系統性澱粉樣變性

系統性澱粉樣變性（systematic amyloidosis）是由於澱粉樣蛋白（amyloid）在全身細胞外組織間隙中沉積，從而破壞細胞和器官功能的疾病Picken等提出的系統性澱粉樣變性最新定義是：澱粉樣變性是一組由遺傳變性和感染等不同因素引起的，因蛋白質分子摺疊異常所致的澱粉樣物質的沉積綜合徵。由於沉積的澱粉樣蛋白和受累器官有所不同，因此臨床表現不均一。常見受累器官有肝、腎、神經、心臟、胃腸道等受累組織則以皮膚舌、淋巴結等較常見。全身所有組織和器官均可受累，但不一定有臨床表現。

病因

系統性澱粉樣變性病理圖

原纖維蛋白及其前體：已弄清楚的澱粉樣蛋白主要有以下幾種。

1.澱粉樣輕鏈蛋白（AL） AL蛋白由部分或整個免疫球蛋白輕鏈組成，也可能為兩者的混合體輕鏈片段可能為N-末端或整個可變區。在AL中γ鏈比K鏈更多見AL蛋白見於原發性及骨髓瘤相關型澱粉樣變。

2.澱粉樣A蛋白（AA） AA蛋白主要見於慢性感染、炎症或腫瘤引起的全身性澱粉樣變。AA蛋白由76個胺基酸組成，分子質量為8500，由血清前體蛋白SAA降解而來。SAA為HDL中的一種載脂蛋白，由肝細胞合成並受細胞因子如白介素-1（IL-1）、IL-6及YNF等的調節。急性反應期SAA的濃度可增高數千倍，但其功能尚不清楚。

3.轉甲狀腺蛋白（transthyretin，TTR） 原來稱為前白蛋白（prealbumin）是由127個胺基酸組成的單鏈多肽，幾乎全為β-片層結構。TTR主要在肝臟合成，參與甲狀腺素和維生素A的轉運。TTR分子本身並不產生澱粉樣沉積，但其遺傳變異型（通常為單個胺基酸置換）是遺傳性澱粉樣變最常見的原因。在急性反應期患者血清中TTR的濃度降低。

4.β-蛋白 亦稱為A4蛋白，見於阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）、Down綜合徵及遺傳性腦澱粉樣血管病等。β-蛋白由約40個胺基酸組成，分子質量為4200，其血清前體APP的基因與家族性早老性痴呆症基因均位於21號染色體的長臂上，但兩者並不聯鎖。關於β-蛋白與早老性痴呆症的神經功能紊亂和損傷之間的關係，還未取得一致意見。但APP突變確可引起早老性痴呆症而Down綜合徵（21號染色體三倍體）患者於40歲後均有典型早老性痴呆症的表現，這表明APP基因對早老性痴呆症的發病可能有重要作用。

5.β2-微球蛋白（β2-M） β2-微球蛋白為第1類主要組織相容性（MHC）抗原的輕鏈，由100個胺基酸組成分子質量為11800，其胺基酸組成及構象與免疫球蛋白的輕鏈極相似。循環血液中的β2-M主要來源於免疫細胞和肝細胞，經腎小球濾過後在近曲小管被重吸收並被降解。β2-M不能通過透析膜，長期做血液透析的患者血漿中β2-M增高並沉積為澱粉樣原纖維β2-M對膠原的親和力大，易沉積於關節等富含膠原的組織中。

6.多肽激素 在老年人及某些分泌多肽激素的腫瘤時，澱粉樣物質常沉積在內分泌器官中這些局限性的澱粉樣物質主要由激素或其前體形成。如甲狀腺髓質癌時的前降鈣素、胰島細胞瘤時的胰島澱粉樣多肽（LAPP）及老年型心臟澱粉樣變時的心房排鈉利尿肽（atrial natriuretic peptide）等。

此外，最近在遺傳性澱粉樣變中還鑑定出幾種新的原纖維蛋白，如gelsolin，Apo AⅠ、溶菌酶及纖維蛋白原等的變異型。
發病機制：

澱粉樣物質形成的確切機制尚未完全弄清，但澱粉樣原纖維沉積的先決條件，是其前體蛋白產生的量過多或有結構異常前體蛋白經不完全降解後成為易於摺疊成反向平行的β-片層結構片段而在家族性澱粉樣變多發性神經病及血液透析相關型澱粉樣變時，完整的未經降解的TTR及β2-M分子，也可形成澱粉樣原纖維。蛋白質的一級結構對其能否形成澱粉樣原纖維非常重要，如在遺傳性澱粉樣變時，單個胺基酸置換就可使原來不能形成澱粉樣物質的野生型分子變成能產生原纖維的突變型分子。此外，還有一些其他因素對原纖維的沉積過程及分布等有影響統稱之為澱粉樣促進因子（amyloid enhancing factor，AEF）可能與臨床上的個體差異有關。澱粉樣蛋白形成的機制。

臨床表現

系統性澱粉樣變性

系統性澱粉樣變是指在全身各種組織中和器官中均有澱粉樣蛋白沉積，但有些病人只在局部沉積，其中有些病人可能是系統性澱粉樣變的早期階段以後再發展到其他組織或臟器的澱粉樣蛋白沉積此病多發生於40歲以上的中老年人，臨床表現極不均一，與類型、澱粉樣蛋白沉積的部位、澱粉樣蛋白特性和受累器官受損的程度有關。常見受累器官和組織為肝、腎、心、血管、皮膚和骨髓。
併發症：治療中使用大劑量化療藥的病人常可出現胃腸道穿孔和出血，突然心跳停止和腎功能衰竭。
診斷：

1.除詳細詢問現病史外，應著重詢問過去史與家族史 過去史中應詢問過去有無類風濕性關節炎、炎症性腸病結核、化膿性骨髓炎和膿胸腎臟透析治療病史等。

巨舌眼眶周圍皮膚紫癜不明原因的心臟擴大和心功能衰竭、肝臟腫大、蛋白尿全身淋巴腺腫大、頑固性胸腔積液和全血細胞減少等應考慮有系統性澱粉樣變性存在的可能性

2.對系統性澱粉樣變性診斷有幫助的實驗室檢查有 ①尿中Bence-Jone蛋白檢查；②骨髓穿刺塗片檢查，系統性澱粉樣變性AL型骨髓中未成熟及成熟漿細胞所占比例超過15%，同時可看到骨髓瘤細胞；③AF型測定血漿中相關的變異性蛋白。

3.確診就是要證實在組織間隙中有澱粉樣蛋白的沉積，最可靠的方法是從病變組織做活檢和病理切片檢查。

檢查

系統性澱粉樣變性病理圖

1.尿 90%的AL型澱粉樣變尿中有蛋白其中1/2患者可檢出凝溶蛋白，每天的排出量為1g左右。這種蛋白稱Bence-Jone蛋白，為單克隆輕鏈κ和（或）λ的同型體，也可檢出完整的免疫球蛋白，在血中無此種蛋白。當把尿加溫到45～60℃時出現凝固蛋白，繼續加溫至沸，則消失，冷卻到60℃時又可出現凝固蛋白做尿蛋白電泳時，此種蛋白介於β和α球蛋白之間。AH型澱粉樣變尿中可檢出β2微球蛋白，但無診斷意義。

2.血液 AL型澱粉樣變患者血漿蛋白電泳可檢出M峰，即單克隆免疫球蛋白及其輕鏈，以IgG最為常見也可只單獨出現輕鏈。AA型和AS澱粉樣變，前者澱粉樣蛋白A是從SAP轉變而來其濃度儘管有大量澱粉樣蛋白A沉積也不變；後者除心臟澱粉樣變為TTR沉積外，澱粉樣蛋白來源為多渠道，故測定血漿中澱粉樣蛋白無意義。AF型澱粉樣變在血中可檢出致澱粉樣變的相關的變異性蛋白。與多發性骨髓瘤相關的澱粉樣變有高鈣血症其發生可能與M蛋白能與鈣結合或與甲狀旁腺激素相關肽（PTHrP）有關。肝功能檢查有鹼性磷酸酶升高，腎功能衰竭時有血尿素氮和肌酐升高。

3.骨髓 與骨髓瘤相關的澱粉樣變作骨髓穿刺塗片檢查可找到骨髓瘤細胞同時有漿細胞增多（約占有核細胞的15%）。骨髓瘤細胞的特點：大小不一，成堆出現，胞漿松疏，呈灰藍色或深藍色，其中有多個小空泡和少數嗜苯胺藍顆粒。核偏心，有1～4個核仁，核染色質濃聚，排列呈車輪狀這種細胞除骨髓中可找到外在有壓痛的淺表骨骼處（如肋骨）穿刺塗片染色也可找到。
其它輔助檢查：

1.X線檢查 X線照片在AL型澱粉樣變中最典型表現為大小不等多發性溶骨性病變常見於顱骨、盆骨、脊柱、肱骨。形狀呈圓形，邊緣清楚其他尚可有骨質疏鬆和病理性骨折食管鋇餐檢查可見反流、蠕動緩慢胃腸鋇餐和鋇灌腸檢查，可見胃腸蠕動緩慢，胃擴張，褶皺減少和胃壁僵硬，十二指腸黏膜呈顆粒狀外觀，顆粒呈白色，直徑1～3mm，少數病人在小腸和大腸內有多發性息肉突起，呈黃色。肺部可見肺紋理增粗或多結節性病變肺門和縱隔淋巴結可腫大。

2.內鏡檢查 食管、胃、十二指腸、結腸和直腸黏膜表面呈細顆粒狀外觀有時也可見腐蝕、息肉樣隆起和潰瘍形成潰瘍邊緣突起，其中可見食物殘留。有澱粉樣蛋白沉積的組織脆而易出血。前述消化道內鏡所見均非系統性澱粉樣變所特有。

3.心電圖檢查 心臟有澱粉樣蛋白沉積而影響心肌功能，在心電圖上與其他心肌病心電圖改變相似無特異性。應當注意的是有時在心電圖上可出現假性心肌梗死圖像。

治療

系統性澱粉樣變性－關節

治療的目的主要是預防澱粉樣物質的進一步沉積並促進其吸收，減少前體蛋白的產生對延緩病情進展有明顯效果。在AA澱粉樣變時，治療潛在疾病可使澱粉樣沉積物消退，如用烷化劑治療類風濕性關節炎，用秋水仙鹼治療家族性地中海熱等，可保護腎功能免受損傷腫瘤切除有時也可使澱粉樣物質消散。但在AL澱粉樣變時用細胞毒性藥物抑制漿細胞的生長，治療效果不甚理想。對血透相關型澱粉樣變患者進行腎移植後β2-M可迅速恢復正常，澱粉樣沉積物也隨之消退。最近已成功地運用肝移植治療TTR基因突變引起的家族性澱粉樣變多發性神經病。AL澱粉樣變累及心臟可考慮化療或心臟移植。總之，對系統性澱粉樣變性尚無特效的治療方法，仍以支持療法為主，對器官功能衰竭應積極處理。

預後：

全身性澱粉樣變的預後極差，死因常為腎衰竭或心衰竭。原發性澱粉樣變診斷後存活的時間約為14個月，多發性骨髓瘤相關型則更短反應性澱粉樣變的預後與潛在疾病有關，但通常比AL型稍好。