發現
1910年,Friedberger發現了補體C5的裂解片段C5a能對豚鼠起毒性作用,故稱C5a為過敏毒素。直至1967年,才發現C3裂解片段C3a亦具相似活性,因此各種文獻每提及過敏毒素時,必指的是C3a與C5a。1979年,又發現了另一弱過敏毒素C4a。故迄今,過敏毒素有三種,即C3a,C4a與C5a。
C3a,C4a及C5a均由補體C3、C4及C5的κ鏈近N端裂解產生,為小分子肽。三種過敏毒素均具構象穩定,耐pH(pH1~12)、耐熱(>90℃)、含4050螺旋等特性。各過敏毒素一級結構具有一定程度的同源性(如人C3a與C4a、C3a與C5al司源性分別為31%與39%)。
它們作為配體能與肥大細胞和嗜鹼性粒細胞表面相應受體結合,激發細胞脫顆粒,釋放組胺之類的活性介質,引起血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮、支氣管痙攣等症狀。
簡介
3 種過敏毒素中,以 C5a 的作用最強,C3a 次之,在人體中尚未發現 C4a的明確作用。有研究顯示,C3a 對於慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特徵性病理生理過程有促進作用,除了對於多種炎症細胞有強大的趨化作用,還可以促進氣道平滑肌收縮、增強氣道高反應性及增加血管通透性。另外,C3a 可以通過調節肺內各種炎症因子的合成及釋放,在氣道炎症和氣道重構過程中發揮作用。
過敏毒素是由 76 個胺基酸組成的分子量約為10 kD 的小分子肽。3 個過敏毒素都有含精氨酸殘基的羧基末端,可被血清羧肽酶迅速分解產生去精氨酸衍生物,而表現為生物活性顯著減小。過敏毒素誘導平滑肌收縮,肥大細胞釋放組胺,血管通透性增加。他們還介導趨化作用,炎症反應,以及具有細胞毒性的氧自由基生成。因此,過敏毒素對誘導和調節炎症反應有著重要的作用。雖然 C3a、C4a 和C5a 都是具有生物活性的片段,過敏毒素的相對效力為 C5a >C3a > C4a。C3a 受體和 C5a 受體( C3aR、C5aR) 已被分子克隆。他們屬於七跨膜 G - 蛋白偶聯受體家族。此外,已知的是在感染反應,組織應力局部被發現有補體激活,且C3a 和 C5a 可以在感染或組織炎症反應區域被檢測到,補體由樹突狀細胞產生、激活並圍繞組織/細胞,局部產生的C3a/C5a 作用於位於其樹突狀細胞和巨噬細胞的受體以調節細胞功能,從而調節 T 細胞的反應 。
除了自己在炎症中的傳統角色,過敏毒素對適應性免疫反應也有著顯著影響。一個重要的機制是過敏毒素( C3a、C5a) 作用於樹突狀細胞等免疫細胞上表達的受體。它們通過調節細胞的活化及啟動和調節 T細胞反應的功能,從而影響 T 細胞免疫。過敏毒素在適應性免疫中調節樹突狀細胞和巨噬細胞功能,並且在調節局部產生補體中的角色非常重要。C3a 具有過敏毒素活性,可以募集肥大細胞和嗜鹼性粒細胞,引發並加劇急性炎症反應,引起平滑肌收縮,黏液大量分泌,血管通透性增加,介導上皮向間質轉化等變化。
過敏毒素活性與結構
首先,所有過敏毒素均存在6個半胱氨酸殘基,參與形成三個鏈內二硫鍵,這6個半胱氨酸的相對位置是保守的。過敏毒素胺基酸中存在一核心區(如C3a第22~57胺基酸),此核心區決定了過敏毒素的總體骨架。這三個鏈內二硫鍵能穩定核心區的構象,若二硫鍵斷裂,則過敏毒素的活性明顯減弱。
其次,過敏毒素骨架核心區外N端與C端的螺旋摺疊而形成三級結構。圓二色性(CD)檢測表明40~50%的過敏毒素存在a一螺旋。只有當這種螺旋結構存在時,過敏毒素才表現充分的生物活性。大鼠C5a活性較人C5a強得多,主要原因可能是二級結構構象不同所致。
再次,過敏毒素C末端五肽結構。C3aC端五肽恆為LGLAR,C4a為AGLQR,與C3a比較,C3a的76位丙氨酸換成了谷氨酸胺,這可能是C4a為弱過敏毒素的原因。此五肽末端乃過敏毒素與其受體相結合的部位。
過敏毒素受體
過敏毒素作用於許多細胞,但最重要的乃多形核白細胞(PMN)。一旦配體與受體結合後,細胞表面便有動力學的重分布。配體受體交聯複合物經內轉,胞內加工,緊接著便是一系列胞內激活(如Ca 流動,酶性顆粒釋放,膜脂重排),導致細胞粘附,趨化。晚期配體內轉後則導致配體降解以及細胞表面受體的“下向調節”。
C3a、C5a與其特異性受體C3aR、C5aR結合後誘發炎症反應。炎症局部組織通過自分泌或旁分泌作用使補體C3a與樹突狀細胞表面的C3aR結合,進而上調樹突狀細胞共刺激分子( CD80、CD86、CD40) 和 MHC - Ⅱ類分子的功能,刺激同種反應性 T 細胞增殖,擴大免疫級聯反應。同時,C3a 與樹突狀細胞表面的C3aR結合還可誘導促炎症因子( 如IL-2、IL-23) 釋放,激活IL-23-Th17/IL-17 軸,募集中性粒細胞氣道內聚集,作用於氣道上皮細胞產生趨化因子1和趨化因子8,引起氣道內中性粒細胞炎症。巨噬細胞的凋亡在炎症反應中扮演著至關重要的角色,炎症的進展和消退與巨噬細胞凋亡的調節密切相關,過敏毒素C3a趨化巨噬細胞,也可直接或間接活化巨噬細胞釋放彈性蛋白酶、活性氧和炎症因子( IL-1、IL-8、TNF-α等) 明顯促進巨噬細胞的凋亡延遲,從而損傷肺組織 。
免疫系統/ 免疫學
免疫系統 | 它是人體抵禦病原菌侵犯最重要的保衛系統。 |
系統 | |
抗原與抗體 | 抗原 (超抗原, 變應原) | 半抗原 表位 (線性表位, 構象表位) 抗體 (單克隆抗體, 多克隆抗體, 自身抗體) | 多克隆B細胞反應 | 同種異型 | 免疫球蛋白同種異型 | 遺傳型 | 免疫複合物 |
免疫細胞/白細胞 | 淋巴系細胞:T細胞 | B細胞 | NK細胞 髓系細胞:肥大細胞 | 嗜鹼性粒細胞 | 嗜酸性粒細胞 | 巨噬細胞 吞噬細胞:中性粒細胞 | 巨噬細胞 | 網狀內皮系統 抗原遞呈細胞:樹突狀細胞 | 巨噬細胞 | B細胞 |
免疫 與 耐受 | 作用:免疫性 | 自身免疫 | 變態反應 | 炎症 | 交叉反應性 無作用:耐受 (中樞耐受, 外周耐受, 克隆無能, 克隆缺失) | 免疫缺損 |
免疫遺傳學 | 體細胞超突變 | V(D)J 重組 | 免疫球蛋白類別轉換 | MHC/HLA |
免疫物質 | 細胞因子 | 調理素 | 溶細胞素 |
其他 | 診斷免疫學 |