簡介
異環磷醯胺異環磷醯胺異環磷醯胺與環磷醯胺不同，有一個氯乙基連線惡唑磷醯胺環上，此一結構的差異使其理化性質改變，如異環磷醯胺的溶解度增加，使代謝活性亦增強。異環磷醯胺的活化過程主要是第4位碳的水解，4-羥基異環磷醯胺自動形成醛異環磷醯胺，後者分解成磷醯胺氮芥及丙烯醛。異環磷醯胺的細胞毒作用是與DNA發生交叉聯結。異環磷醯胺是細胞周期非特異性藥物。給予異環磷醯胺後，細胞周期示G2+M比例增加，使細胞經過G2期延遲。
藥理作用
異環磷醯胺美國從1971年起經過17年臨床驗證，於1988年12月獲美國FDA批准，異環磷醯胺／巰乙磺酸鈉(I／M)上市，並列為最高等級1A級抗腫瘤藥。I是結構上與環磷醯胺相似的烷化的氧氮磷環類(oxazaphosphorine)藥物。I是一種前體藥物，在肝內經酶作用轉化為有細胞毒活性的代謝物。其作用機理類似於其他烷化劑，即與DNA鏈發生不可逆的交聯，干擾DNA的合成。在各種實驗性腫瘤系統中研究證明I比環磷醯胺對白血病L1210的活性強。對蒽環類和環磷醯胺耐藥的Ehrlich腹水癌，I也有活性。這表明I與其他氮芥藥物無交叉耐藥。用I治療大鼠Yoshida腹水肉瘤，療效達到環磷醯胺的療效指數。
對大鼠的C3H乳房腫瘤、Ridgeway成骨肉瘤和天然高耐藥性DS-癌瘤及TA-神經母細胞瘤比環磷醯胺有效。但是，I對腹腔內B16黑色素瘤和皮下CD8f1乳房癌的抗瘤作用比環磷醯胺差。在晚期白血病L1210模型中，I與順鉑、阿糖胞苷和氟脲嘧啶有協同作用，但與環磷醯胺無協同作用。
I聯用長春新鹼對延長Yoshida腹水肉瘤動物存活時間比單獨使用任一藥物更為有效。在裸鼠，I對人乳腺、肺和睪丸異體移植瘤和肉瘤最為有效，而對卵巢、子宮、胰腺和腎癌異體移植瘤無效。I和環磷醯胺在30種選擇性人腫瘤模型中有相似的抗瘤活性譜，但I的有效率高，而且毒性較小。
動力學
異環磷醯胺經靜脈注射和口服後的藥動學性質不取決於所用劑量，而是與給藥時間順序有關。單次口服後1h內可達血藥峰濃度，口服的生物利用度為100％。靜脈給藥後I的分布容積(Vc)相當於全部體液，但口服給藥後分布容積較小。或許由於I在脂肪中分布較多，在肥胖患者和老年患者的分布容積增加。穩態血藥濃度在病人間是不同的，這反映分布容積的不同而不是藥物清除的差別。I和環磷醯胺一樣，是一種需在體內經細胞色素P-450混合功能氧化酶系統活化發揮細胞毒活性的前體藥物。
羥化作用使產生4-羥異環磷醯胺，與醛異磷醯胺自發平衡，醛異磷醯胺裂解成主要的烷化劑異磷醯胺氮芥和一種尿道毒性物質丙烯醛。由於碳環羥化過程緩慢，可從另一代謝途徑產生幾種烷化的中間代謝物，即去氯乙基環磷醯胺、去氯乙基異環磷醯胺和氯乙醛，後者是引起神經毒性的物質。幾種代謝途逕取決於給藥方法(口服或靜脈注射)，產生的抗腫瘤作用和毒副作用表現有所不同。單次口服或靜脈注射後，I的終末期消除半衰期(t1/2β)為4～7h，總廊清率為3.6L/h。分次給藥可使代謝速度加快，15例患者給I1.5g／平方米·d(加用巰乙磺酸鈉)連續給藥5日，觀察到I的中值t1/2β從第1～5天減少36％，總廓清率增加76％，而表觀分布容積無明顯改變。
M給藥後在血漿內幾乎完全氧化成二巰己磺酸鈉，在血管內很快經腎清除。腎小管上皮中的谷胱甘肽還原酶又可使濾過的二巰乙磺酸鈉轉化回巰乙磺酸鈉(約1/3)。M的游離巰基與尿道毒性代謝物如丙烯醛結合形成穩定的無毒化合物，經尿排出體外。由於尿道中M濃度超過血漿內的濃度，可發生區域的I解毒作用。M對I的細胞毒性無降低作用。M的平均t1/2為0.4h，二巰乙磺酸鈉的t1/2為1.2h。口服後M的尿內濃度約為靜脈給藥的1/2。靜脈給藥M在4h內幾乎完全排出，而口服給藥則在8h內完成。
適應症
本品的抗瘤譜較廣，主要適用於軟組織腫瘤、睪丸腫瘤、惡性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌及兒童腫瘤。
用於抗腫瘤：白血病，精原細胞睪丸癌，肺癌，非何杰金氏淋巴瘤，宮頸癌，卵巢癌及復發性、難治性實體瘤。
用法用量
異環磷醯胺常連用5日，初治病例每日劑量1.5～1.8mg／平方米，復治病例為1.2～1.5g／平方米，一般加注射用水50ml完全溶解後置於生理鹽水或林格液500ml中靜脈滴注。套用異環磷醯胺的同時應該用巰乙磺酸鈉作泌尿系保護劑，每次量相當於20％的異環磷醯胺量，於注射異環磷酸胺的0、4h、8h注射，每3～4周重複療程。
本品溶解後應在24h內使用。套用本品時應確保無泌尿道阻塞，並應給予充分的水分。異環磷醯胺應與巰乙磺酸鈉同用以減少膀胱炎和血尿的發生。套用本品時應確保無泌尿道阻塞，並應給予充分的水分。異環磷醯胺應與巰乙磺酸鈉同用以減少膀胱炎和血尿的發生。治療精原細胞睪丸癌，聯用M的I劑量在美國為1.2g／平方米·d。靜脈注射，在30min內注入，連用5天，使用期間同時要大量水化(每日最少為2L液體)。
對各類腫瘤病人的臨床試驗，I常常分次給藥，劑量為1.2g／平方米·d，3～5日。如單次注射，劑量為5～8g/平方米。I分次給藥，M則靜脈注射，注射量為I的20％(W／W)常常在I給藥後0.4h和8h給藥。如每天使用I，可重複按上法使用M。M也可使用與I相同的劑量同時經靜脈連續滴注。在停用I後，M應再用12～24h，因為M的消除半衰期較短。當M口服給藥時，其劑量應為I的40％(W／W)。通常每21天或28日重複化療過程，但劑量和給藥時間應根據白血細胞和血小板數的情況進行調整。
不良反應
異環磷醯胺骨髓
骨髓抑制較嚴重，白細胞及血小板最低時間分別為第14日及第8日，恢復至正常時間約需1～2周。血尿是劑量限制毒性，當異環磷醯胺劑量超過2.2g／平方米時更易發生，給予巰乙磺酸鈉後，肉眼血尿的發生率下降至2％。腎毒性發生率為6％，與異環磷醯胺／巰乙磺酸鈉的劑量及輸注時間有關，過去腎功能受損，一側腎切除的病例腎毒性增加，套用異環磷醯胺後血清的尿素氮、肌酐增加及肌酐清除率下降為可逆的。中樞神經系統發生率為20％，典型症狀為嗜睡、昏睡、定向力障礙及幻覺，個別可出現昏迷。
大多數病例均有噁心、嘔吐及脫髮。I/M的主要限制劑量的毒性是對骨髓的抑制作用。白細胞減少的時間常發生在治療周期的第8～13天，並與劑量有關。血小板減少通常為輕～中等程度。血液學的恢復一般在停止治療的第17日或第18日。雖然單用I常常引起血性膀胱炎，但與M聯用後，I的尿道毒性明顯減少。嚴重血尿症僅在5％以下。對不同的患者腎毒性不同。對曾用順鉑治療並已有腎損害的患者，I/M的腎毒性明顯增加。
有報導對少數成年和兒童患者用I/M治療後發生Fanconi’s綜合徵(先天性發育不良性貧血)。I/M治療發生中樞神經系統不良反應的表現有從倦睡到嚴重的腦病。靜注I的患者有10％～20％發生昏睡。如靜注後接著口服I，昏睡發生率可增加到50％。中樞神經系統毒副作用較嚴重，常常與以往有順鉑在體內積聚和腎或肝功能不良有關。停用I後，腦病常常很快自發緩解。I/M治療可引起脫髮、中等程度的噁心和嘔吐，這些反應常與劑量有關。口服M可以引起噁心、嘔吐和腹痛等不良反應。靜脈注射M也可引起超敏反應、腹瀉、腹痛、頭痛、四肢和關節痛、心率和血壓的短暫改變，但這些反應與M的劑量關係不大。
禁忌
異環磷醯胺肝、腎功能不良者禁用，一側腎切除、腦轉移者應慎用。
以往套用化療曾引起骨髓明顯抑制的病例應適當減量。
相互作用
異環磷醯胺與甲氨蝶呤、氟尿嘧啶及阿糖胞苷有協同作用，但與環己亞硝脲無協同作用。
異環磷醯胺與環磷醯胺等常用烷化劑無完全的交叉耐藥性，異環磷醯胺與磺胺脲類降糖藥同用可增加降血糖作用。
異環磷醯胺被廣泛的套用於癌症的化療方案，但由於化療存在著比較嚴重的骨髓抑制，腸胃道反應和肝腎損傷等，故需配契約步服用人參皂苷rh2，其作為一種BRM，在化療時和化療藥物同時服用，可以有效的增進淋巴因子il-12等的活性，提升免疫，同時能刺激骨髓，恢復骨髓的造血功能，另外更能提升細胞對化學藥物毒性的耐受性，減少副作用，增強化療效果
製劑
異環磷醯胺：粉針劑：500mg/瓶，巰乙磺酸鈉
粉針劑：600mg/支粉針劑：500mg/支，1g／支。
