概述
皮膚鬆弛症 皮膚鬆弛症（cutis laxa）是以皮膚與皮下組織肥大鬆弛、下垂為特徵的疾病，本病病因不明，分先天型，即出生即有或生後頭幾個月發生，屬常染色體隱性遺傳。後天獲得型，皮損常在青春發育期發生。其主征為身體各部的皮膚極度鬆弛，可以捏起明顯的皺摺，不能隨即彈回。多見於臉、頸、肩及大腿等處。
皮膚鬆弛的程度與年俱增，終生不恢復正常，最後小兒的容貌宛如老人。除皮膚損害外，還可引起其他組織的彈力消失，如發生於腹壁則可引起腹疝；發生於膈肌，引起橫膈弛緩，可發生肺氣腫；大血管受累時可發生動脈瘤。
有時可與先天愚型或先天性腎小管性酸中毒等並發。如無嚴重併發症，預後良好。此病長久存在，尚無滿意的冶療方法。必要時可施行外科整形手術以改善損壞的外貌。
疾病介紹
皮膚鬆弛症是一組以皮膚鬆弛、下垂、無彈性以及伴或不伴內臟器官受累為臨床表現的遺傳性或獲得性結締組織疾病。遺傳性皮膚鬆弛症具有高度遺傳異質性，根據其遺傳方式的不同可分為常染色體顯性、常染色體隱性和X連鎖隱性遺傳。常染色體顯性皮膚鬆弛症表現較輕，很少累及內臟器官，患者可以有較長的生命期；常染色體隱性皮膚鬆弛症雖然較為少見，但症狀表現較重，常常危及生命。而獲得性皮膚鬆弛症多發生於創傷和發熱性皮疹後，全身或局部出現皮膚鬆弛。
本病與遺傳相關者其發病機制大都已經明確，如大部分常染色體顯性遺傳皮膚鬆弛症與彈性蛋白基因（ELN）的突變有關；部分常染色體隱性遺傳皮膚鬆弛症與fibulin-5（FBLN5）基因突變有關；大部分性聯遺傳皮膚鬆弛症與ATP7A基因突變有關；但獲得型皮膚鬆弛症的發病機制至今尚未明確，可能與局部產生過多的彈性蛋白酶有關，尤其是炎症後引起的患者；也有的與缺乏彈性纖維酶的抑制劑有關；此外，本病部分患者皮損的發生與藥物不良反應有關，並且在彈性纖維上發現有免疫球蛋白沉積，提示本病部分患者的發病與免疫有關。
病因
皮膚鬆弛症的發病機理還不十分清楚。多數病例為散發性，由常染色體隱性基因所決定，也有少數顯示常染色體顯性遺傳。
遺傳性皮膚鬆弛症的致病基因有多個，主要包括ELN、FBLN5、PYCR1和ATP7A等等。其中ELN基因編碼彈力蛋白，作為彈性纖維的主要成分，彈力蛋白廣泛存在於結締組織中，賦予組織彈性回復力和對外耐受力。ELN基因突變導致彈力蛋白合成與分泌障礙，造成彈力蛋白結構異常而致病。FBLN-5是一個胞外基質糖蛋白，廣泛分布於富含彈性蛋白的組織中，可通過與其它胞外蛋白相互作用而調節基質的結構。FBLN5基因的突變可導致彈性蛋白錯誤的摺疊，進而蛋白分泌受阻影響了其與原彈性蛋白和原纖維蛋白的結合，最終產生皮膚鬆弛症的病變。PYCR1編碼的蛋白質位於線粒體內，PYCR1基因突變造成線粒體功能改變及結締組織老化，進而造成皮膚鬆弛症患者早衰的表現。ATP7A基因編碼ATP7A蛋白，是銅離子進行跨膜轉運的離子泵。發生突變時ATP7A蛋白表達減少或功能障礙甚至喪失，從而導致細胞對銅的轉運障礙，造成結締組織異常和進行性神經系統變性，最終導致X-連鎖隱性遺傳性皮膚鬆弛症與門克斯病的臨床表現。
獲得性皮膚鬆弛症可起病於任何年齡。本病基本病因不明，可能與生化缺陷致彈性組織合成異常、彈性纖維減少以及與銅代謝異常、體液免疫異常等因素有關。
臨床表現
一般將皮膚鬆弛症分為先天性、獲得性和局限性三種，以先天性為多見。
（一）先天性皮膚鬆弛症常見的臨床症狀為皮膚鬆弛、多發性疝、憩室及肺氣腫等。出生時或生後不久即可見皮膚鬆弛。起初為水腫性改變，以後皮膚漸漸鬆弛、下垂、多皺摺，症狀逐漸加重。全身皮膚均可受影響，以頸、面和皮膚皺摺部位最為明顯，使幼兒呈現老人外貌。過度的皮膚皺摺可使皮膚形成有蒂的皮膚懸吊，上眼瞼皮膚下垂可妨礙視線，下眼瞼下垂可形成外翻。肺氣腫為皮膚鬆弛症的常見表現。其病變程度不等，輕者可不引起症狀，嚴重者為致死的主要原因。肺氣腫的嚴重性與皮膚病變程度一致。有時肺氣腫為首先出現的症狀。肺氣腫明顯者可出現呼吸困難，平臥時更加明顯。肺功能檢查明顯不正常。X線檢查可見透明度增加、橫膈扁平、肋間隙增寬等典型徵象。有時伴有支氣管周圍纖維化，易並發支氣管肺炎。結締組織發育缺陷形成的多發性疝和憩室為另一常見的臨床表現。患者可以發生膈疝、臍疝、腹股溝疝、胃腸道多發性憩室、胃黏膜脫垂、直腸黏膜脫垂、膀胱多發性憩室等。臨床上相應產生各種不同的症狀，如腹痛、腹脹、嘔血、腹瀉、便秘、便血以及尿頻、尿急、血尿等膀胱刺激症狀。胃腸道X線檢查可見胃黏膜多皺摺和脫垂。膀胱造影可見一些大小不等之憩室膨出陰影。心血管方面有時可見到心界擴大，左右心室肥厚，主動脈和其他大血管擴張或伴有先天性卵圓孔未閉。心電圖檢查可出現心室肥厚，束支傳導阻滯。嚴重者可並發肺心病和充血性心力衰竭。此外，還可見到眼角膜環狀血管翳，體毛稀少，牙齒疏鬆，舌面龜裂，懸雍垂延長，咽部黏膜增厚，喉部聲帶鬆弛延長而致聲音嘶啞。外生殖器呈嬰兒型，青春期後男性往往有陽痿症狀等。
（二）獲得性皮膚鬆弛症其臨床表現如皮膚鬆弛、肺氣腫、多發性憩室和心血管改變等，與先天性皮膚鬆弛症基本相似。其特徵性改變為發病年齡晚，一般在青年或成年之後發病。發病前有某些其他皮膚病史，如濕疹、蕁麻疹、反覆發作的多形紅斑等，亦有報導於青黴素過敏性藥疹之後發生皮膚鬆弛者。面部表現亦有區別，先天性皮膚鬆弛患者面部畸形主要為鉤狀鼻，而獲得性皮膚鬆弛症患者鼻外形大多正常，一般不伴有毛髮稀少、牙齒稀疏、嬰兒型外生殖器等發育上的缺陷。家族遺傳史亦有助鑑別，獲得性皮膚鬆弛無家族發病史。
獲得性皮膚鬆弛症目前分為以下幾種：
（1）炎症後彈性纖維溶解以及皮膚鬆弛；
（2）成人泛發性皮膚鬆弛；
（3）局限性皮膚鬆弛症。
局限性皮膚鬆弛症一般為皮膚肉芽腫性疾病，如結節病、梅毒等引起的繼發性改變。有時也發生於彈力纖維假黃瘤或多發性神經纖維瘤之後。常在出生後不久即有皮膚鬆弛症。病變部位一般在腹或胸部。常伴有腹部肌肉發育不良、胸部畸形和縱膈疝等。
病因
皮膚鬆弛症患者一般由三種原因引起：
第一種是常染色體顯性遺傳，該種遺傳特徵是每一代都有這樣的疾病。
第二種是常染色體隱性遺傳，該遺傳疾病一般發於兒童，不一定每代都發病，只是母體攜帶了某種不健康基因，遺傳給了孩子，同時有很多併發症比如疝氣、肺炎、哮喘。從目前情況來看，麗麗的疾病很有可能是由第二種情況引起的；
第三種是X性聯遺傳，但一般只發於男孩。
遺傳性
（一）常染色體顯性遺傳皮膚鬆弛症：常染色體顯性遺傳性皮膚鬆弛症病情通常較輕，病變主要累及皮膚，以典型的面部改變及全身性的皮膚鬆弛形成皺褶為特徵，有時可伴有胃腸道憩室疝氣或盆腔臟器脫垂。其罕見的併發症有肺動脈狹窄、主動脈及大動脈擴張、支氣管擴張和肺氣腫。根據過多的皮膚皺褶以及鬆弛多餘的皮膚常可做出早期診斷。大多數常染色體顯性遺傳型皮膚鬆弛症患者與ELN基因突變有關。ELN基因突變導致異常的彈性蛋白合成、分泌並參與構成彈性基質，從而改變彈性纖維的結構致病。也有學者報導FBLN5基因突變導致的常染色體顯性遺傳性皮膚鬆弛症。
（二）常染色體隱性遺傳皮膚鬆弛症：常染色體隱性遺傳皮膚鬆弛症患者的受累器官及嚴重性呈現高度異質性。最常見類型為Ⅰ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症、Ⅱ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症（皮膚鬆弛症伴發育延遲、小頭畸形和骨骼異常）和Ⅲ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症（又稱DeBarsy綜合徵）。
1、Ⅰ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症：Ⅰ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症是一類特殊的伴有典型重度肺氣腫和致死性血管病變的疾病。常見系統受累包括肺不張、肺氣腫、胃腸道及泌尿生殖系統憩室和血管異常（動脈瘤、纖維肌性動脈發育不良和狹窄）。還可伴有顱骨異常、囟門閉合延遲、關節鬆弛、臀部錯位、腹股溝疝，但較少見。已經有學者在一些重型及致死型檢測出FBLN5及FBLN4基因突變，但大多數患者的遺傳學病因仍然是未知的。
2、Ⅱ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症：Ⅱ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症是一類伴有發育延遲、智力缺陷和骨骼異常的綜合徵。其典型的表現是泛發性皮膚多餘鬆弛形成皺褶，但面部皮膚症狀較輕，其特徵性改變是持續性寬囟門、隆起的額部、輕度尖顱、翻轉的“V”型眉毛、向下傾斜的瞼裂和齲齒，並常有宮內發育遲緩、臀部錯位、雞胸、脊柱側凸、腹股溝疝和扁平足。Kornak、Hucthagowder等發現Ⅱ型常染色體隱形遺傳皮膚鬆弛症由編碼V-ATPase亞基的ATP6V0A2基因突變導致，而V-ATPase缺陷可通過異常的N-連線和O-連線的糖基化導致多系統代謝性疾病。Guernsey、Reversade在部分Ⅱ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症患者中檢測出PYCR1基因突變，PYCR1突變可導致線粒體功能改變及結締組織老化，進而造成該類患者早衰的表現。
3、Ⅲ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症：Ⅲ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症又稱DeBarsy綜合徵，以頭髮稀少、角膜異常、宮內發育遲緩和皮膚鬆弛症等早衰外觀為特徵。患者出生時皮膚薄半透明多皺褶和無彈性並伴有明顯可見的靜脈。眼睛特徵性變化為角膜鮑氏膜彈性纖維降解導致角膜混濁。大部分患者同時有神經及骨骼系統的異常，包括認知語言功能受損、髖關節脫位、關節活動度大、脊柱側彎和足部畸形。許多DeBarsy綜合徵患者與Ⅱ型常染色體隱性遺傳性皮膚鬆弛症有重疊的特徵，然而肌張力障礙和進行性的角膜異常高度提示DeBarsy綜合徵的診斷，其病理機制和遺傳背景尚不明確。Reversade與Lin報導部分DeBarsy綜合徵患者與PYCR1基因突變有關。
4、X連鎖隱性遺傳性皮膚鬆弛症：X連鎖隱性遺傳性皮膚鬆弛症又稱枕角綜合徵。
此型患者在出生時即有特殊的表現，除了廣泛的皮膚鬆弛，患者還具有典型的面容，包括長人中、鷹鉤鼻、高前額、瘦臉和寬大的囟門，系統受累包括慢性腹瀉、吸收不良、先天性腎積水、尿道膀胱憩室，骨骼異常包括囟門寬大和晚閉、雞胸、髖外翻、管狀骨過短、骨盆外生骨疣、脊柱後凸及扁平椎。其診斷性體徵是枕骨大孔兩側角狀外生骨疣。心血管系統症狀，包括直立性低血壓、頸動脈迂曲及皮膚瘀血也可出現。X連鎖隱性遺傳性皮膚鬆弛症與門克斯病是由編碼銅轉運體的等位基因ATP7A基因突變所導致的疾病。重度的ATP7A突變導致門克斯病，而較輕度的ATP7A基因突變則導致枕角綜合徵。
組織病理
皮膚鬆弛症主要通過臨床表現做出診斷，但需要通過組織病理學檢查確診。蘇木精-伊紅染色一般顯示不出病變，地衣紅染色為最理想。在彈性纖維染色中，正常人的彈性纖維由真皮向表皮方向伸入真皮乳頭體內，並環繞皮脂腺和毛囊。各種類型的皮膚鬆弛症都顯示真皮各層彈性纖維數量減少，除彈性纖維除數量減少外，形態也不正常，纖維大多變短、增粗、粗細不一致，有的呈梭形，外形可能模糊不清，高倍鏡下見顆粒狀變性和斷裂。膠原纖維一般是正常的。超微結構的研究顯示在看似正常的微纖維框架中沉積著不正常的球狀或無定形電子緻密彈性蛋白。
肺呈肺氣腫改變，肺泡擴大，壁斷裂，肺泡壁和肺動脈的彈性纖維增粗變短，外形模糊、斷裂、顆粒狀變性。主動脈和大血管壁增厚，結構較正常為疏鬆，結締組織中有空隙。彈性纖維染色見彈性纖維增粗、變短、外形模糊，顆粒狀變性，有時伴有粥樣動脈硬化改變。
診斷及鑑別診斷
根據本病典型的臨床表現，診斷一般不太困難。但需和Ehlers-Danlos綜合徵（即皮膚彈性過度）、彈性纖維性假黃瘤、多發性神經纖維瘤等鑑別。Ehlers-Danlos綜合徵為皮膚彈性過度而非鬆弛，脆性增加，易形成瘢痕，皮膚外觀基本正常。彈性纖維假黃瘤的皮膚鬆弛以頸兩側及皺摺處為明顯，面部外形一般正常，具有典型特徵性黃色皮疹而可以區別。神經纖維瘤的皮膚鬆弛為柔軟的局限性隆起，不對稱，還伴有其他表現如咖啡色斑等。診斷和治療
皮膚鬆弛症通常無特殊治療，患者常以面部老化為主訴就診於整形外科。本病無特效的藥物治療，氨苯碸可以控制早期水腫但不能阻止該病的進展。皮膚鬆弛症患者傷口癒合良好、瘢痕形成及凝血功能正常，因此沒有嚴重心血管異常的患者具有良好的整形手術指征。
整形外科治療包括瞼成形術、面頸部除皺術、眥成形術、頸部上提術和耳垂縮小術等。手術通常可以獲得初步滿意的結果，可改善早衰的外觀並減輕上、下瞼下垂和多餘皮膚皺褶等造成的視力受損、乾眼和慢性刺激等相關症狀。但手術並不能阻止皮膚鬆弛的再次復發，應當進行患者教育並告知患者要獲得滿意的效果需進行反覆手術。
除皺術通常為最先行的手術，Nahas認為行初次除皺術時應當提緊SMAS筋膜，提緊SMAS筋膜有助於上提固定鬆弛的皮膚組織。後期反覆的除皺術時通常不需要再次提緊SMAS筋膜，因為SMAS可以持久地保持其位置，只有皮膚及皮下組織需要反覆拉緊。Tamura報導了套用肉毒毒素注射治療早期皮膚鬆弛症患者衰老的外觀，他認為肉毒素注射除皺術可以作為輕度皮膚鬆弛症及不願接受手術治療患者的保守治療方法。還需要考慮的是手術時機，如果發病年齡較早並進行性發展，學齡前進行有效的手術治療可有利於患者的心理健康和社會適應力。對於存在系統併發症的患者，手術的決定還受手術耐受力麻醉風險和生命預後等因素影響。該病預後取決於遺傳類型，顯性遺傳型主要為皮膚損害，預後較好，該類患者壽命一般正常。而隱性遺傳性多伴心血管系統損害，受累者常於兒童期死亡。許多學者認為隨著患者年齡增加及身體生長，皮膚鬆弛進展會逐漸減輕，面部外觀趨於穩定。此外，遺傳性皮膚鬆弛症可以通過基因診斷及產前診斷的方法來避免疾病在家族中的遺傳。
