疾病概述
遺傳性球形細胞增多症遺傳性球形細胞增多症，也稱作先天性溶血性黃疸，是一種由於紅細胞膜缺陷引起的貧血病。正常情況時，紅細胞的外形為中間薄、周邊厚的扁形細胞，外形有點像圓盤子。而患有遺傳性球形細胞增多症時，紅細胞就變成圓球形。這種球形的紅細胞，體積變大、變形能力差，當血液進入到脾臟時，紅細胞就不能很好的通過細小的血管，結果很多紅細胞滯留在脾臟，並被破壞，結果就引起溶血、貧血。
疾病病因
遺傳性球形細胞增多症1、紅細胞的形態異常
遺傳性球形細胞增多症（HS）時，紅細胞失去了正常紅細胞兩面凹圓盤形的形狀而變成球形，即細胞的直徑比正常細胞小，面積與體積比率減小。種細胞的變形性能顯著減低，在脾竇中不易通過，結果在脾內被破壞。有些研究顯示，骨髓中幼稚紅細胞的形態和物理性能都是相當正常的，但紅細胞從骨髓中釋放出來後，在電子顯微鏡觀察下，變成口形-球形細胞，只有約5％的細胞是真正的球形細胞。
2、紅細胞膜化學成分的改變
球形細胞膜的化學成分改變是細胞形態和代謝功能改變的基礎，可是HS細胞膜缺陷的分子化學至今尚未闡明。研究表明，HS細胞總的脂質是減少的，但是膽固醇、總磷脂及各磷脂成分的相對比例並無異常；HS細胞膜的支架蛋白異常。可能有多種不同的改變都可以導致球形細胞的形成。
3、紅細胞代謝功能的改變
正常情況下血漿中Na+比紅細胞內Na+的濃度高約12倍，它可以通過彌散緩慢地透過紅細胞膜，進入細胞內。隨著Na+的透入，水也隨之進入。紅細胞必須依靠其鈉泵（Na-K-ATP酶）不斷地將透入的Na+和水排出細胞外，以維持細胞內外陽離子和水的平衡。HS細胞由於膜功能上的缺陷，Na+透入細胞的速度加快，進入量較多。為了維持細胞內Na+濃度的恆定，鈉泵將細胞內Na+排出的活動必須加強。這種細胞代謝活動需要三磷酸腺苷（ATP）供給能量。紅細胞的ATP源自細胞內葡萄糖的無氧酵解。因此，細胞內葡萄糖的酵解過程加速，細胞葡萄糖的消耗加
遺傳性球形細胞增多症在體外，這種紅細胞功能上的缺陷可從滲透脆性試驗看出。紅細胞在低滲鹽水中溫育的最初12小時內，細胞內葡萄糖逐漸被消耗完，ATP含量降低，結果紅細胞失去了控制容量的能力；在24小時內，進入紅細胞的Na+超過了逸出紅細胞的K+，結果水進入細胞內增多，滲透壓增高，紅細胞體積增大，滲透脆性增高。體外培育到24～48小時後，膜控制陽離子的通透性完全喪失，紅細胞內的陽離子濃度與細胞周圍的介質趨於平衡，K+喪失顯著，磷酸和許多糖分解的中間產物隨之也喪失，結果細胞容量減少，最後血紅蛋白也能逸出紅細胞，這時“自溶血”現象就發生了。
4、脾臟破壞球形細胞的作用
有關研究表明，HS細胞的缺陷在紅細胞本身，被破壞的場所主要是脾臟，而脾臟的功能是正常的。
在脾臟的微循環中，HS細胞不正常的變形性能使它特別易被破壞。正常紅細胞的直徑約為8μm，而脾竇微循環中最狹窄處平均只有3μm。正常紅細胞由於其變形性能高，能順利通過，而HS細胞是球形的，變形性能很差，當進入只有3μm的微循環時，很不容易通過，被阻留、淤滯於脾髓中。在脾髓中，葡萄糖的供應減少，氧張力和pH均較低，使細胞變得加僵硬，終於遭到脾內巨噬細胞的吞噬和破壞。部分球形細胞即使困難地通過了脾竇，但卻因此喪失了部分胞膜，使細胞膜的面積進一步減少，細胞更趨球形，在以後再度流經脾臟時，更容易遭到破壞。
臨床表現
遺傳性球形細胞增多症黃疸在新生兒期是最常見的臨床表現。成人HS中30%～50%可追溯出在出生後第1周內曾有黃疸病史。新生兒期以後黃疸大多很輕且呈間歇性發作，勞累、情緒波動、妊娠等可加重或誘發黃疸。
脾臟一般中度腫大75%～92%的HS患者在體檢時可觸及脾臟，脾腫大的大小與疾病的嚴重性無關。肝臟一般無腫大。
根據HS患者不同的臨床表現可分為4型：典型HS、輕型HS、無症狀攜帶者和重型HS。
診斷要點
遺傳性球形細胞增多症1、血象呈正細胞正色素性貧血。球形紅細胞明顯增多是其主要特徵。網織紅細胞增高，但危象時減低。白細胞正常或稍增高，中性粒細胞可增多，可見核左移。
2、骨髓象呈幼紅細胞增生象。可見小球形成熟紅細胞增多，紅細胞大小不均。掃描電鏡檢查可見紅細胞大小不等，多數紅細胞表面不光滑，常有微凸起，盤形紅細胞凹陷變淺。
3、其他：紅細胞滲透腑性試驗可見脆性增高，溫孵育後滲透脆性試驗也見其滲透試驗增強，自身溶血試驗陽性
實驗檢查
遺傳性球形細胞增多症2、特殊試驗滲透脆性試驗：這是紅細胞球形程度定量判斷的有效方法。球形細胞在低滲鹽水中的脆性增高，比正常紅細胞容易發生溶血。此試驗的原理是將紅細胞混懸於不同濃度的氯化鈉溶液中。在低濃度的氯化鈉溶液中水進入紅細胞，使細胞腫脹，最後發生溶血。溶血的程度可用分光光度計測定其光密度而作出估計。正常紅細胞的溶血開始發生於0.45%～0.50%濃度的氯化鈉。HS（及其他有球形細胞的溶血性貧血）在0.70％甚至更高濃度的氯化鈉溶液中即開始溶血。
溫育滲透脆性試驗：如果將血液在37℃無菌溫育24小時，紅細胞的滲透脆性將顯著增加。因為溫育時紅細胞內代謝加速，葡萄糖和ATP的消耗加速，所以正常紅細胞和HS紅細胞的滲透脆性均增高。但HS球形細胞與正常紅細胞間滲透脆性的差別更明顯，HS細胞可能在0.80％氯化鈉溶液中即開始溶血。HS輕者紅細胞的滲透脆性試驗結果可以正常，但經過溫育，就可檢出。
自溶血試驗（Ⅰ型）：將紅細胞置於本人的血漿或血清中，經37℃溫育後，紅細胞逐漸會發生溶血。這可能與膜部分喪失和不能維持陽離子平衡有關。作自溶血試驗（Ⅰ型），對HS的診斷也有一定價值。
其方法是：在血漿或血清中先加或不加葡萄糖，然後加入紅細胞作37℃溫育48小時，觀察溶血程度。在先加葡萄糖的條件下，正常紅細胞的溶血＜0.6％，而HS的紅細胞溶血一般也可減少至3%～6%，不過可以有例外。在不加葡萄糖的條件下，正常紅細胞的溶血一般＜4％，而HS患者的紅細胞溶血增至10%～30％。
3、其他檢查在黃疸發作時，血清間接膽紅素增多，但直接膽紅素不增多。抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）陰性。紅細胞的生存時間明顯縮短，T1/2（51Cr)一般為4～8天，脾區表面的放射性增高，表示HS細胞在脾內破壞增多。骨髓中紅細胞系增生增多，其中以中、晚幼紅細胞居多，可占所有有核細胞的25%～60%，有絲分裂象多見，可能出現巨幼細胞。當發生“再生障礙危象”時，紅系細胞顯著減少，同時骨髓和外周血中網織紅細胞均明顯減少。
輔助檢查
遺傳性球形細胞增多症套用現代分子生物學技術可在分子水平檢出膜蛋白的異常。例如，採用RFLP或串聯重複數分析(RNTR)可確定HS和某個基因的相關性，用單鏈構象多態性分析(SSCP)聚合酶鏈反應(PCR)結合核苷酸測序等可檢出膜蛋白基因的突變點。
2.其他 血清膽紅素增高以間接膽紅素增高為主，多數在(27.4±18.8)μmol/L。血清結合珠蛋白下降，乳酸脫氫酶增高。Coombs試驗陰性骨髓象紅系細胞增生，有核紅細胞高達25%～60%。血清葉酸水平一般降低。
3.根據病情、臨床表現症狀體徵選擇做B超、心電圖、X線等檢查。
治療方法
遺傳性球形細胞增多症脾切除是使貧血發生完全和持久緩解的最有效療法。脾切除後，雖然紅細胞膜的缺陷和球形細胞增多均依然存在，滲透脆性也仍不正常，但過度溶血停止，紅細胞的生存時間接近正常，因之貧血消失。凡診斷明確的病例，除有手術禁忌症之外，都宜作脾切除手術。手術後貧血復發者極罕見。手術時間最好在7歲以後，但如果貧血特別嚴重，需要經常輸血，並影響兒童發育者，可以考慮提前作手術。
脾切除手術之前，應先作膽囊造影，了解膽囊中有無膽結石。脾切除手術時，再仔細探查膽囊。如發現結石，可同時作適當的外科處理。如果沒發現膽結石，則不必作膽囊切除。
未作脾切除的病人發生溶血危象時，主要採取輸血和治療誘發溶血的感染。骨髓再生障礙危象的發生與感染也有關，其治療也是輸血和控制感染。病情好轉後，也應作脾切除手術。骨髓中如出現巨幼細胞，可每日口服葉酸5～10毫克。
1、脾切除它能減輕絕大多數HS的貧血，使網織紅細胞接近正常(降至1%～3%)對於多數重型HS，雖然不能完全緩解，但能顯著改善症狀。一般切脾後數天黃疸消退，血紅蛋白增高；紅細胞壽命延長，但不能完全恢復正常；外周血小球形紅細胞形態和數量無變化MCV可降低，MCHC仍然增高；白細胞和血小板增多。
HS患者脾切除後雖能取得顯著療效，但脾切除也可產生許多併發症，部分患者則死於脾切除後感染腸系膜或門靜脈閉塞。最重要的併發症是感染,尤其嬰幼兒患者。Singer等於1973年報導850例(其中786例為兒童,且多數在5歲以下手術)脾切除治療30例(3.52%)發生敗血症，其中19例(3.5%)死亡。死亡率比普通人群高200倍。患者大多為1歲以內進行脾切除者，但較年長的兒童和成人也非罕見。Schwartz和Green分別統計了成人脾切除後感染的發生
遺傳性球形細胞增多症注意應嚴格掌握脾切指征尤其是對嬰幼兒患者。國外所提倡勱的HS脾切指征為：①Hb≤80g/L火罐網網織紅細胞≥10%的重型HS。②Hb如為80～110g/L健，網織紅細胞為8%～10%，具有以下一種情況者應考慮切脾：A.貧血影響生活質量或體能活動；B.貧血影響重要臟器的功能；C.發生髓外造血性腫塊。③年齡限制：主張10歲以後手術，對於重型HS勱，手術時機也儘可能延遲至5歲以上，儘量避免在2～3歲以下手術；對於反覆發生再障危象或依賴輸血維持而必須進行切脾者，應給予肺炎球菌疫苗和預防性抗生素治療。
脾切除失敗的原因為：①存在副脾；②因手術中脾破裂而致脾組織植入腹腔，形成再生脾臟。一般是切脾後取得療效數年(甚至10餘年)後再出現溶血；③特殊的重型HS；④診斷錯誤或同時合併其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏症。
對於所有脾切除患者，都應給予肺炎球菌三聯疫苗，最好應在手術前數周給予，尤其是青少年患者。但是對於2歲以下的嬰兒，疫苗預防感染的作用不肯定。一般推薦對於脾切除患者進行預防性抗生素治療，重點預防肺炎球菌性敗血症，可套用口服青黴素(7歲以下兒童劑量為125mg2次/d口服；7歲以上兒童和成人劑量為250mg2次/d口服)，術後應持續使用2～5年。然而，鑒於抗生素的毒副作用、細菌耐藥及經濟問題等，故對預防性抗生素治療仍有爭議應視具體情況而選定最佳方案。
2、補充葉酸1mg/d口服。溶血嚴重者應給予輸血。
