病因
遺傳性高鐵血紅蛋白血症是由於缺乏細胞色素b5還原酶(b5R)b5R是一種黃素蛋白。有膜結合型及可溶性兩種。兩種b5R是同一基因的表達產物。該基因位於22號染色體，長度31kb。現已發現b5R至少有11種變異，此外還發現5種b5R變異其電泳行為異常，但酶活性正常，屬於酶的多態性。
本病為常染色體隱性遺傳分為2型：
Ⅰ型：又稱單純紅細胞型患者自出生後即有發紺，血中MetHb含量占Hb總量的8%～50%
Ⅱ型：又稱全身型。全身各種細胞都缺乏b5R的活性，包括膜結合型及可溶性型，約占10%此型b5R的異常與脂肪酸的破壞和延伸、膽固醇的合成及某些藥物的代謝有關。
另有些病例為b5R缺乏的雜合子其血中MetHb不增加但當接觸產生MetHb的藥物時則生成比正常人高得多的MetHb。
發病機制
遺傳性代謝缺陷病的發病機制與其他分子病(如血紅蛋白病)一樣，主要是由於：①點突變使其編碼合成的蛋白質(酶)一級結構改變，空間結構不穩定易降解而導致的含量減少；②酶空間結構改變不僅影響了酶的穩定性，進而使酶活性改變或喪失；③由於點突變導致轉錄拼接等錯誤，不能合成或合成了有較大片段缺失的酶蛋白。
蛋白質(酶)的一級結構中某個胺基酸被置換，將會影響其二級和三級結構的穩定性。實驗證明，上表所列幾種Ⅰ型b5R變異，都表現出熱穩定性降低，於成熟紅細胞已經失去了細胞核與細胞器，與其他組織細胞不同不能再重新合成所需要的酶。因此如果主要缺陷只是穩定性降低，則僅僅突出地表現在紅細胞內b5R減少及活性減低，臨床上表現為Ⅰ型MetHb血症。若將其血液離心，就會發現底層紅細胞(老年紅細胞)比上層年幼紅細胞中b5R活性更低，MetHb含量也較高。
若b5R分子中某些關鍵部位的胺基酸被置換，不僅影響到酶的穩定性，而且影響其生物活性，如與底物NADH的親和力明顯減低(Km值增大)，結果就會嚴重地影響其催化效率，合成的是喪失了活性的酶。這樣，不僅會累及紅細胞，而且使各種組織細胞內的b5R活性喪失，影響了重要的物質代謝。如神經髓鞘中腦苷脂和神經節苷脂的生物合成障礙，會造成神經系統發育不良。此類變異臨床表現為Ⅱ型MetHb血症。利用基因工程和定點突變技術，可以在實驗室中人工合成各種突變的酶對其生物化學特性的研究也證實凡能導致Ⅱ型MetHb血症的突變酶，催化效率都有嚴重喪失。
另外，如表中所列，基因突變若影響了正確地表達，如mRNA拼接錯誤、提前終止大片段遺漏等也會表現為Ⅱ型MHb血症。
臨床表現
Ⅰ型患者自出生後即有發紺。由於MetHb為棕褐色，其發紺比一般還原Hb缺氧時更為明顯。MetHb占Hb總量的5%～50%。一般病例無症狀，而少數病例MetHb占到Hb總量40%或更高時患者覺心悸氣短，甚至更明顯的呼吸困難能勝任一般體力勞動有些患者除紅細胞外同時伴有白細胞血小板及成纖維細胞中b5R酶活性的降低。
Ⅱ型患者的臨床表現為有嚴重的智力及發育障礙，神經精神系統異常,如小頭顱、角弓反張、手足顫動全身肌張力減退等
診斷
根據臨床表現並可除外還原型Hb增多(詳細檢查心肺有無異常)，除外血紅蛋白M血症(有特異的吸收光譜)。同時進行b5R活性測定和酶抗原性測定的證實。即可確診。
鑑別診斷：
1.缺氧性發紺。
2.先天性房室間膈缺損。
3.異常血紅蛋白病已經發現幾種血紅蛋白M，由於珠蛋白肽鏈中靠近血紅素輔基的某些變異，可以導致血紅素輔基中的Fe2+變為Fe3+。血紅蛋白M的特點是有特徵性的吸收光譜，而且不能被還原另外有些異常Hb影響了與氧的親和力，更易放氧，會導致血液中的去氧Hb含量顯著增高，也會出現家族性發紺。不穩定Hb也會導致MetHb含量增高。此類異常Hb病屬於顯性遺傳，與先天性MetHb血症的遺傳規律不同。
檢查
實驗室檢查：
多數患者紅細胞不增多，少數患者骨髓紅系統增生。血中紅細胞增多網織紅細胞增多，但MCVMCH、MCHC正常紅細胞鹽水脆性正常表明紅細胞厚徑正常。紅細胞壽命多正常。少數病例有合併黃疸(溶血)者。
1.肉眼觀察取肝素抗凝血於中號試管血液呈朱古力樣棕褐色，空氣中振搖1min後顏色不變。或取外周血1滴於濾紙上空氣中晃動30s後，顏色仍顯棕褐色，必要時以正常血對照。以上試驗可以排除因呼吸或循環衰竭引起的缺氧性發紺。
2.MHb的吸收光譜血液用蒸餾水稀釋5～20倍用分光鏡直接觀察，在紅色區有1條暗帶，加入10%氰化鉀(鈉)或連二亞硫酸鈉(dithionke)1滴，此帶消失或用記錄式分光光度計波長掃描，觀察加入氰化鉀前後在630nm附近吸收光譜的變化。試驗時應有正常血對照。
3.MHb定量測定按Evelyn和Malloy分光光度法測定MetHb含量。
4.MHb還原試驗將患者或正常人紅細胞經亞硝酸鹽處理，於乳酸一磷酸鹽緩衝液中溫育數小時(或過夜)正常人和中毒性MetHb血症紅細胞顏色由朱古力色變為鮮紅色，先天性MetHb血症紅細胞顏色仍為朱古力色，雜合子紅細胞呈褐紅色。
5.酶活性測定以氰化高鐵血紅蛋白為底物測定NADH-MetHb還原酶活性，或以二氯酚靛酚為底物測定黃遞酶活性，或以細胞色素b5為底物測定b5R活性不同方法測得的結果，儘管不完全平行，但與正常人比較均有明顯減低，雜合子居中需強調指出的是，由於不同遺傳變異型的作用機制不同，試管中(高底物濃度下)測定的結果並不能確切地反映在活細胞內(低底物濃度下)催化效率減低的程度。因為，如果酶分子結構的改變使其與底物NADH的親和力減低(Km值增大)，在生理情況下細胞內的NADH濃度很低，酶活性幾乎完全喪失；但在試管中測定酶活力時，加入的NADH相當於生理濃度的幾十倍甚至上百倍，完全可以測出酶的活性若在低底物濃度下測定酶活性，必須用時間掃描記錄其瞬時初速度，否則誤差太大。其他遺傳性酶缺陷病也都有類似問題。
6.酶抗原測定用Westernblot或ELISA雙抗體夾心法可以測定b5R抗原量一般酶抗原量多數偏低。但有些b5R變異型，酶活性減低並不一定同時伴有酶抗原量減少兩者不完全平行但同時測定酶抗原量對鑑別不同變異型和解釋其發病機制有重要意義。
7.分子生物學實驗技術為進一步確定變異型、檢出雜合子進行家系調查及產前診斷，可選用各種分子生物學實驗技術。
其它輔助檢查：
根據臨床表現症狀、體徵選擇做心電圖、胸片、B超、等檢查。
治療
無症狀者不需治療有輕度症狀或為改善發紺者可口服維生素C100～200mg，3次/d可使MetHb降低，但不能降至正常範圍由於此藥無毒性可長期服用但有生成草酸鈉結石的危險。此外可用維生素B2(核黃素)20mg/d，如有緊急情況時可口服亞甲藍(美藍)，或靜脈注射亞甲藍(美藍)，待病情平穩後換用維生素C 。
預後
多數病例未影響妊娠及壽命，但終生不能治癒。Ⅱ型患者預後不良，多於出生後3個月出現神經系統症狀多數夭折。
