疾病概述
敗血症早期表現類似普通型流感，主要為發熱，體溫大多持續在39℃以上，熱程1～7天，一般為3～4天，可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、肌肉酸痛和全身不適。部分患者可有噁心、腹痛、腹瀉、稀水樣便等消化道症狀。多數輕症病例預後良好。疾病描述全稱禽類流行性感冒病毒感染，是由禽甲型流感病毒某些亞型的毒株引起的人的急性呼吸道傳染病。病情輕重不一，嚴重者可致敗血症、休克、多臟器功能衰竭，以及Reye綜合徵等多種併發症而致人死亡。中國2004年12月1日開始實施的新《中華人民共和國傳染病防治法》已將人感染高致病性禽流感列入乙類傳染病進行管理，並規定按甲類傳染病的預防措施處理。
症狀體徵
1.潛伏期尚未有準確報導。估計在7天以內，一般為1～3天。2.臨床症狀H5N1病毒感染者多呈急性起病，早期表現類似普通型流感，主要為發熱，體溫大多持續在39℃以上，熱程1～7天，一般為3～4天，可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、肌肉酸痛和全身不適。部分患者可有噁心、腹痛、腹瀉、稀水樣便等消化道症狀。多數輕症病例預後良好。重症患者病情發展迅速，可出現肺炎、急性呼吸窘迫綜合徵、肺出血、胸腔積液、全血細胞減少、腎衰竭、敗血症、休克及Reye綜合徵等多種併發症，嚴重者可致死亡。治療中若體溫持續超過39℃，需警惕重症傾向。H7N7感染者症狀較輕，大多數患者可出現眼結膜炎，少數患者伴有溫和的流感樣症狀。H9N2感染者僅引起一過性的流感症狀，尚無死亡病例報導。
3.體徵重症患者可有肺部實變體徵等。
疾病病因
雞瘟病毒1.禽流感病毒的形狀及基因組禽流感病毒屬正黏病毒科甲(A)型流感病毒屬，常見形狀為球形，直徑80～120nm，平均為100nm，有包膜。新分離的或傳代不多的病毒多為絲狀體，長短不一，長可達4000nm。病毒基因組為分節段單股負鏈RNA。
2.禽流感病毒的分型及毒力禽流感病毒依據其外膜血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同而有許多亞型。已從禽類鑑定出15個HA亞型(H1～H15)，9個NA亞型(N1～N9)。特別是H5和H7亞型，對禽類具有高度的致病力，並可引起禽類重症流感的暴發流行。其次為H9和H4亞型。由於人流感的每次大流行均與H1～H3和N1、N2相關，一直認為禽流感病毒對人類並無致病性。歷史上多次暴發的禽流感，包括最為嚴重的1983年美國和1995年墨西哥的兩次大暴發，均未見有關禽流感病毒感染人類的報導。因為對於特定生物，病毒需要特定基因來製造表面蛋白質，以便與生物體內的蛋白質結合成功，才能導致感染。不同病毒分別感染不同的生物，越過物種界限並不容易。但是，在人與動物接觸頻繁的情況下，可能會有一些毒株發生變異，變得能感染人類。在1997年5月香港1例死於不明原因的多臟器功能衰竭的3歲男童體內分離出1株甲型流感病毒，並於同年8月經荷蘭國家流感中心以及美國疾病預防和控制中心(CDC)先後鑑定為H5N1禽流感病毒。這是世界上首次證實甲型禽流感病毒H5N1感染人類。之後相繼有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷蘭)亞型感染人類的報導。200312月和2004年底東南亞地區相繼爆發禽流感在禽類中流行，據報告泰國越南還出現了高致病性禽流感病毒傳染給人的病例。亞洲已有44人感染H5N1禽流感病毒，32人死亡，並從越南患者獲得病毒抗原表面基因片段證實與H5N1亞型相同。提示H5N1亞型感染者病情重，病死率高。
3.禽流感病毒的特異性和變異性禽流感病毒血清亞型多，傳染性強，分布廣，具有一定的宿主特異性，並且變異快。其外膜HA受體結合中心部位胺基酸的突變可能會改變其宿主特異性。與其他甲型流感病毒一樣，禽流感病毒的變異方式主要有兩種，即抗原性漂移(antigenicdrift)和抗原性轉變(antigenicshift)。近來通過分析香港1997年分離的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分離的H9N2，發現其中均不含有人類及豬等哺乳動物的基因片斷，說明其未進行基因重組，即禽流感病毒能直接傳給人類。若感染了人類的禽流感病毒和人流感病毒在人體細胞中發生重組，獲得人體基因片斷並具備對人類細胞的親嗜性，那此種病毒將可能引起全球流感大流行。
4.禽流感病毒的穩定性禽流感病毒對乙醚、氯仿、丙酮等有機溶劑均敏感。常用消毒劑如氧化劑、稀酸、月桂硫酸鈉、鹵素化合物(如漂白粉和碘劑)等也容易將其滅活。禽流感病毒對熱比較敏感，56℃加熱30min，60℃加熱10min，65～70℃加熱數分鐘或煮沸(100℃)2min可使該病毒滅活。陽光直射40～48h或用紫外線直接照射，可迅速破壞其傳染性。在自然條件下，存在於口腔，鼻腔和糞便的病毒由於受到有機物的保護具有極大的抵抗力，如病毒在糞便中可存活1周，在水中可存活1個月，在pH＜4.1的條件下也具有存活能力。病毒對低溫抵抗力較強，於－20℃或真空乾燥下可長期存活，在有甘油保護的情況下可保持活力1年以上。
病理生理
巨噬血細胞診斷檢查
診斷診斷參照中華人民共和國人禽流感診療方案(試行)，即：根據流行病學史、臨床表現及實驗室檢查結果，排除其他疾病後，可以作出人禽流感的診斷。
1.醫學觀察病例有流行病學史，1周內出現臨床表現者。與人禽流感患者有密切接觸史，在1周內出現臨床表現者。
2.疑似病例有流行病學史和臨床表現，患者呼吸道分泌物標本採用甲型流感病毒和H亞型單克隆抗體抗原檢測陽性者。
3.確診病例有流行病學史和臨床表現，從患者呼吸道分泌物標本中分離出特定病毒或採用RT-PCR法檢測到禽流感H亞型病毒基因，且發病初期和恢復期雙份血清抗禽流感病毒抗體滴度有4倍或以上升高者。
實驗室檢查
1.外周血象及骨髓象白細胞總數一般不高或降低，血小板正常。重症患者多有白細胞總數及淋巴細胞下降。骨髓細胞學檢查顯示細胞增生活躍，反應性組織細胞增生伴出血性吞噬現象。
2.病毒抗原及基因檢測取患者呼吸道標本，採用免疫螢光法(或酶聯免疫法)檢測甲型流感病毒核蛋白抗原(NP)及禽流感病毒H亞型抗原。還可用RT-PCR法檢測禽流感病毒亞型特異性H抗原基因。最近Lau等用一種依賴核酸序列擴增技術(NASBA)對H5及H7進行快速檢測，具有很高的敏感性和特異性，並能在一定程度上區分致病和非致病性禽流感病毒。
3.病毒分離從患者呼吸道標本(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、氣管吸出物或呼吸道上皮細胞)中分離禽流感病毒。
4.血清學檢查採集發病初期和恢復期雙份血清，用血凝抑制試驗、補體結合試驗或酶聯免疫吸附試驗檢測抗禽流感病毒抗體，如前後滴度有4倍或以上升高，可作為回顧性診斷的參考指標。
其他輔助檢查：重症患者胸部X線檢查可顯示單側或雙側肺炎，少數患者伴胸腔積液。
鑑別診斷
臨床上應注意與流感、普通感冒、細菌性肺炎、衣原體肺炎、支原體肺炎、傳染性非典型肺炎、腸道病毒感染、巨細胞病毒感染、鉤端螺鏇體病、傳染性單核細胞增多症等疾病進行鑑別診斷。
治療方案
治療原則同流感。1.隔離對疑似和確診患者應進行隔離治療，防止病情惡化及疾病擴散。
2.對症支持治療可套用解熱鎮痛藥、緩解鼻黏膜充血藥、止咳祛痰藥等。兒童避免使用阿司匹林等水楊酸類藥物退熱，以免引起Reye綜合徵。注意休息，多飲水，進清淡飲食，適當補充營養及靜脈補液。
3.抗流感病毒治療應在發病48h內試用抗流感病毒藥物。
(1)離子通道M2阻滯劑：有金剛烷胺和金剛乙胺。該類藥物主要通過干擾病毒M2離子通道活性來抑制流感病毒株的複製，藥敏試驗表明對禽流感病毒有效。早期套用可阻止病情發展、減輕病情、加速疾病的恢復、改善預後。使用該類藥物易誘發流感病毒產生耐藥性。也有報導認為，這兩種抗病毒藥對人體內禽流感病毒療效可能不確切。
金剛烷胺：成人劑量100～200mg/d，兒童5mg/(kg?d)，分2次口服，療程5天。治療過程中應注意中樞神經系統和胃腸道副作用，約有14%患者出現不良反應。神經系統副作用包括焦慮、注意力不集中、眩暈、嗜睡、神經過敏、加重癲癇發作等；消化系統副作用包括噁心、嘔吐、食欲不振和腹痛等；另外還可能致畸。老年及有血管硬化者謹慎使用，肝腎功能受損者酌減劑量，孕婦及癲癇者禁用。金剛乙胺：每次用量與金剛烷胺相同，但其口服後吸收較慢，血漿濃度低，半衰期為24～36h。每天僅需服1次，且神經系統不良反應比金剛烷胺少見。
(2)神經氨酸酶抑制劑：通過抑制流感病毒的神經氨酸酶來抑制病毒複製，同時減弱病毒的致病力。奧塞米韋(奧司他韋)：商品名達菲。是一種口服的特異性流感病毒NA抑制劑，研究表明對禽流感病毒H5N1和H9N2有抑制作用，耐受性良好。對耐金剛烷胺和金剛乙胺的流感仍有效。成人劑量150mg/d，兒童劑量3mg/(kg?d)，均分2次口服，療程5天。預防流感的給藥方案是75mg/d，頓服，療程7天以上，在接觸傳染源的2天內開始服藥。另外還有zanamivir(扎那米韋)和RWJ-270201，與奧塞米韋同屬神經氨酸酶抑制劑。人體試驗表明，連用5天后能明顯改善流感症狀，抑制體內流感病毒複製。
(3)其他：利巴韋林等藥物經體外試驗證實有抗流感病毒作用，尚需做進一步的動物試驗及臨床研究。重症患者在以上常規治療的基礎上，還需加強支持治療和防治各種併發症。
①加強營養支持治療：根據患者的一般狀況、尿量，以及血糖、血電解質、血漿蛋白含量的檢測，給予補充適當的液體、人血白蛋白、胺基酸或進行靜脈高營養治療。重症患者要記錄每天的出入量以及監測中心靜脈壓，並注意保護心、肝、腎等重要臟器的功能。轉氨酶升高的患者可選用氧自由基拮抗劑和甘草酸類藥物保肝治療，對老年人或並發心肌炎的兒童，應注意防止心衰的發生。
②防治細菌感染：雖然目前禽流感病毒感染者尚無合併細菌感染的明確證據，但在流感病毒感染後期會並發細菌感染，故對重症患者使用一些廣譜抗菌藥物有可能防治敗血症和細菌性肺炎的產生。抗菌藥物應注意聯合套用並選擇抗球菌為主的廣譜抗菌藥物。
③加強血氧監測和呼吸支持治療：住院重症患者應加強血氧飽和度和血氧分壓的監測，有呼吸困難者應給予氧療；必要時應使用輔助呼吸通氣治療。香港和近來越南等國發生的人類禽流感病毒H5N1感染者中半數以上有肺部併發症，因此呼吸支持療法是相當重要的。
④積極防治其他併發症：對中毒症狀較重、並發急性呼吸窘迫綜合徵、休克、腦水腫等患者可採用腎上腺皮質激素短期衝擊治療。積極防治噬血細胞綜合徵和Reye綜合徵等併發症。
併發症
多數輕症病例預後良好，且不留後遺症。某些病例(特別是H5N1感染者)病情發展迅速，出現重症肺炎、急性呼吸窘迫綜合徵、肺出血、胸腔積液、全血細胞減少、多臟器功能衰竭、敗血症、休克及Reye綜合徵等多種併發症，可導致死亡。1997年香港18例病人中有8例為輕度上呼吸道感染，4例出現重症肺炎，給予呼吸支持後最終痊癒。6例病人監護後仍死於各種併發症。預防
1.監測及控制傳染源衛生部門與農業部門合作，同時開展人間和禽類H5N1疫情監測，互通情報。加強檢疫，防止禽流感病毒特別是高致病性禽流感病毒傳入我國。特別應注意加強對來自動物疫情流行國家或地區的運輸工具的防疫消毒，禁止旅客攜帶或郵寄相關動物及其產品入境。堅持禽類全進全出的飼養方式，平時加強消毒，做好一般疫病的免疫，提高禽類的抵抗力。一旦發現禽流感疫情，必須按照《動物檢疫法》有關規定進行處理。早期進行快速診斷，若發現和確診為高致病性毒株如H5、H7型，對病雞群進行嚴格隔離、封鎖、撲殺、銷毀，對雞場進行全面清掃、清洗、徹底消毒。目前採取的措施是撲殺疫源地3km範圍內所有雞場的雞群，並對5km範圍內的雞群進行強制免疫。養殖人員和所有相關人員做好防護工作並加強監測。當這類人員中出現流感樣症狀時，立即將其隔離並報告疫情，同時進行流行病學調查，防止病情惡化和疫情擴大。在隔離治療患者的同時，採集患者的鼻、咽部分泌物、漱口液、痰或氣管吸出物和血清送至指定實驗室，進行病毒分離和抗體檢測，儘快明確診斷。2.切斷傳播途徑一旦發生人禽流感疫情，對禽類養殖場、市售禽類攤檔、屠宰場及患者所在單位、家庭進行徹底消毒，對死禽及禽類廢棄物應銷毀或深埋；醫院收治患者的門診和病房做好隔離消毒，防止患者排泄物及血液污染院內環境及醫療用品；醫護人員要做好個人防護，接觸禽流感患者應戴口罩、戴手套、穿隔離衣，接觸後應洗手。加強檢測標本和實驗室禽流感病毒毒株的管理，進行禽流感病毒分離的實驗室應達到P3級標準。嚴格執行操作規範，防止醫院感染和實驗室的感染及傳播。
3.提倡健康的生活方式平時加強體育鍛鍊，避免過度勞累，注意營養。不吸菸，勤洗手，注意飲食衛生，不喝生水。發現疫情時，人們應儘量避免與禽類接觸，對雞肉等食物應徹底煮熟，不吃生的或半熟的動物食品，保持室內空氣新鮮流通。對於密切接觸者可以試用口服抗流感病毒藥物如金剛烷胺、奧塞米韋等進行預防。
4.疫苗目前的甲型H1N1、H3N2以及乙型流感疫苗不能預防H5N1、H7N7以及H9N2病毒感染。H9N2疫苗目前已進行了人體Ⅰ期臨床試驗，初步認為有一定的安全性和耐受性。近期WHO正在組織各實驗室進行H5N1疫苗的安全性和免疫原性試驗。
預後
高致病性禽流感病毒感染的預後與感染的病毒亞型有關。其中感染H5N1者預後相對較差，1997年香港的資料報導病死率約為33.3%(6/18例)。2004年初越南等國H5N1感染者臨床表現與香港報導的相似，但病死率較高，截至2004年2月9日，WHO報導越南經實驗室確診有15人感染禽流感病毒，其中11例死亡，泰國的數據顯示病死率更高。感染H9N2、H7、N7者預後大多良好。1999年內地和香港共發現了7例H9N2感染的病例，均為急性呼吸道感染，經抗病毒治療後完全康復。2003年在荷蘭暴發的一次H7N7禽流感中，已確認有89例感染者，其中78例發生了結膜炎，7例出現流感樣症狀，僅1例57歲到過感染雞場的男性獸醫死於急性呼吸窘迫綜合徵。本病預後還與患者年齡有關。雖然香港的死亡病例僅1例為3歲兒童，其餘5例的年齡均大於12歲，但在越南等國禽流感流行中死亡的13例患者絕大多數是兒童。影響預後的因素還與患者是否有基礎性疾病有關。如1997年香港死亡的6例中有2例同時患有惡性腫瘤及系統性紅斑狼瘡。入院治療較晚者和有併發症者預後兇險。體溫越高、熱程越長，病情就越重。另外白細胞降低及淋巴細胞減少也與預後相關。流行病學
1.傳染源主要為雞、鴨、鵝等家禽，特別是患禽流感或攜帶禽流感病毒的雞。其他禽類或豬也有可能成為傳染源。因禽流感病毒分布廣泛，存在於許多家禽(如火雞、雞、珍珠雞、鵝、鴨等)以及野禽(如天鵝、海鷗、野鴨等)之中，且多為隱性感染，或很少有症狀，故不可忽視其作為傳染源的可能性。不排除人作為感染源的可能。1997年香港高致病性禽流感暴發時，大部分病人有雞鴨等動物接觸史或可能接觸史。但其中有1例3歲病兒，其2歲表弟和5歲表姐先後發病，患兒相互之間有接觸史，但其表弟和表姐卻無雞鴨接觸史；2004年越南報導的疑似病例中有2例來自同一家庭。但至今尚未證實人與人之間傳播的可能存在。
2.傳播途徑主要經呼吸道傳播，通過密切接觸感染的禽類及其分泌物、排泄物，受病毒污染的水等，以及直接接觸病毒毒株被感染。香港1997年共確診高致病性禽流感患者18例，死亡6例，均為香港居民，散在分布於全香港，無明顯地區聚集性，但與檢出禽流感病毒H5N1陽性雞場的地點大致相符。認為從事家禽業或在發病前1周內去過家禽飼養場所(或市場)是最大的危險因素。2003年荷蘭感染H7N7的89例患者中，絕大多數是農場工作人員和參與雞類屠宰工作的獸醫。2004年初越南等國出現的人禽流感均有雞接觸史。雖然最近報導一名泰國患病女孩有可能通過擁抱和親吻等密切接觸等，將高致病性禽流感病毒傳染給她的母親或姑媽，但未能有充分事實表明，該病毒可以在人類間傳播的可能性。
3.易感人群人群普遍易感。根據1997年香港的資料，WHO通過對首例患兒和與患兒接觸的家禽有接觸史的人群以及419名對照者的血清樣本分析後發現，除了少數與家禽接觸的工人外，幾乎沒有H5N1的抗體，也說明人群普遍對H5N1沒有免疫力。本病常年發病，但以冬春季較多。1997年香港除首例患兒為5月發病外，其餘17例患者均為11～12月份發病，2004年越南和泰國均為1月份發病，2003年荷蘭的89例患者則為4～5月份發病。無明顯性別差異，任何年齡均可發病，但12歲以下兒童發病率較高。1997年香港的18例患者中有9例在10歲以下；越南最近報告的可疑人類禽流感病毒感染病例中絕大多數是兒童，說明兒童是禽類病毒感染的重點預防人群。與不明原因病死家禽或感染、疑似感染禽流感家禽密切接觸人員為高危人群。
