同種異體移植排斥

同種異體移植排斥反應的方式與受體(recipient)或宿主的免疫反應狀況、移植物的性質有密切關係。在免疫功能正常的個體,接受異體移植物後,若不經任何免疫抑制處理,將立即發生宿主免疫系統對移植物的排斥反應,即宿主抗移植物反應(hostversusgraftreaction,11VGR),導致移植物被排斥,其過程既有細胞介導的免疫反應又有抗體介導的免疫反應參與。

同種異體移植術後排斥反應分為三類:超急性急性慢性排斥。這種分類不單純是時間概念,它包含著不同的發生機理、臨床和組織學上的特點。

1.超急性排斥在移植術後24小時,甚至幾分鐘、幾小時內出現。超急性排斥發生在:①受者、供者的ABO血型不合;②由於有過妊娠;已做過其他器官移植,受體血清內已有抗體形成。從免疫學來說,是由於移植器官細胞膜上的抗原和受者的循環抗體之間發生對抗所致。因為這些抗體都是預先存在於受體內,所以,超急性排斥反應在移植術後便迅速發生。在組織學的表現,主要是移植器官的小血管腔內有血小板、中性粒細胞聚積和纖維蛋白沉著所造成的廣泛血栓、血管阻塞和組織梗死;其切面可見嚴重的瀰漫性出血。臨床上,移植器官功能迅速衰竭,如移植腎立即中止排尿,出現無尿。

超急性排斥反應的預防,在於供者與受者血型必須相同,並且不要在抗淋巴細胞抗體強陽性、交叉配合陽性時作器官移植。

2.急性排斥發生在移植器官功能恢復後,往往在術後幾日、幾周以內或術後一年內多次重複出現。主要症狀產突然發生的寒戰、高熱,因移植體腫大所致的局部脹痛,一般情況變差和移植器官功能減退,如腎移植時出現排尿驟停、血肌酐和尿素氮增加;肝移植有明顯的黃疸加深,血轉氨酶、膽紅質迅速上升。組織學的主要表現為瀰漫性間質性水腫和圓細浸潤,後者包括漿細胞、小淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞等。移植體的小動脈和毛細血管肉用纖維蛋白和血小板沉澱而引起的梗死。

急性排斥反應是移植器官細胞的HLA抗原和受者的致敏淋巴細胞之間發生對抗所致。這種排斥反應歷經連續性階段:①移植術後,移植器官活性細胞所帶有的HLA抗原,被受體的胸腺信賴淋巴細胞(T-淋巴細胞)所“認辨”為異物;②淋巴細胞受到“激化”而進入“致敏”狀態;③致敏淋巴細胞大量增殖;④增殖的致敏淋巴細胞對移植器官進行攻擊,即為排斥反應。每一階段都需要一定的時間,因此,首次急性排斥最早約在移植術後幾日(約為5~14日)內發生。

3.慢性排斥發生在移植術後幾年中。從腎移植來看,慢性排斥的主要臨床表現是:腎功能減退、蛋白尿和高血壓。其組織學的病變可歸納為三大類:①腎小球病變,復發性或排斥性腎小球炎,出現上皮細胞肥大、空泡樣變,伴有上皮細胞足突的局灶性副合;②非常緻密和瀰漫的進行性間質纖維化;③彌散性纖維性動脈內膜炎,伴有管腔閉塞。

急性排斥反應的防治臨床常用的免疫抑制藥有:環孢素A、腎上腺皮質類固醇類藥、抗淋巴細胞球蛋白、單克隆抗體、硫唑嘌噙和環磷醯胺等幾種。最近,FK506已獲生產銷售批准。

1.環孢素a已被公認為新一代的強有力的免疫抑制劑而被首選。是臨床上各種同種器官移植術後聯合用藥藥方案中的最主要抗急性排斥反應的藥物。環孢素A是一種從孢子木黴菌中分離得到的不溶於環狀十一肽,其作用是抑制T淋巴細胞活化所需的、由T輔助細胞所產生的白細胞介素-2。臨床套用於腎、肝、心、胰、脾等移植,都獲相當滿意的免疫抑制效能,據國際文獻報告腎移植的最初劑量是每日12~15mg/kg,每月遞減2mg/kg,直到每日4~6mg/kg作為維持量。臨床上常與小劑量腎上腺皮質類固醇類藥聯用,也有再加硫唑嘌呤成三聯。環孢素A由瑞士Sandoz藥廠生產,商品名為山地明(Sandimmun),最近該廠又有新的劑型出台,名為瓣山地明(SandimmunNeoral),是一種山地明微乳劑,有利於穩定吸收。環孢素A毒性較小,幾無抑制骨髓的作用,主要副反應是有一定腎、肝毒性和多毛症,或說使淋巴瘤發病率有所增加。

2.腎上腺皮質類固醇類藥常用的有甲基強的松龍、琥珀酸氫化可的松、強的松龍、強的松和地塞米松等,前二者靜脈注射,後三者常作口服。此類藥物常在術前、術中開始套用,但對術後急性排斥危象特別有效,常作短期大劑量衝擊療法,如連續幾天靜脈滴注琥珀酸氫化可的松,用量可達3g以上或短期用強的松3~4mg/kg。

皮質類固醇類藥的作用是多方面的,如抑制吞噬作用,抑制蛋白、核糖核酸、抗體的合成,具有淋巴溶解和強有力的抗炎作用。它對T-淋巴細胞的作用較對B-淋巴細胞為強。常見的副作用是促進感染,引起消化道應激性潰瘍導致上消化道出血,糖尿病和長期服用後出現柯興綜合徵面容。

3.硫唑嘌呤它是6-巰基嘌呤咪唑衍生物,是一種抗代謝藥物。常用的口服製劑,吸收迅速,主要經腎排出。一般在術前3日開始,在術後繼續,並終身使用。腎移植用量開始每日3~5mg/kg,以後維持量約為2mg/kg。肝移植用較小量,如0.5~1mg/kg。硫唑嘌呤的副作用為抑制骨髓生長,以致白細胞計數減少;其次對肝有一定的毒性,引起膽汁鬱積和肝炎。也有報導認為能助長惡性腫瘤的發生。

4.抗淋巴細胞球蛋白(ALG)臨床套用的抗淋巴細胞蛋白製劑的血清,大都來自馬、羊、豬或家兔;用作抗原的淋巴細胞取自胸導管、周圍血液、淋巴結、胸腺和脾臟。抗淋巴細胞球蛋白能直接作用於循環血液中的淋巴細胞,特別是T-淋巴細胞予以溶解或經調理後被網狀內皮系統所清除。

抗淋巴細胞球蛋白有肌內注射靜脈滴洋兩種製劑。副作用有因馬血清引起的過敏現象,如蕁麻疹、全身不適、高熱、低血壓、甚至過敏性休克。肌肉注射時可以引起局部疼痛、紅腫炎性硬塊。

5.單克隆抗體(單抗)全稱應為抗人淋巴細胞及其亞群(表現抗原決定簇)的單克隆抗體。是將人類T淋巴細胞懸液免疫的小鼠手的抗體生成細胞與小鼠骨髓瘤細胞在體外融合所獲得的,並在美國由Ortho藥品公司製成商品製劑,被稱為OKT系列單克隆抗體。國外廣泛用於臨床。0的是OKT3,其靶分子是人類成熟T細胞所特有的T3抗原(國際命名CD3),能抑制其增殖與殺傷功能。國內,系列單抗已由武漢生物製品研究所試製成功,並由同濟醫科大學首先套用於腎移植。在環孢素A三聯基礎上,加用單抗能逆轉難治性急性排斥,單抗對預防也有作用。療程為10天,不超過2周。

6.環磷醯胺是一種烷化劑,常用來代替硫唑嘌呤,常用量為1.5~3mg/kg。

7.FK506是日本藤澤公司從tsukubaensis鏈黴菌中提取的大環內酯類物,其分子式為C44H60NO12H2O,其免疫作用在於抑制T細胞的活性和多種細胞因子的產生與表達,其中最主要的是白細胞介素-2和γ干擾素。FK506主要套用於肝移植和小腸移植,對各種器官移植後頑固性排斥也有效。先靜脈滴注,首次為0.15mg/kg,以後改為0.025mg/kg,12小時1次。2~3天后改口服,劑量為0.15mg/kg,每天2次,亦可與小劑量激素聯用。FK506具有輕度腎毒性以及頭痛、噁心、皮疹、震顫、失眠和毛髮脫落等副作用。

此外,在國外還有RS-61443亦已進入臨床,主要套用於腎移植、肝移植術後以環孢素、激素和硫唑嘌呤維持的,並以大劑量激素、OKT3作衝擊而未能逆轉的難治性急性排斥者。RS-61443口服劑量為2g/d,有腹瀉、白細胞減少、瘀膽、關節痛等副反應。作用是抑制T和B細胞增殖及抗體形成。

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