藥名
作用與用途
本品為降脂藥，是膽固醇及甘油三酯合成抑制劑。臨床用於治療成人飲食控制療法不理想的高膽固醇血症和高甘油三酯血症。
【力平之藥理作用】
本品為氯貝丁酸衍生物類血脂調節藥，通過抑制極低密度脂蛋白和甘油三酯的生成並同時使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯；還使載脂蛋白A1和A11生成增加，從而增高高密度脂蛋白。
本品尚有降低正常人及高尿酸血症患者的血尿酸作用。動物實驗表明，非諾貝特具有致畸性和致癌性。
【力平之相互作用】
本品應慎與HMG-CoA還原酶抑制劑，如普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等合用，可引起肌痛、橫紋肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等肌病，嚴重時應停藥。
本品與膽汁酸結合樹脂，如考來烯胺等合用，則至少應在服用這些藥物之前1小時或4－6小時之後再服用非諾貝特。
因膽汁酸結合藥物還可結契約時服用的其它藥物，進而影響其它藥的吸收。
本品有增強香豆素類抗凝劑療效的作用，同時使用可使凝血酶原時間延長，故合用時應減少口服抗凝藥劑量，以後再按檢查結果調整用量。
本品主要經腎排泄，在與免疫抑制劑，如環孢素或其它具腎毒性的藥物合用時，可能有導致腎功能惡化的危險，應減量或停藥。
本品與其它高蛋白結合率的藥物合用時，可使它們的游離型增加，藥效增強，如甲苯磺丁脲及其它磺脲類降糖藥、苯妥英、呋塞米等，在降血脂治療期間服用上述藥物，則應調整降糖藥及其它藥的劑量。
用法
成人口服：每日一粒。
副作用
本品偶見胃腸不適，皮膚過敏，一過性轉氨酶水平升高，肌肉疼痛等。
力平之（非諾貝特）對高甘油三酯血症患者血管內皮的保護作用及機制探討
【摘要】 目的 研究顯示非諾貝特（力平之）可改善高脂血症血管內皮功能，多種作用主要歸功於其調脂作用。近年來其調脂外作用是研究的熱點。本實驗旨在探討在高甘油三酯血症的患者，非諾貝特是否可通過抗氧化和抗炎症作用誘導類似的血管內皮保護作用。方法 本試驗選擇健康對照20例和單純高甘油三酯血症患者24例，後者接受非諾貝特（200mg/d）治療8周，觀察治療前後血管內皮依賴性舒張功能（FMD）的變化，以及血清中血脂水平、NO、丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子（TNF-α）的變化。結果 與對照組相比，高甘油三酯血症患者血管內皮依賴性舒張功能明顯下降，NO生成減少，MDA、TNF-α水平明顯升高，非諾貝特（力平之）治療8周后明顯改善血管內皮依賴性舒張功能，增加NO的生成，降低MDA、TNF-α水平。
結論 結果提示非諾貝特誘導的血管內皮保護作用與激動PPARα受體調脂、抗氧化和抗感染反應有關。
循證醫學證實高甘油三酯（TG），尤其是合併低高密度脂蛋白（HDL）是心血管事件發生的獨立危險因素，降低TG水平，升高HDL可明顯改善動脈粥樣硬化（AS）患者的預後。非諾貝特為第2代苯氧芳酸類藥物，臨床上廣泛套用於高脂血症的患者。有文獻報導非諾貝特（力平之）能明顯改善高脂血症患者血管的內皮功能，其內皮保護作用主要與其調脂作用有關，但其非調脂作用也是近年來研究的熱點。研究顯示非諾貝特（力平之）是過氧化物酶體增生物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARα）配體，可通過激活PPARα受體起到抗氧化和抗感染作用。本實驗旨在探討在高甘油三酯血症的患者，非諾貝特（力平之）是否可誘導類似的血管內皮保護，並進一步探討其保護作用是否與其抗氧化和抗感染作用有關。
1 材料與方法
1.1 主要藥品和試劑 微粒化非諾貝特（商品名：力平之）系法國利博福尼製藥公司產品；NO、MDA試劑盒購自南京聚力生物有限公司；TNF-α試劑盒購自北京東亞免疫技術研究所。
1.2 研究對象 入選高甘油三酯血症患者24例，甘油三酯水平≥1.7mmol/L，總膽固醇水平＜5.2mmol/L，未經調脂治療，排除糖尿病，甲亢，腎病綜合徵或腎功能不全（Cr＞150μmol/L），阻塞性肝膽疾病或酗酒者，活動性肝病或肝功能不全者（轉氨酶、總膽紅素＞2倍正常值），高血壓，冠心病，精神病及其他系統性疾病史。對貝特類藥物過敏者，孕婦，哺乳期婦女均不入選。入選患者接受力平之（200mg/d）治療8周，不使用其他調脂、消炎、抗氧化藥物。對照組20例，為我院門診健康體檢者，無心、肝、腎、肺、糖尿病和自身免疫疾病。所有病例無長期吸菸、飲酒嗜好；體格檢查和肝、腎功能、血糖、透視、腹部B超等檢查均正常。
1.3 血標本採集和處理 禁食、禁菸、禁酒至少12h，於次日上午採集空腹靜脈血5ml，3000r/min離心15min，分離血清置-20℃冰櫃保存待測。採血前血糖、血脂、肝腎功能採用全自動生化分析儀測定。
1.4 血清NO和MDA水平的測定 由於NO在血中的半衰期很短（＜1min)，釋放後很快轉變成代謝產物NO-2和NO-3，以鎘粉將NO-3還原成NO-2，NO-2通過Griess重氮化反應生成有色化合物，用722分光光度計540nm處測定，然後根據公式計算出NO-2含量以此來間接反應血清中NO濃度。過氧化脂質降解產物中的MDA可與硫代巴比妥酸結合，形成紅色產物，在532nm處有最大吸收峰，根據公式計算出血清中MDA含量。
1.5 血清TNF-α含量的測定 取100μl血清，嚴格按照試劑盒的要求，採用放射免疫法測定TNF-α含量，標記TNF和待測樣品中的TNF競爭性地與特異性的抗TNF抗體結合，通過檢測反應物中的放射性來反應樣品中的TNF含量。
1.6 血管內皮依賴性舒張功能檢測 參考Park方法檢測肱動脈血流介導的血管內徑（flow-mediated dilation，FMD）：採用彩色都卜勒超聲診斷儀和7.0MHz線陣探頭，用二維超聲成像掃描肱動脈。檢測當日上午患者禁食、禁菸、禁酒、停藥、休息10min以後，取平臥位，右上肢外展15°，將血管超聲線陣探頭放在患者右側肘窩上2~15cm處，對肱動脈進行縱向掃描，探查深度為4cm，同步顯示心電圖，測量靜息時的肱動脈舒張末期內徑d0（心電圖R波出現時）。反應性充血後肱動脈內徑的測定：取袖帶放置在右前臂（被測血管遠端）充氣加壓至250mmHg後，維持4.5min後迅速放氣，測量放氣後60~90s時的肱動脈舒張末期內徑d1。上述每指標均連續測量4個心動周期，取其平均值。測定過程中，探頭始終處於固定位置，且每次測量均取同一位置，並由專人操作。FMD為放氣後60~90s時血管內徑與基礎血管內徑之差再除以基礎管內徑所得的百分率，即FMD=（d1-d0）/d0×100%。
1.7 統計學方法 所有數據均以均數±標準差（x±s）表示。採用獨立樣本和配對t檢驗。雙側P＜0.05認為有統計學差異。
2 結果
2.1 健康對照組與高甘油三酯組一般臨床資料和生化指標的比較 入選24例高脂血症患者，有3例因為不能堅持服藥未能完成實驗，最終只有21例患者數據參與統計學分析。接受非諾貝特治療的患者沒有出現明顯的副作用。
如表1所示，兩組在年齡和性別構成上都差異無顯著性，提示病例組和對照組具有可比性。高甘油三酯組患者TG、CH明顯高於對照組，而HDL明顯低於對照組（P＜0.01）。高甘油三酯組的LDL、血糖、血尿素氮（BUN）、谷丙轉氨酶（GPT）均差異無顯著性。與健康對照組相比，高甘油三酯血症患者血中NO含量明顯降低（P＜0.01），血中TNF-α、MDA濃度顯著升高（P＜0.01）。兩組相比，肱動脈基礎內徑沒有差異，而加壓釋放後的內徑在高脂血症患者明顯降低，因此，FMD即充氣後血管舒張功能較對照組明顯降低（P＜0.01）。表1 健康對照組與高甘油三酯血症患者一般臨床資料和生化指標的比較 註：與健康對照組相比較，*P＜0.05；與健康對照組相比較，**P＜0.01
2.2 高甘油三酯血症患者治療前後血脂水平及生化指標的變化 高甘油三酯血症患者接受力平之治療8周后，血脂TG、CH明顯降低，HDL顯著升高，血中NO含量較治療前有所升高（P＜0.01），血中TNF-α、MDA濃度較治療前明顯降低（P＜0.01）。在高甘油三酯組患者接受力平之治療後FMD基本上恢復到正常水平，見表2。表2 高甘油三酯血症患者組治療前後各觀察指標的比較。
註：高甘油三酯血症患者組治療前後相比較，**P＜0.01
3 討論
內皮依賴性血管舒張反應降低是高脂血症或AS早期的特徵性改變，高甘油三酯血症患者臨床上尚未出現任何症狀之前就可檢測到內皮依賴性血管舒張功能障礙。早期認為內皮功能不全與機體和局部組織抗氧化能力降低，自由基產生增多而氧化滅活NO有關。NO不僅能調節血管平滑肌張力，介導舒血管效應，也能抑制血小板和白細胞的黏附、抑制平滑肌增殖、減少氧自由基形成等，被認為是“內源性的抗動脈粥樣硬化因子”。本實驗中發現高甘油三酯血症患者血管內皮依賴性舒張功能降低，NO生成減少，血中脂質過氧化產物MDA含量增高，提示高脂血症患者機體記憶體在氧人應激和內皮功能不全，而如何保護血管內皮和逆轉血管內皮損傷可能將成為藥物離治AS的靶點。
非諾貝特為第2代苯氧芳酸類藥物，在臨床上被廣泛套用於治療高脂血症，以降低TG為主，同時也有升高HDL和降低CH的作用。臨床研究證明非諾貝特（力平之）可以延緩和防止AS的形成和進展，減少心血管事件的發生。非諾貝特（力平之）對心血管保護作用除了調脂作用外，還可能與其非調脂作用密切相關。已知貝特類藥物系人工合成的PPARα受體的配體，非諾貝特（力平之）可通過激活核膜上的PPARα受體而起到調脂和抗炎症的作用。研究報導在培養的內皮細胞和LDL注射大鼠，非諾貝特（力平之）可抑制ox-LDL和LDL誘導的氧化應激，降低MDA水平。本研究也發現非諾貝特（力平之）改善高甘油三酯血症患者血管內皮舒張功能，增加NO生成的同時降低MDA水平，推測非諾貝特可能通過抑制氧化應激降低NO的滅活誘導血管內皮保護。
PPARs除了通過調節脂肪代謝，還通過改變炎症反應，如抑制MCP-1、CCR-2、VCAM-1、ICAM-1的表達從而抑制細胞的黏附和募集發揮抗AS作用。Marx等學者發現使用非諾貝特（力平之）治療可以通過激活PPARα受體，抑制NF-κB活性，降低TNF-α誘導的ICAM-1的表達，減少單核細胞與內皮細胞的黏附。臨床試驗證實，接受非諾貝特（力平之）治療的患者血漿中的干擾素γ、TNF-α水平明顯下降、炎症標誌因子C反應蛋白（CRP）的含量。國內學者研究也證實非諾貝特（力平之）能在轉錄水平和蛋白水平顯著抑制新生大鼠心肌細胞TNF-α的表達，且能夠減弱LPS誘導的TNF-α啟動活化信號，說明其抑制作用發生在轉錄水平上。TNF-α是一類重要促炎症因子，參與多種疾病的炎症病理過程，通過受體活化後的一系列功能改變來完成的。在本實驗中，使用非諾貝特（力平之）治療高脂血症患者，可明顯改善肱動脈血管舒張功能，降低血中TNF-α含量，說明非諾貝特（力平之）除有效降低血脂水平以外，還可以通過抗氧化和抗炎症作用增加NO合成和降低NO滅活，保護血管內皮，從而使高脂血症患者獲益。
禁忌
【力平之-非諾貝特膠囊副作用】
發生率約有2%-15%。胃腸道反應包括腹部不適、腹瀉、便秘最常見（約5%）；皮疹（2%）；
神經系統不良反應包括乏力、頭痛、性慾喪失、陽萎、眩暈、失眠（約3%-4%）；
力平之(非諾貝特膠囊)屬氯貝丁酸衍生物，有可能引起肌炎、肌病和橫紋肌溶解綜合徵，導致血肌酸磷酸激酶升高；
發生橫紋肌溶解，主要表現為肌痛合併血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿、並可導致腎衰，但較罕見；
在患有腎病綜合徵及其它腎損害而導致血白蛋白減少的患者或甲狀腺機能亢進的患者，發生肌病的危險性增加。（約1%）；
有使膽石增加的趨向，可引起膽囊疾病，乃至需要手術；在治療初期可引起輕度至中度的血液學改變，如血紅蛋白、血細胞比積和白細胞降低等偶有血氨基轉移酶增高，包括丙氨酸及門冬氨酸氨基轉移酶。
