基本資料
老年巨幼細胞性貧血 疾病名稱：老年巨幼細胞性貧血
疾病分類：老年病科
人體部位：全身
相關係統：循環系統,消化系統
實驗室檢查：血象、骨髓象、骨髓細胞內外鐵染色。
概述
特點為紅細胞平均體積（MCV）和紅細胞平均血紅蛋白量均高於正常，骨髓中出現巨幼紅細胞系，粒細胞及巨核細胞亦有巨幼樣變。血象和骨髓象形態學改變是診斷的關鍵。臨床表現除貧血症狀外，可有感染和出血。部分患者由於蛋白質吸收不好引起營養不良，發生全身浮腫等症狀。
根據本病的流行病學調查，西方人的巨幼細胞性貧血以缺維生素B12為主。我國的巨幼細胞性貧血以缺葉酸為主。可能與營養條件、飲食結構及烹調習慣有關。另外本病除主要表現外，神經系統症狀表現明顯，主要為周圍神經病變。但有少數人發生精神方面改變，智力低下，定向力消失，稱為“巨幼性痴呆”。治療方法以先用維生素B12後加用葉酸為妥。
症狀
（1）老年巨幼細胞貧血患者除貧血外，常伴有白細胞和血小板減少。
（2）感染髮生率較高。
（3）發病緩慢，常得不到及時診斷。
（4）消化系統病症如腹脹、腹瀉與便秘常易被醫師認為是消化道本身疾病所致，而忽略了是巨幼細胞貧血的非血液學表現，特別是神經、精神症狀更易被認為是老年性改變，而放鬆了對於巨幼細胞貧血的警惕性，典型的表現有四肢麻木、軟弱無力，共濟失調，下肢強直行走困難。深部感覺減退以至消失，腱反射減弱、消失或亢進，病理反射征陽性，還可有膀胱、直腸功能障礙，健忘，易激動以至精神失常等症。
這些表現多出現於維生素B12缺乏，尤其是惡性貧血的患者。單純的葉酸缺乏極少引起這些表現，可出現末梢神經炎的症狀。
（5）舌炎，舌光滑、發亮、萎縮在老年人較常見。
病因
（1）攝入不足
人體不能合成葉酸，必需從食物中獲得。老年人由於食欲不振或限食，導致葉酸攝入減少，加之供老年人的食物常烹煮過度，使食物中葉酸破壞增加。Buxton檢測40例精神正常的老年人，血清葉酸水平低於1.5μg/L的有47.5%，40例精神非正常的老年人，血清葉酸水平低於1.5μg/L的有67.5%。維生素B12存在於動物組織中，植物中沒有，老年人由於肥胖、高脂血症，過分限制肉類食物的攝入，導致維生素B12的攝入不足。
（2）吸收障礙
有報導表明，36%的營養不良老年病人有葉酸鹽的吸收障礙；萎縮性胃炎時，內因子分泌減少，不能形成B12內因子複合物，使迴腸吸收減少。隨著年齡增長，血清維生素B12水平呈進行性下降。
（3）擾葉酸代謝的藥物
如氨甲喋呤、乙醯嘧啶能抑制三氫葉酸還原酶的作用，影響四氫葉酸的形成。苯妥英鈉、苯巴比妥可影響葉酸在腸內的吸收，新紅黴素、秋水仙鹼可影響維生素B12的吸收。
大細胞貧血有營養巨幼貧血和惡性貧血兩種。營養巨幼貧血是由上述原因造成葉酸、維生素B12缺乏而引起的。惡性貧血原因尚不清楚，目前認為是由於內因子缺乏或分泌減少，約70%—95%患者伴有神經系統症狀。營養型巨幼貧血及惡性貧血老年人患病率均較高，而且症狀嚴重。
發病機制
葉酸和維生素B12都有DNA合成過程中的重要輔酶，如果缺乏，會導致DNA合成障礙。在脫氧尿嘧啶核苷(Dump)轉變成脫氧胸腺嘧啶核苷(Dtmp)時，需要亞甲基四氫葉酸提供1個亞甲基和2個氫原子。如果葉酸缺乏，會影響上述生化反應的進行，影響DNA的合成。
維生素B12在使高半胱氨酸轉變成甲硫氨酸的過程中，促使甲基四氫葉酸去甲基，轉變成四氫葉酸、亞甲基四氫葉酸，還可促使甲基四氫葉酸進入細胞內。四氫葉酸是葉酸參與體內各種生化活動的主要形式。亞甲基四氫葉酸是DNA合成過程中的重要輔酶。故維生素B12缺乏直接影響葉酸進入細胞和各種生化反應。
維生素B12的第2個作用是：腺苷鈷胺能使甲基丙二醯輔酶A轉變成琥珀醯輔酶A。如果維生素B12缺乏，大量的丙二醯輔酶A堆積，影響神經髓鞘形成，出現神經系統症狀。當葉酸或維生素B12缺乏時，細胞核中的DNA合成速度減慢，胞質內的RNA仍繼續成熟，RNA與DNA的比例失調，造成細胞核漿發育不平衡，細胞體積大而核發育較幼稚。這種巨幼變也可發生在粒細胞和巨核細胞。巨幼變的細胞大部分在骨髓內未成熟就被破壞，稱為無效造血。
1.葉酸的代謝葉酸亦稱蝶醯谷氨酸，是由蝶啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸組成。屬水溶性B族維生素，其性質極不穩定，容易被光及熱分解破壞。人體必須從食物中獲得所需的葉酸。食物中的葉酸為多谷氨酸鹽與蝶醯結合的化合物，溶解度較低，需先經小腸分泌的谷氨醯胺羧基肽酶分解為單谷氨酸鹽後，才能在空腸近端被吸收。人工合成的葉酸約80%可被吸收。葉酸在空腸吸收的過程中轉變為N5-甲基四氫葉酸，通過維生素B12的作用，去甲基後成為四氫葉酸進入細胞內。單谷氨酸的四氫葉酸通過ATP合成酶的作用，再形成多谷氨酸鹽，在肝細胞內貯存。人體內葉酸的貯存量為5～10mg，每天葉酸的需要量為200µg。故當食物中葉酸缺乏時，短時間極易導致葉酸缺乏。葉酸及其代謝產物主要是從尿中排泄，膽汁及糞便中可有少量葉酸排出。膽汁中的葉酸濃度為血液中的2～10倍。排出後大部分可由空腸再吸收。
2.維生素B12的代謝維生素B12又名氰鈷胺，亦屬水溶性B族維生素，維生素B12在血液中的主要形式是甲基鈷胺，在肝臟及其他組織內主要以腺苷鈷胺的形式存在。人體維生素B12的來源亦靠食物。動物的肝、腎、心、肌肉組織及蛋類、乳製品中維生素B12含量豐富。食物中維生素B12在胃內先與R-蛋白結合，到十二指腸後，在胰蛋白酶的參與下，與胃壁細胞分泌的內因子結合成維生素B12-內因子複合體，在迴腸末端進入腸上皮細胞。由轉鈷蛋白Ⅱ轉送到各組織，大部分貯存在肝細胞內。成年人體內有4～5mg的維生素B12，每天的需要量僅為2～5µg。每天由尿中排除的維生素B12約為30ng。大量攝入維生素B12時，由尿中排出的量增多。在淚液、唾液及乳汁中會有少量維生素B12排出。少量維生素B12由膽汁排出，其中2/3由內因子自腸中再吸收。故除非是絕對的素食者或維生素B12吸收有障礙者，一般不容易發生維生素B12缺乏症。
檢查
1.血象為大細胞正色素性貧血(MCV>100fl)，血象往往呈現全血細胞減少。中性粒細胞及血小板均可減少，但比貧血的程度為輕。血塗片中可見多數大卵圓形的紅細胞和中性和中性粒細胞分葉過多，可有5葉或6葉以上的分葉。偶可見到巨大血小板。網織紅細胞計數正常或輕度增高。
2.骨髓象骨髓增生活躍，紅細胞增生明顯增多，各系細胞均呈巨幼變型，以紅系細胞最為顯著。紅系各階段細胞均較正常大，胞質比胞核成熟(核漿發育不平衡)，核染色質呈分散的顆粒濃縮。類似的形態改變亦可見於粒細胞及巨核細胞系，以晚幼和桿狀核粒細胞更為明顯。
3.生化檢查
(1)血清葉酸和維生素B12水平測定：兩者均可用放射免疫法測定。血清葉酸的正常範圍為2.5～20ng/ml，血清維生素B12的正常範圍為200～900pg/ml，由於部分成年人中可有血清維生素B12低於200pg/ml，又因為這兩類維生素的作用均在細胞內，而不是在血漿中，巨幼細胞貧血患者中亦有血清維生素B12或葉酸在正常範圍的。故此項測定僅可作為初篩試驗。單純的血清葉酸或維生素B12測定不能確定葉酸或維生素B12缺乏的診斷。
(2)紅細胞葉酸測定：可用微生物法或放射免疫法測定。正常範圍是140～250ng/ml。紅細胞葉酸不受短期內葉酸攝入的影響，能較準確地反映體內葉酸的貯備量。<100ng/ml時表示葉酸缺乏。
(3)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平測定：用以診斷及鑑別葉酸或維生素B12缺乏。血清高半胱氨酸(正常值為5～16µmol/L)水平在葉酸缺乏或維生素B12缺乏是均升高，可達50～70µmol/L。而血清甲基丙二酸水平升高(正常值為70～270nmol/L)僅見於維生素B12缺乏時，可達3500nmol/L。
尿亞胺醯谷氨酸(FlGlu)排泄試驗，有助於鑑別診斷。
鑑別檢查
應和引起全細胞減少，大細胞性貧血、骨髓有巨幼樣改變的疾病相鑑別。
診斷
（1）有貧血的一般症狀，常有舌炎、典型的牛肉舌。
（2）大細胞貧血紅細胞體積（MCV）>100μm3以上，常伴血象三系減少。
（3）生化測定：維生素B12和葉酸低於正常。
（4）用維生素B12或葉酸試驗治療4—5d，血中網織細胞上升表示有效，峰值5—10d。
（5）診斷要點：呈大細胞或正細胞正色素貧血，中性粒細胞核呈多分葉現象。骨髓紅細胞系增生，出現正常和巨幼細胞並存現象。葉酸和維生素B12測定是診斷本病的重要指標葉酸<6.8mmol/L，B12<74—103pmol/L。約70%惡性貧血患者血清抗內因子抗體陽性。
併發症
常見併發症有感染、出血、精神異常等 。
治療方案
（1）病因治療，如有腫瘤、慢性感染、腹瀉等應積極治療。
（2）葉酸，適用於葉酸缺乏者。口服5mg，3/d，貧血糾正後一般不須維持治療。胃腸道吸收不良者，可用四氫葉酸肌注5—10mg，1/d，到血象完全恢復正常為止，若治療效果不好，應考慮到有無混合性貧血或腫瘤等疾病存在。
（3）對於維生素B12缺乏者其原因大多與維生素B12吸收不良有關。故給藥的方式影響是肌肉注射。50—100μg，每日或隔日肌注1次，總量1.8—2mg，貧血糾正後，改為100μg，1/月。對於病因不能去除者和惡性貧血患者須終身維生素B12維持治療。有神經損害者須加大劑量，必要時可鞘內注射。在套用維生素B12治療時，大量新生紅細胞生成，細胞外鉀轉移到細胞內，血鉀下降，故應預防性口服鉀鹽。另外，血清和尿中的尿酸水平可能升高，引起腎臟的損害應密切觀察腎功能變化。維生素B12治療後，血小板可驟然增加，應注意預防可能發生的血栓栓塞。部分胃黏膜萎縮的惡性貧血對腎上腺皮質激素治療有效。可能與胃黏膜再生、分泌內因子等有關。這類病人應長期套用皮質激素治療。葉酸和維生素B12治療24h後，骨髓內巨幼紅細胞即可顯著減少，3—4/d可恢復正常。中性粒細胞分葉過多的恢復約須1—2周，糾正貧血約須4—6周。
（4）治療要點：
1、治療基礎疾病2、糾正偏食及不良的烹調習慣3、補充葉酸或維生素B12；4、葉酸和維生素B12缺乏引起的巨幼細胞貧血由於兩者難以區別，最好維生素B12和也散同時套用。如病人有維生素B12缺乏，僅用葉酸治療會加重神經系統的損害。5、嚴重貧血的病人經維生素B12及葉酸治療後，血鉀大量進入新生成的細胞內，血清鉀會突然下降，老年人應注意密切觀察，必要時應予補鉀。
預後
多數人經治療後，預後良好，有少數人可發生精神障礙，智力低下，定向消失等。
預防
葉酸廣泛存在於蔬菜、瓜果、肝、腎和奶製品中。成人每天飲食中的葉酸含量為50～數百毫克，葉酸對熱和光敏感，在烹調時易受破壞。食物中的葉酸呈多谷氨酸鹽，在胃腸道經解聚酶作用變為單氨酸鹽，主要在空腸近端吸收。維生素B12存在於動物性食物中。人類每天食物中維生素B12含量平均為5～30μg，而人體吸收量僅為1～5μg。食物中的維生素B12必須在胃內和內因子結合，形成維生素B12-內因子複合物後，方可在迴腸遠端被吸收。應教育病人進食富含葉酸及維生素B12的食物，糾正偏食及不正確的烹調習慣。1996年2月美國食品管理局宣布，美國境內出售的大部分穀類主食都必須添加葉酸，以防止新生兒脊柱裂等先天性疾病。若孕婦攝入葉酸不足，嬰兒出生時易患這種疾病。
