藥品簡介
佳息患商品名：佳息患
通用名：硫酸茚地那韋膠囊
英文名：IndinavirSulfateCapsules
漢語拼音：LiusuanYindinaweiJiaonang
主要成分：硫酸茚地那韋
化學名稱：1（1S，2R），5（S）］-2，3，5-三脫氧-N-（2，3-二水合-2-羥基-1H-茚-1-基）-5-［2-［［（1，1-二甲基乙基）氨基］羰基］-4-（3-吡啶甲基）-1-哌嗪基］-2-（苯甲基）-D-赤-戊醯胺硫酸鹽（1∶1）
分子式：C36H47N5O4·H2SO4
分子量：711.88
成分：本品主要成分為硫酸茚地那韋。
性狀：本品為乳白色硬膠囊，內容物為白色顆粒和粉末。
藥理作用
作用機理
硫酸茚地那韋膠囊是一種特異性蛋白酶抑制劑，能有效對抗人類免疫缺陷病毒(HIV-1)。
茚地那韋茚地那韋抑制純化地HIV-1和HIV-2蛋白酶，其對HIV-1的選擇性大約是HIV-2的10倍。茚地那韋與蛋白酶的活性部位直接結合。因而是蛋白酶的競爭性抑制劑。這種競爭性結合阻礙了病毒顆粒成熟過程中病毒前體多蛋白的裂解過程，由此產生的不成熟病毒顆粒不具有感染性，無法建立新一輪感染。茚地那韋對其它真核生物蛋白酶（包括人腎素，組織蛋白酶D，彈性蛋白酶和Xa因子）無明顯抑制作用。
微生物學
在被HIV-1細胞水平變異株（LAI，MN和RF）感染的人T淋巴細胞培養基中，濃度為50-100nM的茚地那韋（IC95）能抑制95%的病毒擴散（與未用藥的病毒感染對照組相比）。用親巨噬細胞HIV-1變異株（SF162）感染的人原始單核/巨噬細胞培養體系中，用藥後也可見到類似結果。另外，在用不同的主要的HIV-1病毒分離株感染的人外周血單核細胞（經分裂素刺激後）培養體系中，濃度為25-100nM的茚地那韋可抑制95%病毒擴散。這些病毒分離株包括那些對利托那韋在內的逆轉錄酶抑制劑和非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥的病毒株。在用HIV-1變異株LAI感染的人T淋巴細胞培養系中，加入茚地那韋和齊多夫定或二脫氧肌苷，或一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑共同孵育，可觀察到協同抗逆轉錄病毒作用。
耐藥性
在有些患者中，茚地那韋對病毒RNA水平抑制的能力有所下降，但CD4細胞計數仍經常維持在高於治療前水平。對病毒RNA抑制能力的喪失與體內易感病毒被耐藥變異株取代有關。耐藥
HIV蛋白酶當用低於推薦劑量2.4g/天的茚地那韋開始治療時，更易觀察到對病毒RNA複製抑制力的降低。因此，應以茚地那韋推薦劑量開始治療，以增加對病毒複製的抑制能力，防止耐藥株的產生。
交叉耐藥性
對茚地那韋耐藥的HIV-1患者，對其它的HIV蛋白酶抑制劑也會出現不同程度不同表現的交叉耐藥性，包括對利托那韋和沙奎那韋。在茚地那韋和利托那韋之間存在完全交叉耐藥，然而，在不同個體間對沙奎那韋的交叉耐藥性不同。已報導許多與利托那韋和沙奎那韋耐藥性有關的蛋白酶胺基酸的替換也與茚地那韋的耐藥性有關。
聯合使用茚地那韋和一種核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑（患者既往未使用過的核苷酸類似物），可能會減少對茚地那韋和核苷酸類似物耐藥性的發生。
藥代動力學
吸收
空腹狀態時，茚地那韋被快速吸收，在0.8小時達到血藥濃度峰值（Tmax）（n=11）。超過用藥劑量200-1000mg範圍套用茚地那韋，健康人和HIV-1患者體內的血漿濃度增長均略高於相應成比例劑量的增加。每8小時服藥800mg，穩態AUC（血漿濃度－時間曲線下面積）是27,813nM/hr（n＝16），Cmax（血漿峰濃度）是11,144nM/hr（n=16），谷濃度是211nM(n=16)。在穩定狀態，用藥間歇期的茚地那韋平均血漿濃度超過HIV-1的IC95。由於半衰期短（1.8小時，n=10），在多次每8小時用藥800mg後，血漿濃度只有輕度升高（12%）。在每6小時給藥600mg，連續給藥70周后，血漿的藥代動力學沒有變化。單次給藥800mg的生物利用度大約是65%。
HIV感染的兒童患者，每8小時服用茚地那韋膠囊500mg/m2，AUC0-8hr是27，412nM/hr(n=34)，Cmax是12，182nM（n=34），谷濃度是122nM（n=29），AUC和Cmax值與HIV感染的成人患者服用推薦劑量每8小時800mg後測得的值大致相似，但谷濃度較成人低。
食物對口服藥吸收的影響
當茚地那韋與高熱量、高脂、高蛋白飲食同時服用時，將導致藥物吸收速度緩慢，吸收量減少，AUC降低約80%，Cmax降低約85%（n=10），與清淡飲食同服時（如果醬麵包，蘋果汁，混有脫脂奶和糖的咖啡或玉米片，脫脂奶和糖）導致AUC和Cmax降低2-8%，與清淡飲食同服6-8小時後，茚地那韋血漿濃度相當於相應空腹狀態的數值。
阿司咪唑口服茚地那韋硫酸鹽（取自打開的膠囊）與蘋果醬混合後，藥代動力學與空腹狀態下口服茚地那韋膠囊的大致相當。感染HIV的兒童患者，服用混在蘋果醬中的茚地那韋後，藥代動力學參數如下：AUC0-8hr是26，980nM/hr（n=10），Cmax是13，711nM（n=10），谷濃度是146nM（n=9）。
分布
茚地那韋與人的血漿蛋白非高度結合（未結合占39%），大鼠腦組織對其吸收有限，腦組織中的藥物濃度與血漿濃度比平均為0.18。茚地那韋能有效穿透大鼠和狗的胎盤屏障，對兔子胎盤屏障的穿透能力有限。哺乳期的大鼠大量分泌茚地那韋，乳汁中藥物濃度平均是血漿濃度的1.26-1.45倍。在大鼠的淋巴系統，藥物分布可很快達到平衡。
代謝
在口服400-1000mg茚地那韋的健康人中進行藥物代謝評價，口服400mg經14C放射標記的茚地那韋後，在糞便和尿中分別發現83%（n=4）和19%（n=6）的總放射性，經證實有7種主要代謝產物，其代謝途徑為：吡啶氮的葡萄糖苷氧化，經過或未經過3''-羥基化的1，2-二氫化茚環的吡啶氮的氧化，1，2－二氫化茚的3''-羥基化，苯甲基部分的對羥基化，以及經過或未經過3''－羥基化的N－脫吡啶甲基化。人肝微粒體體外研究表明，細胞色素CYP3A4是在茚地那韋氧化代謝過程中起主要作用的P450唯一的同功酶。分析服藥後人的血漿和尿液樣本，結果表明茚地那韋代謝產物幾乎無蛋白酶抑制作用。
排泄
健康人和HIV－1感染者，在口服用藥200-1000mg範圍內，尿中茚地那韋濃度增長略快於相應比例劑量增加。在臨床用藥劑量範圍內，茚地那韋腎臟清除率（116mL/分，n=40）是濃度依賴性的，低於20%藥物經腎臟原型排泄。空腹單次給藥700mg和1000mg，平均經腎原型排泄的藥物為10.4%（n=10）和12%(n=10)。茚地那韋半衰期為1.8小時，很快從體內清除（n=10）。
特殊患者
肝硬化後肝功能不全：有肝硬化臨床表現和輕中度肝功能不全患者，茚地那韋的代謝水平降低，單次服藥400mg後，AUC平均提高約60%，半衰期平均延長至約2.8小時，尚未對嚴重肝功能不全患者作此類研究。
腎功能不全：尚未對腎功能不全患者作藥代動力學研究，小於20%的茚地那韋經腎原型排泄。
性別差異：茚地那韋的藥代動力學無明顯的性別差異。10個HIV陽性的女性患者，每8小時口服本品800mg和齊多夫定200mg，拉米夫定150mgbid，用藥1周后所得藥代動力學結果與HIV陽性男性患者（以往患者資料庫）相比，無明顯臨床差異。
種族差異：茚地那韋的藥代動力學不受種族差異影響。
老年患者：老年患者的安全性和有效性數據尚未建立。
兒童患者：口服推薦劑量的HIV成人患者與兒童患者的藥代動力學數據AUC和Cmax值大體相似。兒童患者的谷濃度較低。
毒理研究
急性毒性
大鼠和小鼠口服茚地那韋的LD50大約是>5000mg/kg，靜脈用藥小鼠LD50是≥(greaterthanorequalto)5000mg/kg，大鼠LD50是>5000mg/kg。
慢性毒性
大鼠用茚地那韋≥(greaterthanorequalto)50mg/kg/天治療。尿中可見結晶體（與原型藥相符合）。猴用藥量至40mg/kg，每天2次時，未見結晶尿。但曾經觀察到，有一隻猴在用藥量至160mg/kgbid時，發生結晶尿，狗用藥量增至40mg/kg/天時，未觀察到結晶尿；但有一隻狗用藥量80mg/kg/天時，發生結晶尿。目前認為結晶尿的出現與藥物引起的腎損傷並無關係。在這些動物中未觀察到血漿肌酐或尿素氮的升
甲狀腺致癌作用
在小鼠和大鼠中進行致癌性研究：在小鼠中未觀察到任何種類的腫瘤發生率的提高。雄性和雌性小鼠茚地那韋的最高實驗劑量分別是480mg/kg/天和640mg/kg/天，這兩種劑量產生的日組織暴露濃度約相當於人服用推薦劑量的1.7倍和2.6倍。大鼠（雄性和雌性）服用最高實驗劑量640mg/kg/天后，可見甲狀腺瘤的發生率增高。在最高劑量條件下，大鼠的日組織暴露濃度高於人日組織暴露濃度的1.3-2.3倍。
致突變作用
在體外微生物致突變（Ames）實驗中，DNA裂解的體外鹼洗脫化驗，體內和體外染色體畸變分析和體外哺乳動物細胞致突變分析等研究中，均無證據顯示茚地那韋有致突變性或基因毒性。
對生殖系統的影響
用藥劑量至640mg/kg/天時，在雌性大鼠中未觀察到茚地那韋對交配、繁殖或胚胎存活有與治療相關性影響。在雌性大鼠中未觀察到對交配行為的與治療相關的影響。這種劑量產生的組織暴露濃度相當於或高於臨床劑量所產生的組織暴露濃度。另外，用藥的雄性大鼠與未用藥的雌性大鼠交配後，未觀察到雌性大鼠受精及繁殖力的與治療相關的影響。
對發育的影響
發育影響研究在大鼠、兔、狗中進行，（用藥劑量可產生相當於或稍高於人服用推薦劑量的組織暴露濃度）表明無藥物致畸性的證據。在大鼠中未見到治療相關的外在或內臟器官改變。大鼠用藥量≥（greaterthanorequalto）160mg/kg/天（低於或等於人組織暴露濃度），與對照組相比觀察到治療組多肋骨數的發生率增高，用藥量至640mg/kg/天（相當於或略高於人組織暴露濃度）時，多頸肋的發生率增高。在兔和狗中，未見到治療相關性的外在、內臟或骨骼改變。在所有3種動物中，未見到對胚胎、胎兒存活或胎兒重量的治療相關性影響。在大鼠和狗的子宮中，觀察到高濃度的茚地那韋，但在兔的子宮中則很低。
研究表明，給予哺乳期大鼠茚地那韋40或640mg/kg/天時，乳汁中有茚地那韋。
適應症
用於治療成人及兒童HIV-I感染。成人的臨床研究證明本藥可減緩愛滋病的發展進程或致死亡的危險性；增加總體存活率；使血清病毒核糖核酸處於持久性低水平；使CD4細胞計數呈持久性增加。
用法用量
成人推薦劑量為每8小時口服800mg（通常給予2粒400mg膠囊）。用本品治療必須以2.4g/天的推薦劑量開始。
3歲及以上可口服膠囊的兒童患者推薦劑量為每8小時口服500mg/m2。計量根據身高和體重計算所得的體表面積（體表面積=[身高(cm)x體重(kg)]/3600的得數開平方）做相應調整，參見下表：
體表面積(m2)=0.5，每8小時口服300mg；
體表面積(m2)=0.75，每8小時口服400mg；
體表面積(m2)=1，每8小時口服500mg；
佳息患體表面積(m2)=1.25，每8小時口服600mg；
體表面積(m2)=1.5，每8小時口服800mg。
兒童劑量不能超過成人劑量（每8小時口服800mg）。
聯合治療
利福布汀：利福布汀與本品同時服用時，建議將利福布汀的劑量減少至標準劑量的一半，而本品劑量增加每8小時1，000mg。
酮康唑或伊曲康唑(200mg/次，每日2次）：與酮康唑或伊曲康唑同時服用時，本品的劑量應減少至每8小時600mg。
地拉韋啶(400mg/次，每日3次）：與地拉韋啶同時服用時，本品的劑量應減少至每8小時600mg。
依非韋倫：與依非韋倫同時服用時，本品劑量應增加每8小時1，000mg。
由肝硬化引起的肝功能不全患者：對由肝硬化引起的輕至中度肝功能不全的患者，本品的劑量應減低至每8小時600mg。
不良反應
在全球性的對照的臨床試驗中，單用本品或與其他抗逆轉錄病毒藥物（齊多夫定、去羥肌苷和/或拉米夫定）合用，都具有良好的耐受性。佳息患不改變與齊多夫定、去羥肌苷和/或拉米夫定有關的主要毒性反應的類型、發生率或嚴重程度。
去羥肌苷單用本藥治療的患者中（n=196），由研究人員報告為可能、很可能或確定與藥物有關，不論其嚴重程度，且發生率≥(greaterthanorequalto)5%的患者中發生的臨床不良反應包括：虛弱/疲勞、腹痛、返酸、腹瀉、口乾、消化不良、胃腸脹氣、噁心、嘔吐、淋巴結病、眩暈、頭痛、感覺遲飩、失眠、皮膚乾燥、瘙癢、藥疹和味覺異常。許多最常見的不良反應通常是此類患者已存在或經常發生的疾病。
臨床試驗報導，約有9.8%（252/2577）服用本藥的患者報導有腎結石，包括伴有或不伴有血尿（包括鏡檢血尿）的腰痛，對照組為2.2%。一般而言，這些病例不伴有腎功能不全，並可通過攝水和暫時中斷治療（如暫停1-3天）恢復。
在3歲及以上兒童患者的臨床實驗中，服用本品每8小時口服500mg/m2後，除腎結石發生率增高至24%（13/55）以外，其他不良反應均與成人相似。
上市後經驗：
產品上市後，有以下不能確定與藥物是否有關的不良反應的報導：
全身/非特異性部位：腹脹、頸背部、腹部和腹膜後壁的脂肪重新分布/聚積。
血液系統：血友病患者的自發出血增加：急性溶血性貧血。
消化系統內分泌/代謝：新發生糖尿病或高血糖，或者原有的糖尿病加重。
過敏反應：過敏性反應。
神經系統/精神病：口腔感覺異常。
皮膚和皮下組織：皮疹，包括多形性紅斑和斯一約二氏綜合徵；色素沉著；脫髮和蕁麻疹；嵌趾甲和或甲溝炎。
泌尿生殖系統：腎結石，一般不伴有腎功能不全；然而伴有腎功能不全或急性腎功能衰竭的腎結石也有報導；結晶尿；有時有茚地那韋結晶沉積的間質性腎炎；在有些患者，停用茚地那韋後，間質性腎炎仍存在。
實驗室化驗結果：本藥單劑治療組中，由研究人員報告為可能、很可能或確定與藥物有關（發生率≥(greaterthanorequalto)5%），最常出現的實驗室不良反應為：ALT、AST、血清間接膽紅素、血清總膽紅素和尿蛋白的改變。本藥單獨治療或與其他抗逆轉錄病毒聯合治療時，僅有1%的患者因這些實驗室不良反應而終止治療。本藥單劑治療或與其他抗逆轉錄病毒藥聯合治療的患者中，出現的單獨無症狀高膽紅素血症（總膽紅素≥(greaterthanorequalto)2.5mg/dL）多數僅是間接膽紅素升高，和極少伴有ALT、AST或鹼性磷酸酶升高。大多數患者仍繼續服用本藥，且不用降低劑量，膽紅素值逐漸減低到治療前水平。
在本品臨床實驗中，接受每8小時500mg/m2推薦劑量的3歲及以上兒童中，10.9%（6/55）的患者有不明原因的無症狀膿尿，有些合併出現輕度肌酐升高。
上市後還有以下實驗室不良反應的報導：血清甘油三酯增高。
禁忌症
禁用於對其任何成份在臨床上有明顯過敏反應的患者。
注意事項
腎結石：服用本品後有發生過腎結石的報導。某些病例的腎結石與腎功能不全或急性腎功能衰竭有關；其中大多數病例的腎功能不全和急性腎功能衰竭是可逆的。如果出現腎結石的症狀和體徵，如伴有或不伴有血尿（包括鏡檢血尿）的腰痛，可考慮在腎結石急性發作期暫停治療（如暫停1-3天）或者中斷治療。建議所有服用本品的患者攝取足夠的水量。
急性溶血性貧血：已有急性溶血性貧血的報導，某些病例較嚴重且進展迅速。一經診斷明確，應對溶血性貧血實施相應的治療，其中可以包括中斷使用本品。
肝炎：服用本品的患者中有出現肝炎，包括極少數肝功能衰竭的報導。由於這些患者中大多數伴有其他具有混淆作用的醫學情況和/或正在接受聯合性療法，因此本品與這些不良事件的因果關係尚未能確定。
高血糖：接受蛋白酶抑制治療的HIV感染的患者中已有新發生糖尿病或高血糖、或者原有的糖尿病加重的報導。許多報導的病例伴有其他具有混淆作用的醫學情況，某些患者還需使用與糖尿病或高血糖的進展有關的藥物治療。
肝硬化大多數病例可繼續接受蛋白酶抑制劑的治療，也有一些病例需中斷或停止治療。某些患者，不論在治療前有或沒有糖尿病，在停止使用蛋白酶抑制劑後仍存在高血糖。蛋白酶抑制劑與這些不良事件的因果關係尚未確定。
有合併症的患者：用蛋白酶抑制劑治療的血友病甲和血友病乙患者中有自發出血的報導。某些患者需加用VIII因子。許多上述報導的病例已繼續或重新開始蛋白酶抑制劑的治療。蛋白酶抑制劑治療與這些不良事件的因果關係尚未確定。
由肝硬化引起的肝功能不全患者：對於這些患者，由於本品的代謝降低，應減少本品的使用劑量。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚未對孕婦進行足夠的和嚴格對照的臨床研究。只有在可能受益超過對胎兒可能的危險時，方可在妊娠期使用本品。
將茚地那韋用於新生獼猴時會引起其在出生後暫時生理性高膽紅素血症的輕度加重。而將茚地那韋給予妊娠末3個月的懷孕獼猴則不引起新生獼猴高膽紅素血症的類似加重；然而會引起有限的茚地那韋胎盤轉移。
接受用不同劑量的健康受試者和HIV-I感染的患者均有高膽紅素血症發生，但極少伴有血清轉氨酶增高。然而，從理論上講，該化合物有加重人類新生兒生理性高膽紅素血症的可能性。所以，對分娩期的妊娠婦女使用本品必須慎重考慮。
哺乳婦女
尚不知本品是否從人乳汁排泄，鑒於許多藥物從人乳中排泄，且本品可能對受乳嬰兒存在不良反應，所以，如果哺乳婦女正在服用本品，應建議中斷哺乳。
兒童用藥
本品尚未在3歲以下兒童中進行過研究。
相互作用
本品不能與特非那定、西沙比利、阿司咪唑、三唑侖、咪唑安定、匹莫齊特或麥角衍生物同時服用。本品抑制CYP3A4而引起上述藥物血漿濃度增高，可能會導致嚴重的甚至危及生命的不良反應。
已經進行了茚地那韋與下列藥物的特異性藥物相互作用研究：齊多夫定、齊多夫定/拉米夫定、甲氧苄碇/磺胺甲惡唑、氟康唑、異煙肼、克拉黴素、或已服避孕藥（炔諾酮/炔雌醇1/35）。未見茚地那韋與這些藥物有臨床意義的相互作用。然而，茚地那韋與下述藥物合用時有明顯臨床意義的相互作用。
特非那定匹莫齊特：匹莫齊特不能與茚地那韋合用。茚地那韋抑制CYP3A4，能增加匹莫齊特血漿濃度，有可能會導致QT間期延長，並出現與之相關的室性心律失常。
利福平：是強效的P4503A4誘導劑，能明顯地降低茚地那韋的血漿濃度，因此，本品不得與利福平合用。
利福布汀：與本品合用時，由於利福布汀血漿濃度會增高而茚地那韋血漿濃度會降低，故需要降低利福布汀的劑量而增加本品的劑量。
酮康唑：茚地那韋與酮康唑合用時，由於茚地那韋血漿濃度會增高，故應考慮降低本品的劑量。
伊曲康唑：是強效的P4503A4抑制劑，能升高茚地那韋的血漿濃度，因此與本品合用時，本品應減量。
地拉韋啶：本品與地拉韋啶合用時，由於茚地那韋血漿濃度會升高，故應考慮降低本品的劑量。
依非韋倫：本品與依非韋倫同時服用時，由於茚地那韋血漿濃度降低，故需增加本品劑量，而依非韋倫劑量不必做調整。
利托那非：利托那非增加茚地那韋血漿濃度降低，茚地那韋也可能影響利托那非的血漿濃度。目前，尚無兩藥合用的安全性或有效性研究數據。
HMG-CoA還原酶抑制劑：不推薦本品與辛伐他汀或洛伐他汀合用。當蛋白酶抑制劑包括本品與其它通過CYP3A4途徑代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（如阿托伐他汀或西立伐他汀）合用時，肌病（包括橫紋肌溶解）的危險性增加。
StJohn''s草(hypericumperforatum)草：本品不宜與StJohn''s草或含有StJohn''s草的藥品合用。本品與StJohn''s草合用時，實際上會降低茚地那韋濃度而失去其抗病毒作用，並可能導致HIV對本品或這類蛋白酶抑制劑產生耐藥。
其他：
如果茚地那韋與去羥肌苷合用，應在空腹時至少間隔1小時分開服用。
對CYP3A4誘導作用弱於利福平的其他藥物，如苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平和地塞米松，與茚地那韋合用時應謹慎，因為它們也可能降低茚地那韋的血漿濃度。
本品與昔地那韋合用能明顯提高昔地那韋的血漿濃度，可能會增加與昔地那韋相關的不良反應，包括低血壓、視力改變、陰莖異常勃起。
藥物過量
已有本品過量服用的報導，最常見的症狀為胃腸道反應（如噁心、嘔吐、腹瀉）和腎臟反應（如腎結石、腰痛、血尿）。尚不知本品是否能通過腹膜或血液透析。
相關詞條
鹽酸多西環素膠囊 鹽酸多西環素片 鹽酸金黴素 鹽酸金黴素眼膏 鹽酸克林黴素
參考文獻
1.中國醫學藥典第二部
2.佳息患說明書
