疾病概述
紅細胞在19世紀，Channing(1842)及Barclay(1851)以及於20世紀初osier(1919)描述了葉酸缺乏的巨幼細胞貧血1937年Wills報導了孕婦合併巨幼細胞貧血者用“Wills因子”——酵母或肝粗製劑，治療有效於194l～1946年蝶醯谷氨酸被提純及結晶化，其結構及合成過程也得以明確，並被命名為葉酸。
流行病學
在中國由於葉酸缺乏所致的巨幼細胞貧血散在各地，以晉秦、豫、魯等省較多見。多與膳食質量不佳，偏食或烹調時間過長有關。維生素B12的缺乏可見於素食者惡性貧血亦非罕見。在西方國家惡性貧血為維生素B12缺乏的主要疾患。據估計，美國約有1%的人可能患惡性貧血，而70歲以上者約10%可有維生素B12缺乏的表現。葉酸缺乏多見於酗酒、膳食質量差以及藥物所致
疾病病因
維生素1.葉酸缺乏的病因
(1)攝入不足：葉酸每天的需要量為200－400µg。人體內葉酸的儲存量僅夠4個月之需。食物中缺少新鮮蔬菜、過度烹煮或醃製蔬菜、挑食均可使葉酸丟失。乙醇可干擾葉酸的代謝，酗酒者常會有葉酸缺乏小腸(特別是空腸段)炎症、腫瘤、手術切除及熱帶性口炎性腹瀉均可導致葉酸的吸收不足。
（2）需要增加：嬰幼兒，青少年，妊娠和哺乳期婦女對葉酸和維生素B12的需要量增加；慢性溶血，長期發熱及甲狀腺功能亢進的患者消耗量增加。
(3)藥物的影響：如甲氨蝶呤氨苯蝶啶、乙胺嘧啶能抑制二氫葉酸還原酶的作用影響四氫葉酸的生成。苯妥英鈉苯巴比妥對葉酸的影響機制不明，可能是增加葉酸的分解或抑制DNA合成。約67%口服柳氮磺胺吡啶的患者葉酸在腸內的吸收受抑制。
(4)其他：先天性缺乏5，10-甲醯基四氫葉酸還原酶患者，常在10歲左右才被診斷有些加強護理病房(ICU)的患者常可出現急性葉酸缺乏。
2.維生素B12缺乏的病因
(1)攝入減少：人體內維生素B12的儲存量約為2－5mg每天的需要量僅為0.5－1µg正常時，每天有5－10µg的維生素B12隨膽汁進入腸腔，胃壁分泌的內因子可足夠地幫助重吸收膽汁中的維生素B12。故素食者一般約需10～15年才會發展為維生素B12缺乏。老年人和胃切除患者胃酸分泌減少，常會有維生素B12缺乏由於有膽汁中的維生素B12的再吸收(腸肝循環)，這類患者也和素食者一樣，需經過10－15年才出現維生素B12缺乏的臨床表現。故一般由於膳食中維生素B12攝入不足而致巨幼細胞貧血者較為少見。
(2)吸收不良：主要見於慢性腹瀉、畢-2式胃大部切除術後、萎縮性胃炎、全胃切除術後、空腸切除術後、酗酒、長期口服廣譜抗生素等均可影響葉酸的吸收；自身免疫性胃炎、胃切除術、回盲部腫瘤及腸管切除、胃黏膜壁細胞分泌內因子障礙或維生素B12內因子受體等均可引起維生素B12吸收障礙。
(3)嚴重的胰腺外分泌不足的患者容易導致維生素B12的吸收不良：這是因為在空腸內維生素B12-R蛋白複合體需經胰蛋白酶降解，維生素B12才能釋放出來，與內因子相結合。這類患者一般在3～5年後會出現維生素B12缺乏的臨床表現。由於慢性胰腺炎患者通常會及時補充胰蛋白酶，故在臨床上合併維生素B12缺乏的並不多見。
(4)小腸記憶體在異常高濃度的細菌和寄生蟲也可影響維生素B12的吸收：因為這些有機物可大量攝取和截留維生素B12。小腸憩室或手術後的盲端襻中常會有細菌滋生以及腸內產生的魚絛蟲，都會與人體競爭維生素B12，從而引起維生素B12缺乏
(5)先天性轉鈷蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏及接觸氧化亞氮(麻醉劑)等也可影響維生素B12的血漿轉運和細胞內的利用，亦可造成維生素B12缺乏。
發病機制
巨幼細胞性貧血
巨幼細胞性貧血
巨幼細胞性貧血腺苷鈷胺(AdaCbl)是維生素B12的一種形式。AdoCbl作為輔酶參與琥珀酸輔酶A合成的反應，如果AdoCbl缺乏，此反應不能進行，大量丙醯輔酶A堆積，形成的單鏈脂肪酸影響神經髓鞘磷脂的形成，造成神經的脫髓鞘改變臨床上會出現各種神經系統的症狀。
巨幼細胞貧血時，骨髓內雖有各階段的巨幼紅細胞增多，仍不能對貧血起到代償作用這是因為巨幼細胞貧血時，細胞的DNA合成減慢細胞停留在有絲分裂前期的細胞增多，很多巨型的幼紅細胞在骨髓內未到成熟階段即遭到破壞。鐵代謝動態的研究顯示為紅細胞的無效應生成。紅細胞的壽命約為正常的1/2～1/3。血漿鐵運轉率比正常人高3～5倍而幼稚紅細胞對鐵的攝取率不高血清鐵及轉鐵蛋白飽和度增高，骨髓及肝內均有鐵沉積。
葉酸缺乏性巨幼細胞貧血時，骨髓紅系造血祖細胞形成BFU-E、CFU-E及CFU-MK的數量較正常明顯增多，而這些造血祖細胞分化發育至晚期成熟階段的過程中大部分遭到了破壞，出現嚴重的無效造血現象。許多實驗證實是葉酸缺乏時發生了細胞增殖受抑制和過度凋亡。葉酸缺乏時巨型變細胞染色質的改變使細胞增殖受抑可能觸發凋亡機制導致細胞過度凋亡，也與巨幼細胞貧血的發生有一定的關係。
巨幼細胞貧血時粒細胞和血小板亦有減少，可能與骨髓內粒系及巨核系細胞亦有類似的DNA合成障礙和成熟障礙有關。葉酸及維生素B12缺乏時，非造血組織的細胞DNA合成亦會受到影響。對更新代謝較快的各種上皮細胞(如胃腸黏膜、口腔和陰道的黏膜細胞)影響較明顯，臨床上會出現相應的一些症狀。
臨床表現
貧血者1.巨幼細胞貧血的一般臨床表現
(1)貧血：貧血起病隱伏，特別是維生素B12缺乏者常需數月。而葉酸由於體內儲存量少，可較快出現缺乏。某些接觸氧化亞氮者、ICU病房或血液透析的患者，以及妊娠婦女可在短期內出現缺乏，臨床上一般表現為中度至重度貧血，除貧血的症狀如乏力、頭暈、活動後氣短心悸外，嚴重貧血者可有輕度黃疸可同時有白細胞和血小板減少，患者偶有感染及出血傾向
(2)胃腸道症狀：胃腸道症狀表現為反覆發作的舌炎，舌面光滑乳突及味覺消失食欲不振腹脹、腹瀉及便秘偶見。
(3)神經系統症狀：維生素B12缺乏特別是惡性貧血的患者常有神經系統症狀，主要是由於脊髓後、側索和周圍神經受損所致。表現為乏力手足對稱性麻木感覺障礙、下肢步態不穩、行走困難。小兒及老年人常表現腦神經受損的精神異常、無欲、抑鬱、嗜睡或精神錯亂。部分巨幼細胞貧血患者的神經系統症狀可發生於貧血之前。
上述三組症狀在巨幼細胞貧血患者中可同時存在也可單獨發生同時存在時其嚴重程度也可不一致。
2.幾種巨幼細胞貧血特殊類型的臨床表現
(1)麥膠腸病及乳糜瀉(非熱帶性口炎性腹瀉或特發性脂肪下痢)：麥膠腸病在兒童患者中稱為乳糜瀉常見於溫帶地區。特點為小腸黏膜的絨毛萎縮上皮細胞由柱狀變成骰狀，黏膜層有淋巴細胞浸潤。發病與進食某些穀類物質中的麥膠有關。患者同時對多種營養物質，如脂肪、蛋白質、糖類、維生素以及礦物質的吸收均有障礙。
臨床表現為乏力間斷腹瀉體重減輕、消化不良、腹脹、舌炎和貧血。大便呈水樣或糊狀量多泡沫多、很臭、有多量脂肪。血象及骨髓象為典型的巨幼細胞貧血。血清和紅細胞葉酸水平降低。治療主要是對症及用葉酸治療可以取得較好的效果，貧血糾正後宜用小劑量葉酸維持治療。不進含麥膠的食物亦很重要。
(2)熱帶口炎性腹瀉(熱帶營養性巨幼細胞貧血)：本病病因不清楚。多見於印度東南亞、中美洲以及中東等熱帶地區的居民和旅遊者。臨床症狀與麥膠腸病相似。血清葉酸及紅細胞葉酸水平降低、用葉酸治療加廣譜抗生素能使症狀緩解及貧血糾正。緩解後套用小劑量葉酸維持治療以防止復發。
(3)乳清酸尿症：乳清酸尿症是一種遺傳性嘧啶代謝異常的疾病。除有巨幼細胞貧血外尚有智力低下及尿中出現乳清酸結晶。患者的血清葉酸或維生素B12的濃度並不低，用葉酸或維生素B12治療無效，用尿嘧啶治療可糾正貧血。
(4)惡性貧血：惡性貧血是由於胃黏膜萎縮、胃液中缺乏內因子，因而不能吸收維生素B12而發生的巨幼細胞貧血發病機制尚不清楚似與種族和遺傳有關。多見於北歐斯堪的那維亞人、英格蘭人和愛爾蘭人南歐、亞洲及非洲人中均很少見。我國亦罕見。多數患者的血清、胃液和唾液中可檢查出抗自身胃壁細胞的抗體在血清中還可檢查出兩種內因子(阻斷及結合)抗體，故有人認為惡性貧血是一種自身免疫性疾病。惡性貧血的發生是遺傳和自身免疫等因素間複雜的相互作用的結果。也有人認為這些抗胃壁細胞的抗體是不明原因引起胃黏膜破壞後釋放出抗原所引起。
(5)幼年惡性貧血：幼年惡性貧血指嬰兒先天性缺少內因子的純合子狀態，不能吸收維生素B12而發生的惡性貧血。患兒胃黏膜的組織學發現和胃酸的分泌均正常。血清中也不存在抗壁細胞和抗內因子的抗體。其父母和兄弟姊妹中可發現內因子分泌的缺陷。本病需與兒童惡性貧血相鑑別。後者年齡在10歲以上，有胃黏膜萎縮、胃酸缺乏、血清中有抗體。
併發症
心力衰竭2.出血部分患者由於血小板減少以及其他的凝血因子的缺乏致使本病具有出血的傾向。以前腦出血也是惡性貧血死亡的原因之一有時可發生眼底出血。
3.痛風嚴重的巨幼細胞貧血可見骨髓內無效造血所致的血細胞破壞亢進，致使血清內尿酸值異常升高，而引起痛風的發作，但極為罕見
4.精神異常嚴重的巨幼細胞貧血不僅可發生周圍神經炎，出可發生精神異常，如興奮不安，憂鬱寡言以及夢遊等。這可能與維生素B12缺乏所引起的腦神經組織異常有關。
疾病診斷
診斷：
1.有葉酸維生素B12缺乏的病因及臨床表現。
2.外周血呈大細胞性貧血（MCV＞100fl）大多紅細胞呈大卵圓形，中性粒細胞核分葉過多，5葉者＞5%或有6葉者出現。
3.骨髓呈現典型的巨型改變巨幼紅細胞＞10%，粒細胞系統及巨核細胞系統亦有巨型改變。無其他病態造血表現。
4．血清葉酸水平降低＜6.81nmol/L、紅細胞葉酸水平＜227nmol/L、維生素B12水平降低＜75pmol/L。
鑑別診斷：
1.骨髓增生異常綜合徵(MDS)可以有血象全貧及大細胞貧血的表現，骨髓中可見到紅系有巨幼型改變。鑑別主要靠MDS有典型病態造血，可波及巨核系及粒系細胞。患者細胞遺傳學的改變亦可幫助鑑別。
2.再生障礙性貧血可有血象全貧但骨髓增生低下由骨髓塗片和活檢病理檢查可鑑別。
3.溶血性貧血某些溶血性貧血會有相對的葉酸缺乏，當葉酸缺乏性巨幼細胞貧血臨床上出現黃疸及網織紅細胞增高時，兩者需加以鑑別。溶血性貧血的骨髓中不會出現典型的巨幼改變，黃疸及網織紅細胞增高的程度較顯著此外，溶血性貧血的特殊試驗常可幫助證實
疾病檢查
全血細胞2.骨髓象骨髓呈增生活躍，紅系細胞增生明顯增多各系細胞均有巨幼變，以紅系細胞最為顯著。紅系各階段細胞均較正常大，胞質比胞核發育成熟(核質發育不平衡)，核染色質呈分散的顆粒狀濃縮。類似的形態改變亦可見於粒細胞及巨核細胞系，以晚幼和桿狀核粒細胞更為明顯
3.生化檢查
(1)血清葉酸和維生素B12水平測定：二者均可用微生物法或放射免疫法測定。血清葉酸的正常範圍約為5.7～45.4nmol/L(2.5～20ng/ml)，血清維生素B12的正常範圍為150～666pmol/L(200～900pg/ml)。由於部分正常人中可有血清維生素B12低於150pmol/L(200pg/ml)；又因為這兩類維生素的作用均在細胞內，而不是在血漿中，故此項測定僅可作為初篩試驗。單純的血清葉酸或維生素B12測定不能確定葉酸或維生素B12缺乏的診斷
(2)紅細胞葉酸測定：可用微生物法或放射免疫法測定。正常範圍是317.8～567.5nmol/L(140～250ng/ml)。紅細胞葉酸不受短期內葉酸攝入的影響能較準確地反映體內葉酸的儲備量。小於227nmol/L(100ng/ml)時表示有葉酸缺乏。
(3)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平測定：用以診斷及鑑別葉酸缺乏或維生素B12缺乏血清高半胱氨酸(正常值為5～16μmol/L)水平在葉酸缺乏及維生素B12缺乏時均升高可達50～70μmol/L。而血清甲基丙二酸水平升高(正常值為70～270nmol/L)僅見於維生素B12缺乏時，可達3500nmol/L。
其它輔助檢查：
1.脫氧尿嘧啶核苷抑制試驗(deoxyuridinesuppressiontest)方法是取患者的骨髓細胞(或PHA激活的淋巴細胞)加入脫氧尿嘧啶核苷(du)孵育後，再加入3H標記的胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)一定時間後，測定摻入細胞核中DNA的3H-TdR量當葉酸或(及)維生素B12缺乏時，du利用減少3H-TdR的摻入量較正常人(＜10%)明顯增多(＞20%)。還可加入葉酸或維生素B12以糾正。3H-TdR的摻入來判斷患者是缺乏葉酸抑或維生素B12。此試驗較為敏感，可在血清甲基丙二酸及高半胱氨酸水平升高之前的早期階段出現異常。
2.內因子抗體測定在惡性貧血患者的血清中內因子阻斷抗體(Ⅰ型抗體)的檢出率在50%以上故內因子阻斷抗體測定為惡性貧血的篩選方法之一。如陽性應做維生素B12吸收試驗
3.維生素B12吸收試驗(schillingtest)主要用來判斷維生素B12缺乏的病因。方法是：給患者肌內注射維生素B121000μg，同時或1h後口服57C0標記的維生素B120.5μC。收集24h尿，測定尿中57C0維生素B12的含量正常人應＞8%巨幼細胞貧血患者及維生素B12吸收不良者＜7%。惡性貧血患者＜5%。如在5天后重複此項試驗，同時口服內因子60mg，尿中57C0維生素B12的排出量恢復正常表示患者的維生素B12缺乏是由於內因子缺乏，否則是其他原因所致。如果給患者服用抗生素7～10天后試驗得到糾正，表示維生素B12的吸收障礙是由於腸道細菌過量繁殖所致。此試驗結果與尿量有關準確收集24h的尿量及事先了解試驗者的腎功能是否正常，非常重要
4.胃液中游離胃酸消失注射組胺後亦不會出現。
疾病治療
1.治療基礎疾病，去除病因
2.營養知識教育糾正偏食及不良的烹調習慣。
3.補充葉酸或維生素B12
(1)葉酸缺乏：口服葉酸5～10mg，3次/d。胃腸道不能吸收者可肌內注射四氫葉酸鈣5～10mg，1次/d，直至血紅蛋白恢復正常。一般不需維持治療。
(2)維生素B12缺乏：肌內注射維生素B12100µg1次/d(或200µg，隔天1次)，直至血紅蛋白恢復正常。惡性貧血或胃全部切除者需終生採用維持治療，每月注射100µg1次。維生素B12缺乏伴有神經症狀者對治療的反應不一有時需大劑量500～1000µg/(次•周)長時間(半年以上)的治療對於單純維生素B12缺乏的患者，不宜單用葉酸治療否則會加重維生素B12的缺乏，特別是要警惕會有神經系統症狀的發生或加重。
(3)嚴重的巨幼細胞貧血患者在補充治療後：要警惕低血鉀症的發生。因為在貧血恢復的過程中，大量血鉀進入新生成的細胞內，會突然出現低鉀血症，對老年患者和有心血管疾患、納差者應特別注意及時補充鉀鹽。
預後及預防
預後：
巨幼細胞貧血的預後與原發疾病有關。一般患者在進行適當的治療後可得到很快的反應，臨床症狀迅速改善，神經系統症狀恢復較慢或不恢復。網織紅細胞一般於治療後5～7天開始升高，以後血細胞比容和血紅蛋白逐漸增高，血紅蛋白可在1～2月內恢復正常。粒細胞和血小板計數及其他實驗室異常一般在7～10天內恢復正常。如果血液學指標不能完全被糾正，應尋找是否同時存在缺鐵或其他基礎疾病
預防：
1.加強營養知識教育，糾正偏食及不良的烹調習慣
2.不酗酒。
3.血液透析，胃腸手術患者加強營養，補充葉酸、維生素B12。
4.服用影響葉酸、維生素B12吸收利用的藥物時應及時補充葉酸、維生素B12。
5.嬰兒應提倡母乳餵養，合理餵養及時添加輔食。
6.孕婦應多食新鮮蔬菜和動物蛋白質，妊娠後期可補充葉酸。
中西醫病因
巨幼細胞性貧血病因(一)巨幼細胞性貧血的中醫病因
1、稟賦不足因虛致病，父母體虛，胎中失養，餵養失當等因素，為體質不強的主要原因，可使臟腑失健，氣血不足，陰陽失調。
2、飲食不節谷虛氣盛，谷虛氣虛，而氣血精微來源於飲食。攝入不足是本病的重要病因之一。
3、飲食偏嗜飲食單一或偏食氣味不合，則可導致營養不足，精氣乏源氣血無以化生之變。
4、煩勞過度，損傷五臟適當的勞作，為人們正常生活以及保持健康所需。
5、大病久病，失於調理大病久病之後，邪氣過盛，髒所損傷，日久而成虛勞;久病而成虛勞者，隨疾病性質的不同，損耗人體的陰血。
(二)巨幼細胞性貧血的西醫病因
1、維生素B12缺乏的病因存在於
(1)攝入不足維生素B12存在於動物的蛋白質中，肉類與內臟含量最為豐富，除嗜好素食者外，因攝入不足而致病者比較罕見。
(2)吸收不良a、內因子缺乏：內因子生成不全(成人型);內因子缺乏(小兒型)某種疾病或者手術也可導內因子的缺乏。b、小腸疾病：迴腸遠端病變、迴腸切除、迴腸炎;口炎性腹瀉，寄生蟲病;維生素B12拮抗藥的套用等。
(3)需要量增加a、生長期嬰幼兒，妊娠期婦女。b、某些疾病如惡性腫瘤、白血病、甲狀腺機能亢進、溶血性貧血、感染等均可使需要量大大增加。
(4)排泄增加肝臟病所致的維生素B12排泄量增加。
(5)代謝障礙
a、維生素B12合成障礙如慢性粒細胞白血病。
b、先天性代謝異常維生素B12合成輔酶產生缺乏。
2、葉酸缺乏的病因
(1)攝入不足偏食，嬰兒餵養不當，食物烹調不當，慢性酒精中毒。
(2)吸收不良見於吸收不良綜合徵，盲襻綜合徵，指肪性腹瀉等腸道疾病。
(3)需要量增加a、生期長嬰兒，妊娠期婦女b、某些疾病如惡性腫瘤，白血病，甲狀腺機能亢進，溶血性貧血，感染等均可使需要量大大增加。
(4)葉酸拮抗劑的套用，抗癲癇藥物長期服用亦能抑制葉酸的吸收利用。
