕至中度。黏膜炎與用藥方案相關，24小時滴注較3小時滴注更多見。
罕見的報告如腸梗阻，腸穿孔和缺血性結腸炎均已列入泰素安全性連續監視中。
10.注射部位反應：
已收到的罕見的較嚴重的不良反應報告，例如靜脈炎和蜂窩組織炎已作為對泰素安全性連續監視的組成部分。
11.臨床上其它的反應：
幾乎所有患者（87%）可發生脫髮。已觀察到由泰素所致的與過敏性相關的暫時性皮膚病變，但是未見有其它的與使用泰素相關的皮膚毒性。指甲的變化（甲床的色素變化或顏色喪失）不常見（2%）。在全部患者中21%報告有水腫（這些患者17%用藥前無水腫）；僅有1%有嚴重水腫，對這些患者都勿須中斷治療。最常見的水腫為局限性並與原發疾病有關。在基點正常患者中見到水腫者占5%，隨著研究時間延長發生率並不增高有收到罕見的和放射性治療相關的皮膚病變的報告，這已作為對泰素安全性連續監視的組成部分。
禁忌慎用
不能用於對本品或其它以CremophorEL(聚氧乙基代蓖麻油)配製的藥物有過敏反應病史者；禁用於中性粒細胞基數小於1500個/mm3的患者；白細胞數目小於1500/mm3的病人；肝功能有嚴重損害的病人。
注意事項
紫杉醇注射劑1.臨床套用時注意事項：
治療前應先採用腎上腺皮質類激素（如地塞米松）、苯海拉明和H2受體拮抗劑（如西米替丁或雷尼替丁）治療（見劑量和用法）。以需要救治的呼吸困難和低血壓，血管神經性水腫，和全身性蕁麻疹為特徵的嚴重過敏性反應的發生率占接受泰素治療患者的2％。這些反應可能是通過組胺的作用引起的。在參與I期試驗的一例肺癌患者產生其中的一種過敏反應而致死。該患者未曾接受事先的預防性用藥，在泰素首次治療過程中沒有發生意外，該療程共用泰素190mg/m2滴注3小時，當泰素的第二個療程開始的幾分鐘內，該患者發生嚴重的低血壓反應並死亡。凡有過對泰素嚴重過敏反應者禁用此藥。
骨髓抑制（主要是中性白細胞缺乏症）是劑量限制性毒性反應。中性白細胞數的低谷時間中位數在第11天。泰素不套用於中性白細胞計數少於1500個／mm3的患者，在給予泰素治療期間，應經常地檢查血細胞計數，直到中性白細胞升到1500個/mm3，血小板計數升到>100,000個／mm3之後，才能開始泰素的另一個治療過程。
泰素治療期間發生嚴重傳導異常者<1％，有些患者需安裝心臟起博器。在滴注泰素期間，如患者發生明顯的傳導異常，應給予合適的治療並在隨後繼續進行的泰素治療時應該對心臟予以連續監視。
2.配製時注意事項：
泰素是一種細胞毒類抗癌藥物，與其它具有潛在毒性化合物一樣，在配製泰素時必須加以注意，宜帶手套。如果皮膚接觸泰素溶液，應立即用肥皂和水徹底地清洗皮膚，一旦泰素接觸黏膜，立即用水徹底沖洗。
給藥說明
紫杉醇注射劑1.孕婦：
泰素在用於妊娠婦女時可能危害胎兒。已證明泰素對大鼠和兔有胚胎和胎兒毒性，並降低大鼠的生殖能力。在這些研究中，已證明泰素可引起流產，減少黃體的生成，降低著床數和胎兒的存活數，即胚胎－胎兒死亡數。未發現有整體外觀、軟組織和骨骼的改變。對妊娠婦女則未進行過研究。如果泰素被用於妊娠婦女或套用本藥品期間患者懷孕，應立即告訴患者此種潛在危害性，對於正接受泰素治療期間的育齡婦女，應勸告其避免懷孕。
2.哺乳期婦女用藥：
目前還不知本品是否經人乳分泌。因為許多藥物都可經人乳汁分泌，也因為對母乳餵養的嬰兒具有嚴重不良反應的潛在可能性，故建議在接受泰素治療時應中斷哺乳。
3.兒童用藥：
泰素在兒童中套用的安全性和有效性尚未被確立。
4.老年患者用藥：
沒有泰素禁忌症的老年患者可以使用。
配製指導
紫杉醇注射劑泰素濃縮注射劑在滴注前必須加以稀釋。應該將泰素稀釋於0.9%氯化鈉注射液（USP），或於5%葡萄糖注射液（USP），或於5%葡萄糖加0.9%氯化鈉注射液（USP）或於5%葡萄糖任氏液中，加至最後濃度為0.3至1.2mg/ml。本品溶液的理化性質在環境溫度（約25℃）及室內照明條件下可保持穩定達27小時之久。在注射此類藥品前，在溶液與容器可能的條件下都要以肉眼檢查是否有顆粒物或色澤變化。
在稀釋製備時，該溶液可能出現霧狀物，這是由於配製的稀釋溶劑所致。當此溶液流注通過連線著一個過濾器（0.22微米孔道）的靜脈滴注管道時，已證明並無明顯的效價下降。
當稀釋本品是在聚氯乙烯（PVC）容器中進行，從可以抽提的二－（2－乙基已基）鄰苯二甲酸酯（DEHP）的存在量收集到的資料說明其含量隨時間及濃度而增加。因此，使用聚氯乙烯容器和輸溶管是不適宜的。泰素溶液的配製與貯藏，應該用玻璃容器、聚丙烯容器或聚烯烴類容器，輸注管道不能含有PVC，應採用那些具有聚乙烯襯裡的管道。
泰素滴注時應先通過連線在系統內的直徑不超過0.22微米孔膜的濾過，所有濾過設備連線了被包裹起來的聚氯乙烯的很短的入口與出口，可不引起的DEHP塑膠的明顯溶出。
相互作用
紫杉醇注射劑在一個I期試驗中，使用泰素上升劑量（110－200mg/m3)和順鉑（50或75mg/m3)作順序式的滴注，在先給予順鉑之後再使用泰素比使用相反的順序，即泰素先於順鉑時的骨髓抑制更為嚴重。來自這些患者的藥代動力學資料證明，當在先用順鉑之後給予泰素時，紫杉醇的清除率大約減低33%。
據體外試驗的資料，在使用酮康唑治療的患者，泰素的代謝有受抑制的可能性。因此，需同時接受酮康唑治療的患者，採用泰素治療應加以小心。
