腫瘤免疫

腫瘤免疫

腫瘤免疫(tumorImmunology)是研究腫瘤的抗原性、機體的免疫功能與腫瘤發生、發展的相互關係,機體對腫瘤的免疫應答及其抗腫瘤免疫的機制、腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學。構想腫瘤細胞可能存在著與正常組織不同的抗原成分,通過檢測這種抗原成分或用這種抗原成分誘導機體的抗腫瘤免疫應答,可以達到診斷和治療腫瘤的目的,但這方面研究沒有取得明顯的進展。

檢測

腫瘤的免疫學檢測的主要目的是對腫瘤進行免疫學診斷和評估宿
腫瘤免疫腫瘤免疫治療
主的免疫功能狀態。

一、腫瘤的免疫學診斷
(一)檢測腫瘤抗原

這是目前最常用的腫瘤免疫學診斷法,如AFP的檢測對原發性肝細胞性肝癌有診斷價值,CFA的檢測有助於診斷直腸癌、胰腺癌等。但對於人類腫瘤特異性抗原的檢測進展不大。

(二)檢測腫瘤抗體

例如在黑色素瘤患者血清中可查到抗自身黑色素瘤抗體,在鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤患者的血清中檢測出EB病毒的抗體,且抗體水平的變化與病情的發展和恢復有關。

(三)腫瘤的放射免疫顯像診斷

將放射性核素如131Ⅰ與抗腫瘤單抗結合後,從靜脈注入體內或腔內注射均可將放射性核素導向腫瘤的所在部位,用γ照相機可以顯示清晰的腫瘤影像,已用於臨床診斷,是一種有較好前景的腫瘤診斷新技術。

二、對腫瘤患者免疫功能狀態的評估
一般腫瘤病人的免疫功能變化不大,晚期腫瘤病人免疫功能可受抑制,在治療後免疫功能狀態改善,表明治療方法得當,患者生存期可延長。

治療

腫瘤的免疫治療是以激發和增強機體的免疫功能,以達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的。
腫瘤免疫腫瘤免疫治療
免疫療法只能清除少量的,播散的腫瘤細胞,對於晚期的實體腫瘤療效有限。故常將其作為一種輔助療法與手術、化療、放療等常規療法聯合套用。先用常規療法清掃大量的腫瘤細胞後,再用免疫療法清除殘存的腫瘤細胞,可提高腫瘤治療的效果。已經建立了多種免疫方法,並在動物實驗中取得了良好療效,但當臨床套用時受到的影響因素很多,其臨床治療的效果尚需進一步提高。

腫瘤免疫治療的方法有以下幾種:

一、非特異性免疫治療
是指套用一些免疫調節劑通過非特異性地增強機體的免疫功能,激活機體的抗腫瘤免疫應答,以達到治療腫瘤的目的。例如:卡介苗,短小棒狀桿菌,酵母多糖,香菇多糖,OK432以及一些細胞因子如IL-2等均屬於此類。

二、主動免疫治療
腫瘤的主動免疫治療是指給機體輸入具有抗原性的瘤苗,刺激機體免疫系統產生抗腫瘤免疫以治療腫瘤的方法。該法套用的前提是腫瘤抗原能刺激機體產生免疫反應。此種方法對地手術後清除微小的轉移瘤灶和隱匿瘤、預防腫瘤轉移和復發有較好的套用效果。

治療用瘤苗有以下幾類:

(一)活瘤苗

由自體或同種腫瘤細胞製成,使用時有一定的危險性,較少用。

(二)減毒或滅活的瘤苗

自體或同種腫瘤細胞經過射線照射,絲裂黴素C,高低溫等處理可消除其致瘤性,保留其免疫原性與佐劑合用,對腫瘤的治療有一定的療效。

(三)異構的瘤苗

自體或同種腫瘤細胞經過碘乙酸鹽,神經氨酸酶等修飾處理增強了其免疫原性,可作疫苗套用。

(四)基因修飾的瘤苗

將某些細胞因子的基因或MHCⅠ類抗原分子的基因,粘附分子如B7基因等轉移入腫瘤細胞後,可降低其致瘤性,增強其免疫原性,這種基因工程化的腫瘤苗在實驗動物研究中,取得了肯定的效果,人體套用的前景尚待評價。

(五)抗獨特型抗體

抗獨特型抗體是抗原的內影像,可以代替腫瘤抗原進行主動免疫。已用於治療B淋巴細胞瘤。

三、被動免疫治療
腫瘤的被動免疫治療是指給機體輸注外源的免疫效應物質,由這些外源性效應物質在機體內發揮治療腫瘤作用。主要有以下兩大類:

(一)抗腫瘤導向治療

利用高度特異性的單克隆抗體為載體,將細胞毒性的殺傷分子帶到腫瘤病灶處,可特異地殺傷腫瘤細胞。目前根據所用的殺傷分子的性質不同,腫瘤的導向治療可分為:①放射免疫治療(radioimmunotherapy),將高能放射性核素與單克隆抗體連線,可將放射性核素帶至瘤灶殺死腫瘤細胞;②抗體導向化學療法(antibody-mediated chemotherapy),抗腫瘤藥物與單抗通過化學交聯組成的史疫偶聯物,可以將藥物導向腫瘤部位,殺傷腫瘤細胞,常用的有氨甲蝶呤(MTX)、阿黴素等;③免疫毒素療法(immunotoxintherapy),將毒素與單克隆抗體相連,製備的免疫毒素對腫瘤細胞有特異性的強殺傷活性。常用的毒素有兩類:一類是植物毒素,包括篦麻籽毒素(RT)、相思子毒素(abrin)、苦瓜毒素(MD)等。另一類是細胞毒素,包括白喉毒素(DT)、綠膿桿菌外毒素(PE)。經過臨床套用,單克隆抗體導向療法取得了一定的治療效果,但其存在的某些問題限制其臨床套用和療效提高。如目前所用的單克隆抗體多為鼠源單克隆抗體,套用人體後會產生抗鼠源單克隆抗體的抗體,使其不能反覆套用影響了其療效。用基因工程的方法,使鼠源抗體人源化可減少這個問題。目前認為用導向藥物治療實體瘤的效果有限。在腔內腫瘤如膀癌的治療方面,可能有較好的效果。導向藥物在清除轉的小腫瘤灶可能具有較好的治療效果。

(二)過繼免疫療法

過繼免疫療法(adoptive immunotherapy)是取對腫瘤有免疫力的供者淋巴細胞轉輸給腫瘤者,或取患者自身的免疫細胞在體外活化、增殖後,再轉輸入患者體內,使其在患者體內發揮腫瘤作用。過繼免疫療法的效應細胞具有異質性,如CTL、NK細胞、巨噬細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine-activatedkillercells,LAK)和腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor-infiltrating lympbocytesTIL)等都在殺傷腫瘤細胞中起作用。LAK細胞是外周血淋巴細胞在體外經過IL-2培養後誘導產生的一類新型殺傷細胞,其殺傷腫瘤細胞不需抗原致敏且無MHC限制性,有人認為LAK細胞主要成分是NK細胞。TIL是從實體腫瘤組織中分離得到的,經體外IL-2培養後可獲得比LAK細胞更強的殺傷活性。CTL是TIL細胞的主要成分。已將LAK細胞,TIL與IL-2合用對臨床治療晚期腫瘤患者,對於某些類型腫瘤患者如黑色素瘤、腎細胞癌確有一定治療效果。

腫瘤抗原

腫瘤抗原是指細胞惡性變過程中出現的新抗原(neoantigen)物質的總稱。
腫瘤免疫抗腫瘤免疫的細胞
細胞惡性變過程中由於基因突變或正常靜止基因的激活都可以產生新的蛋白分子。這些蛋白質在細胞內降解後,某些降解的短肽可與MHCⅠ類分子在內質網中結合,並共表達於細胞表面,成為被CD8 CTL識別和殺傷的腫瘤特異抗原。此外,某些細胞在惡性變後,可使正常情況下處於隱敝狀態的抗原決定簇暴露出來,成為腫瘤相關抗原,可被B細胞識別產生抗腫瘤抗體。

已在動物自發性腫瘤和人類腫瘤細胞表面都發現了腫瘤抗原。為了敘述方便,一般將腫瘤抗原進行分類,下面介紹兩種對抗腫瘤抗原分類方法。

一、根據腫瘤抗原特異性的分類法
(一)腫瘤特異抗原

腫瘤特異抗原(tumorspecificantigen TSA)是指只存在於某種腫瘤細胞表面而不存在於正常細胞的新抗原。這類抗原是通過近交系小鼠間進行腫瘤移植的方法證明的實驗過程,先用化學致癌劑甲基膽蒽(methyl-cholanthrene,MCA)誘發小鼠皮膚發生內瘤,當肉瘤生長至一定大小時,予以手術切除。將此切除的腫瘤移植給正常同系小鼠後可生長出腫瘤。但是,將此腫瘤植回原來經手術切除腫瘤的小鼠,則不發生腫瘤,表明該腫瘤具有可誘導機體產生免疫排斥反應的抗原。鑒於此類抗原一般是通過動物腫瘤移植排斥實驗所證實,故又稱為腫瘤特異移植抗原(tymor spicific transplantationantigen,STA)或腫瘤排斥抗原(tumor rejection antigenTRA)。

以往曾對人腫瘤細胞是否有特異抗原(tumor specific antigenTSA)存在爭議,但最近已在人黑色素瘤等腫瘤細胞表面證實了存在這類TSA。它是一個靜止基因活化的產物,以9個胺基酸的短肽或與HLA-A1分子共表達於某些黑色素瘤細胞表面,稱為MAGE-1,它是第一個證實並清楚其結構的人腫瘤特異抗原。TSA只能被CD8 CTL所識別,而不能被B細胞識別,因此是誘發T細胞免疫應答的主要腫瘤抗原。

(二)腫瘤相關抗原

腫瘤相關抗原(tumor-associated antigen,TAA)是指一些腫瘤細胞表面糖蛋白或糖脂成分,它們在正常細胞上有微量表達,但在腫瘤細胞表達明顯增高。此類抗原一般可被B細胞識別並產生相應的抗體。

二、根據腫瘤發生的分類法
(一)化學或物理因素誘發的腫瘤抗原

實驗動物的研究證明,某些化學致癌劑或物理因素可誘發腫瘤,這些腫瘤抗原的特點是特異性高而抗原性較弱,常表現出明顯的個體獨特性。即用同一化學致癌劑或同一物理方法如紫外線、X-射線等誘發的腫瘤,在不同的宿主體內,甚至在同一宿主不同部位誘發腫瘤都具有互不相同的抗原性。由於人類很少暴露於這種強烈化學、物理的誘發環境中,因此大多數人腫瘤抗原不是這種抗原。

(二)病毒誘發的腫瘤抗原

實驗動物及人腫瘤的研究證明,腫瘤可由病毒引起,例如EB病毒(EBV)與B淋巴細胞瘤和鼻咽癌的發生有關;有乳頭狀瘤病毒(HPV)與人宮頸癌的發生有關。EBV和HPV均屬於NDA病毒,而屬於RNA病毒的人嗜T細胞病毒(HTLV-1)可導致成人T細胞白血病(ATL)。同一種病毒誘發的不同類型腫瘤(無論其組織來源或動物種類如何不同),均可表達相同的抗原且具有較強的抗原性。動物實驗研究已發現了幾種病毒基因編碼的抗原,例如SV40病毒轉化細胞表達的T抗原和人腺病毒誘發腫瘤表達的ELA抗原。

(三)自發腫瘤抗原

自發性腫瘤是指一些無明確誘發因素的腫瘤。大多數人類腫瘤屬於這一類。自發腫瘤的抗原有二種:一種是TAA;另一種是TST。TAA被B細胞識別誘發體液免疫應答,TsA被CD8 CTL識別,誘發細胞免疫應答。已證明小鼠自發腫瘤和人腫瘤細胞表面具有腫瘤特異性抗原。

(四)胚胎抗原

胚胎抗原是在胚胎髮育階段由胚胎組織產生的正常成分,在胚胎後期減少,出生後逐漸消失,或僅存留極微量。當細胞惡性變時,此類抗原可重新合成。胚胎抗原可分為兩種,一種是分泌性抗原,由腫瘤細胞產生和釋放,如肝細胞癌變時產生的甲胎蛋(alphafetoprotein,AFP)另一種是與腫瘤細胞膜有關的抗原,疏鬆地結合在細胞膜表面,容易脫落,如結腸癌細胞產生癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)。AFP和CEA是人類腫瘤中研究得最為深入的兩種胚胎抗原,它們抗原性均很弱,因為曾在胚胎期出現過,宿主對之已形成免疫耐受性,因此不能引起宿主免疫系統對這種抗原的免疫應答。但作為一種腫瘤標誌,通過檢測腫瘤患者血清中AFP和CEA的水平,分別有助於肝癌和結腸癌的診斷。

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