概述
遺傳性共濟失調是一組以共濟失調為主要
小兒遺傳性共濟失調類疾病在臨床上表現為眾多類型或綜合徵，至少已有60種類型，各種類型之間常有交叉的症候，至今尚無理想的分類方法。遺傳性共濟失調包括具有3個共同特徵的不同疾病：共濟失調，遺傳基礎，小腦或其聯繫結構的病理變化。大多數情況下病理學改變超出了小腦，特別是後柱、錐體束、腦橋核團和基底節，這些病變都有相應的神經系統體徵。在一個家族內可能會有
廣泛的不同範圍的臨床和病理學特徵;這種不均一性給分類帶來困難。1983年Harding提出了一個基於發病年齡，遺傳方式和已知特殊的生化異常的分類草案。Harding的分類被廣泛地採用，特別是常染色體顯性小腦共濟失調(ADCA)及其3個亞型的分類，近10年來常染色體顯性小腦共濟失調亞型的位點已被定位並分成脊髓小腦共濟失調1，2，3型等(SCA1，2，3等)。
病因
(一)發病原因
1863年描述的Friedreich共濟失調(FRDA)是一種最常見的早髮型常染色體隱性共濟失調，最基本的臨床表現為青少年起病(青春期到25歲之間)，進行性步態和肢體共濟失調，腱反射缺失，跖反射伸性反應，其他常見特徵為構音障礙，皮質脊髓束性笨拙，腿部本體感覺功能缺失，脊柱側凸和心臟病，25歲以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共濟失調,要與遲發的Friedreich共濟失調及其他諸如伴有腱反射缺失的早發性小腦性共濟失調等“Friedreich共濟失調樣”綜合徵區分開來，隨著Friedreich共濟失調基因被克隆，已經明確某些“Friedreich共濟失調樣”綜合徵,也是Friedreich共濟失調基因突變的結果。
臨床上套用較多的分類如下：
1.脊髓型包括：
①弗里德里希共濟失調(Friedreichsataxia);
②遺傳性痙攣性截癱;
③後柱性共濟失調等。
2.脊髓小腦型包括：
①遺傳性痙攣性共濟失調;
②無β脂蛋白血症;
③共濟失調毛細血管擴張症(Louis-Bar綜合徵);④脊髓腦橋變性等。
3.小腦型包括：
①橄欖橋小腦萎縮;
②小腦橄欖萎縮;
③肌陣攣性小腦協調障礙(Ramsay-Hunt綜合徵);
④Machedo-Joseph病(又稱Azorean病);
⑤遺傳性共濟失調-白內障-侏儒-智力缺陷綜合徵;
⑥Hartnup病等。
由於該分類未包括病因及發病機制，造成與其他分類方法的重疊，例如無β脂蛋白血症及Hartnup病屬先天代謝異常，共濟失調毛細血管擴張症則又屬神經皮膚綜合徵的範疇。
(二)發病機制
1.弗里德里希共濟失調(Friedreichsataxia)弗里德里希共濟失調首先由Friedreich於1863年報告，是遺傳性共濟失調中研究較深入的類型，多數病例尤其是典型病例屬常染色體隱性遺傳，少數病例似屬顯性遺傳，或為散發，本病的病因尚不清楚，亦未發現特異性的生化異常，病變主要累及脊髓後索和側索中的脊髓小腦後束和錐體束，脊髓小腦前束病變較輕，病理改變主要為神經纖維脫髓鞘及軸索破裂，Clark柱細胞消失，膠質增生，後根也有類似病變，小腦損害相對較輕微或為正常，多數病例伴有心肌纖維的瀰漫性變性和結締組織增生。
2.遺傳學Friedreich共濟失調的基因(X25)定位於第9號染色體的9q，編碼一個高度保守的蛋白，frataxin，95%以上的Friedreich共濟失調病人是X25基因第一個內含子的GAA三聯子的重複擴增的純合子，少數Friedreich共濟失調病人是一個GAA內含子擴增和截斷(truncating)或無義(missense)突變的雜合子，一些但不是全部病人為不典型和輕度病變的複合雜合子。
正常染色體一般少於42個三聯子重複，但病變的染色體有66～1700個重複，當齠嗟腉AA重複顯示減數分裂的不穩定性，經常在父方傳遞後收縮及母方傳遞後擴增或收縮，重複子擴增的減數分裂的不穩定性在不同的組織包括不同腦區有所不同。
Friedreich共濟失調基因的表達具有組織特異性，在Friedreich共濟失調中多數受累的部位其表達最高，例如心，肝，骨骼肌和胰腺，在中樞神經系統中，脊髓的表達水平最高，小腦最低，frataxin位於線粒體內膜，在frataxin相應物中缺乏酵母細胞會使線粒體中鐵積聚而增加了對氧化應激的敏感性，Friedreich共濟失調病人的心臟中可見鐵沉積和鐵硫酶的缺陷，Friedreich共濟失調的發病機制可能是線粒體功能障礙及自由基毒性作用。
3.共濟失調毛細血管擴張症共濟失調毛細血管擴張症，又名Louis-Bar綜合徵是累及神經，血管，皮膚，內分泌，網狀內皮系統等的原發性免疫缺陷病，也是一種染色體不穩定綜合徵，主要病理改變是瀰漫性小腦皮質萎縮，脊髓薄束和脊髓小腦束脫髓鞘，胸腺明顯縮小或缺失。
4.橄欖橋小腦萎縮橄欖橋小腦萎縮呈常染色體顯性遺傳或為散發，病變主要累及橄欖核，腦橋基底核和小腦半球，脊髓後索和脊髓小腦束也可受累，受累部位細胞明顯減少，髓鞘脫失。
症狀
小兒遺傳性共濟失調的症狀:
閉目難立征步態不穩弓形足共濟失調構音障礙肌束震顫腱反射消失藍鞏膜
1.弗里德里希共濟失調本病多在5～18歲發病，少數可遲至30歲發病，隱性遺傳者起病較顯性遺傳者早，同胞的發病年齡相近，男女大致相等，隱匿性起病，病程呈緩慢進行性發展，早期表現為步態不穩，步態蹣跚，站立時身體搖晃，寬基底步態，閉目難立征陽性，肌張力低下，腱反射消失，隨病情進展出現雙手笨拙，意向性震顫，構音障礙，說話緩慢而含糊，後期出現肢體深感覺消失，因錐體束損害明顯而出現病理反射，多數有眼震，少數有視神經萎縮，晚期可出現輕度智力低下。
骨骼畸形是本病又一特徵，弓形足，脊柱後凸或側凸尤為常見。
胸部X線片常提示心臟擴大，心電圖及超聲心動圖提示心肌病，可發生心力衰竭和心律失常，20%病人發生糖尿病而需行胰島素治療，40%～50%病人糖耐量異常，糖尿病易發生於20～30歲病人，其神經系統併發症反過來可加重病人本身的症狀。
部分病人可伴有白內障，藍鞏膜等，神經傳導速度測定顯示感覺動作電位明顯降低或消失，運動神經傳導速度僅輕度減慢，與軸索性神經病的病變特點一致。
2.共濟失調毛細血管擴張症男女大致相等或女略多於男，嬰幼兒期起病，首發症狀是小腦性共濟失調，意向性震顫，構音障礙，眼震及步態不穩，隨病情進展可出現錐體外系症狀及脊髓症狀，表現為肌張力異常，手足徐動，深感覺缺失，病理反射陽性等，還可伴發脊柱前凸或側突，智力逐漸減退，腱反射減弱或消失。
毛細血管擴張常在4～6歲出現，最先見於球結膜，以後出現於眼瞼，頰部，耳郭，頸部鎖骨上部，上肢的屈側等處皮膚，皮膚及毛髮呈早老性改變，女性患者卵巢不發育，病兒常有反覆的呼吸道感染，胸腺不發育,約半數並發惡性腫瘤。
3.橄欖橋小腦萎縮男女比例約為2∶1，發病年齡2個月至60歲，多於30歲左右起病，發病隱匿，病初常覺下肢易倦，步態不穩，雙手動作漸不靈活，精細動作難以完成，伴明顯的言語障礙，意向性震顫及辨距不良，部分病人出現吞咽困難，繼之漸出現帕金森綜合徵，肌張力由減低變為僵直，除頭，肢體及軀幹震顫之外，可見齶帆提肌的重複收縮(軟齶震顫)，間有舌及面部肌束震顫，部分病人有眼肌麻痹，視神經萎縮，眼球震顫，色素性視網膜炎，晚期可有錐體束損害表現，尿失禁及視力障礙，由於快速掃視運動障礙引起慢眼球運動，呈凝視狀，晚期可使眼球幾乎固定。
飲食保健
注意日常生活習慣，平時的飲食習慣。
預防
應對病人及其家屬進行遺傳諮詢並應做基因檢測。
治療
(一)治療
對大多數遺傳性共濟失調尚缺乏特效治療，以體療，按摩，理療等改善症狀為主，內科治療不能改變病程，期望尋找調控氧化應激或直接影響frataxin表達的治療。
1.藥物治療任何療效最多只能達到中度的改善。
(1)維生素：多種維生素，特別是維生素B12的反覆套用;維生素E替代能阻止和改善家族性維生素E缺乏症。
(2)水楊酸毒扁豆鹼粉口服。
(3)左鏇多巴：在SCA，特別是MJD/SCA的病人中，左鏇多巴可使強直或其他帕金森綜合徵症狀得到緩解。
(4)巴氯芬(baclofen)或trizanidene：可能對痙攣有幫助。
(5)乙醯唑胺：可控制發作性陣發性共濟失調(EA1和EA2)的發作。
(6)苯妥英鈉：減輕EA1的面部和手部的肌肉顫搐。
(7)金剛烷胺和丁螺環酮(buspirone)：可改善不同類型的小腦共濟失調。
(8)防治感染：另應積極防治鼻竇，上呼吸道及肺部感染，可試用改善機體免疫功能的藥物，如胸腺素，轉移因子，球蛋白等，但無肯定療效。
2.體療與矯形主要是針對共濟失調進行體療。
3.手術治療在Friedreich共濟失調，骨科手術可緩解足部畸形。
基於對遺傳性共濟失調分子機制知識的增加，我們期望會擁有全新的特異治療方法。
(二)預後
Friedreich共濟失調是由於GAA內含子擴增使frataxin轉錄受干擾而引起frataxin缺陷，作為擴增的後果，一條DNA鏈具有長段的嘌呤，另外的DNA鏈具有長段的嘧啶;這些具有異常的螺鏇結構的核苷酸序列能抑制轉錄，重複越多抑制frataxin轉錄越明顯，發病就越早，症狀亦更嚴重。
病程逐漸進展;大部分病人在症狀發生後15年不能行走，儘管進展的速度有變異，平均死亡年齡為40～60歲，多死於感染或心臟病，內科治療不能改變病程，期望尋找調控氧化應激或直接影響frataxin表達的治療。
共濟失調毛細血管擴張症預後不良，多數持續進展，10歲左右多不能行走，常死於肺部感染和惡性腫瘤，平均病程15年左右。
檢查
小兒遺傳性共濟失調檢查項目:
染色體心電圖血常規腦電圖檢查神經系統核醫學檢查神經系統檢查腦脊液檢查-化學檢查-蛋白質檢查肌電圖小氣腦CT掃描
1.血象檢查感染時外周血白細胞計數和中性粒細胞分類顯著增高。
2.血液檢查
(1)免疫球蛋白異常：40%～80%患兒血清和分泌型IgA和IgG缺乏或減少，IgM增高。
(2)甲胎蛋白升高：對離子輻射的敏感性異常及α-甲胎蛋白明顯升高。
(3)細胞遺傳學異常：染色體檢查可見同源14號染色體易位[t(14q+;14q-)]。
3.腦脊液檢查正常。
包括特徵性的心電圖改變和向心室性肥厚或不常見的不對稱性間隔肥厚的心動超聲證據，周圍神經傳導速度正常及感覺神經動作電位缺失或顯著下降是Friedreich共濟失調與Charcot-Marie-Tooth病的區別要點，其他常見的異常為視覺誘發電位的波幅下降，鎖骨上(體感誘發電位)降低，或缺如以及感覺皮質的遲發擴散性電位，腦CT掃描及MRI檢查可見小腦及腦幹萎縮，MRI常可顯示頸髓萎縮。
診斷鑑別
診斷
本病的診斷主要依據典型臨床表現及陽性家族史，有助於對本病的診斷，本病的診斷要點是：①青少年期緩慢進展性共濟失調;②構音障礙;③腱反射消失與晚發性痙攣性截癱;④骨骼畸形;⑤深感覺減弱或消失;⑥心臟異常;⑦陽性家族史。
共濟失調毛細血管擴張症的診斷主要依據典型臨床表現，如患有共濟失調的嬰幼兒伴IgA缺乏，則可在毛細血管擴張出現前即能確診，血清甲胎蛋白升高是另一重要診斷依據。
鑑別診斷
①遺傳性運動感覺神經病Ⅰ型即腓骨肌萎縮症;
②後顱窩腫瘤;
③Arnold-Chiari畸形;
④先天性代謝異常，如無β脂蛋白血症，Refsum病，Wilson病等;
⑤慢性肝病;
⑥囊性纖維化等。
共濟失調毛細血管擴張症主要與Friedreich共濟失調鑑別，鑑別要點是後者有骨骼畸形及心臟改變，而無毛細血管擴張及早老改變，血清IgA及甲胎蛋白正常。
併發症
可出現視神經萎縮,智力低下,弓形足,脊柱後凸或側凸,心肌病，可發生心力衰竭和心律失常,糖尿病,伴有白內障，藍鞏膜，反覆呼吸道感染,並發惡性腫瘤，橄欖橋小腦萎縮可出現帕金森綜合徵，出現吞咽困難，晚期可有錐體束損害表現，尿失禁及視力障礙。
