小兒原發性免疫缺陷病?
因先天遺傳因素如先天性基因突變(mutation)、缺失(deletion)等所致免疫功能缺陷病，稱為原發性免疫缺陷病(primary immunodeficieney diseasesPID)
發病原因?
免疫缺陷病可以是由於某一細胞系所產生的某一蛋白質缺陷所致也可以是多系統缺陷所致下述為免疫缺陷病的常見病因
1.遺傳缺陷 在多個組織表達的單基因缺陷(如共濟失調毛細血管擴張症腺苷脫氨酶(ADA)缺乏症等)局限於免疫系統的單基因缺陷(如性聯無丙種球蛋白血症伴酪氨酸激酶缺乏有ε鏈的T細胞抗原受體異常等)家族性易感的多因素疾病(如常見的變異型免疫缺陷病)
2.藥物和毒物 免疫抑制劑(如皮質激素cyclosporine等)抗驚厥藥(如大侖丁)
3.營養性或代謝性疾病 營養不良蛋白丟失性腸病(如腸淋巴管擴張症)維生素缺乏症(如維生素B12缺乏症)微量元素缺乏(如腸病性肢皮炎伴鋅缺乏)
4.感染 暫時性免疫缺陷(如水痘風疹等)永久性免疫缺陷(如HIV感染先天性風疹感染)
5.染色體異常 DiGeorge異常(如22q11缺失)選擇性IgA缺乏症(如18-三體)
從上述可見免疫缺陷病的病因比較複雜在臨床表現及實驗室檢查方面原發性與繼發性免疫缺陷病往往不容易區別在臨床上原發性免疫缺陷往往也會伴有其他系統的繼發免疫缺陷如性聯無丙種球蛋白血症患者可出現繼發的抑制正常B細胞產生抗體的T細胞或單核細胞亞群此外同樣的臨床表現和實驗室檢查異常可以由於不同的基因缺陷或致病因子作用引起而同一基因不同的點突變可引起病變嚴重程度的不一致由於這些因素的影響有時要做出明確的免疫缺陷病病因診斷是比較困難的
一直以來為了便於尋找免疫缺陷病的病因免疫缺陷病都是根據其是否累及T細胞B細胞巨噬細胞或補體而進行分類這種分類在臨床上有其實用性但也有其不足之處很多的免疫缺陷病不能明確地歸到某一類上同時這種分類的命名有時也會造成認識的混亂如性聯高IgM綜合徵有抗體的缺陷但其缺陷的基因(該基因編碼CD40的配體)在激活的T細胞上卻是可以表達的
目前從細胞生物學的角度(如DNA複製信息傳遞以及細胞黏附等)對免疫缺陷病進行分析越來越受到重視這不僅加深了對正常細胞分化過程的認識也可以對某一免疫缺陷病做出明確的基因診斷隨著越來越多的免疫缺陷病能夠獲得明確的基因診斷對免疫缺陷病的遺傳學診斷會顯得更加重要因為準確的遺傳學診斷既可為基因診斷提供極有幫助的資料也有助於制定相應的治療方案
治療方法?
原發性免疫缺陷病的治療原則：保護性隔離與鼓勵患兒以相對正常的生活方式相結合;合理使用抗生素;針對性地進行免疫替代療法免疫調節和免疫重建
1.一般護理
(1)飲食：應保證患嬰充足的營養供給(富含三大營養素維生素微量元素之飲食)因母乳中含有抗感染因子及各種適合嬰兒的營養素故應鼓勵和促進母乳餵養
(2)減少感染的機會：一方面生活中要為患兒創造一個獨立的居住空間以減少感染的機會;另一方面應注意呵護有度鼓勵其與健康兒童一起玩耍和上學以免出現精神障礙
2.一般治療
(1)抗生素和抗病毒藥物的使用：原發性免疫缺陷病患兒容易反覆感染對於細菌感染抗生素的套用是極為必要的因為很多患兒會發生嚴重感染甚至死於初次感染或早期感染所以一旦病人出現發熱或其他感染的徵象應儘早套用抗生素對治療前適當選用咽拭子培養血培養特別是對抗生素不敏感需換用抗生素的患者應及早做細菌培養加藥敏通常抗生素選擇上應以殺菌劑為主劑量比免疫功能正常患者稍大治療時間稍長如果聯合套用抗生素效果不佳就要考慮真菌支原體或原蟲(卡氏肺囊蟲)感染的可能性通過判斷可能性最大的致病因素從而選擇有特效的藥物如支原體選用紅黴素卡氏肺囊蟲選用磺胺甲惡唑(SMZ)等而不應一味選用更高檔的抗生素
對於免疫缺陷病患兒採用預防性抗生素目前看法頗不一致對以下情況如常伴發急性暴發性感染的免缺陷病如Wiskott-Aldrich綜合徵雖套用人血丙種球蛋白仍經常發生感染的B細胞免疫缺陷病及缺乏有效治療方法的吞噬細胞缺陷病現主張預防用抗生素;而對絕大多數免疫缺陷病患者僅在急性感染期使用抗感染治療
某些免疫缺陷病可使用有效的抗病毒治療如接觸了流感病毒或有流感的早期表現可套用金剛烷胺;嚴重的單純皰疹病毒水痘-帶狀皰疹病毒感染可用阿昔洛韋等治療
(2)血製品及疫苗的使用：
①特異血清免疫球蛋白：國內有B型肝炎免疫球蛋白破傷風狂犬病等特異免疫球蛋白國外尚有巨細胞病毒(CMV)鏈球菌假單孢菌帶狀皰疹病毒等特異血清免疫球蛋白有報導利用特異性免疫球蛋白治療免疫缺陷病病人CMV性肺炎鏈球菌敗血症等有較好療效
②白細胞：吞噬細胞缺陷病發生感染且抗生素治療後無明顯效果者可通過輸注正常獻血員的粒細胞輸入粒細胞可引起發熱乙型病毒性肝炎CMV感染愛滋病和抗中性粒細胞抗體等故應嚴格篩查獻血員來排除醫源性感染
③輸血或血製品：選擇性IgA缺乏症患者禁忌輸血或血製品以避免病人產生IgA抗體引起嚴重過敏反應必要時可輸注無症狀的選擇性IgA缺乏症患者的血液或患者的自身貯血有嚴重細胞免疫缺陷的各種病人輸血為避免發生移植物抗宿主反應(graft versus host reactionGVHR)最好使用庫血並須先用3000rad X射線照射使血內淋巴細胞喪失增殖能力;輸注血漿亦需先經X射線照射或凍溶2～3次以破壞殘留在血漿內的淋巴細胞
④細胞免疫缺陷的病人：各種伴有細胞免疫缺陷的病人都禁忌接種活疫苗或活菌苗以防止發生嚴重疫(菌)苗性感染甚至死亡
(3)應在絕對適應證時方可進行扁桃體腺樣體脾摘除術
(4)慎用糖皮質激素和免疫抑制劑
3.免疫學治療
(1)免疫替代：對全丙種球蛋白低下血症性連鎖高IgM免疫缺陷選擇性IGG亞類缺陷Ig水平近於正常的抗體缺陷或WAS等患者定期給予人血丙種球蛋白製劑可降低感染率
目前臨床上有兩種劑型的丙球可供選用一種為肌內注射人血丙種球蛋白(IGIM)另一種為靜脈注射人血丙種球蛋白(IGIV)肌內注射用人血丙種球蛋白禁止作靜脈注射因為其在體內會聚集成大分子量複合物這種複合物可能與肌內注射人血丙種球蛋白(IGIM)偶爾引起的全身反應有關人血丙種球蛋白(IGIM)的劑量在治療體液免疫缺陷病時為每月100mg/kg通常在3～5天內給予有研究表明每周10mg/kg劑量太小不足以維持正常體液免疫功能人血丙種球蛋白(IGIM)近年來套用更為廣泛其特點是：容易大劑量使用;作用快;不會因為組織中蛋白溶解引起丙球破壞;避免了長期肌內注射的痛苦且可在伴血小板減少的免疫缺陷病人中使用;比IGIM半衰期更長;可免除感染肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒(HIV)的危險;但一些副作用的發病率如噁心嘔吐面部紅腫胸悶咳嗽等增加了3～4倍不過通常並無生命危險用於免疫缺陷病時常規劑量為0.35～0.5g/(kg·m2)在反覆感染時還可增加大劑量需要說明的是：丙種球蛋白對細胞免疫補體吞噬細胞缺陷症無效,對聯合免疫缺陷病人的治療作用也有限目前丙球的量效關係尚不確切鑒於費用昂貴尚不能證實大劑量更加有效故暫不主張用大劑量療法
(2)免疫調節：
①細胞因子：如IL-1IL-2IL-3干擾素等對治療與淋巴因子缺乏有關的免疫缺陷如干擾素缺陷病白細胞介素-2缺陷病有肯定療效對於其他免疫缺陷病療效尚不肯定此外非格司亭(G-CSF)對先天性中性粒細胞缺乏症治療有效
②免疫刺激劑：如凍乾卡介苗(BCG)葡聚糖等在體外有很強的刺激免疫作用對某些腫瘤及慢性病毒感染亦有效但對原發性免疫缺陷病則無肯定療效
③維生素：現已證實維生素CAD對維持正常人免疫系統起到非常重要作用可視為免疫調節劑套用於免疫功能缺陷的病人
④微量元素：大量實驗證明微量元素如鐵鋅硒鍺銅等在小劑量時可作為免疫佐劑提高免疫功能;但大劑量時有抑制細胞免疫的作用
⑤中醫中藥：中藥材中有很多扶正固本的藥物如黃芪黨參人參等均對免疫缺陷患者有益現已開發出大量的中成藥製劑曾經使用過的血漿療法胎兒胸腺/上皮移植胎肝移植胸腺激素轉移因子左鏇咪唑/異丙肌苷療法均因療效不肯定而被逐漸廢棄
(3)免疫重建：通過免疫器官或組織的移植使患者恢復其免疫功能的方法稱之為免疫重建
①骨髓移植術：骨髓移植是惟一能根治嚴重聯合免疫缺陷病網狀組織發育不良腺苷酸脫氨酶缺陷嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷等疾病的方法通過淋巴幹細胞的移植消除淋巴細胞生成障礙此外骨髓移植也適用於以移植粒細胞系幹細胞為目的的治療如治療遺傳性中性粒細胞減少症慢性肉芽腫病Chédiak-Higashi綜合徵肌動蛋白無能症白細胞黏附缺陷病等給嚴重聯合免疫缺陷病患者作骨髓移植的特點是：
A.不需在術前作免疫抑制處理
B.小劑量骨髓有核細胞植入即可獲得成功
C.HIA不同型的骨髓移植後發生嚴重的常常是致死性的GVHR移植骨髓血有核細胞一般為(1～50)×107/kg細胞數越多其存活率也越高但是發生CVHR機會也越大為避免CVHR的發生選擇供體非常重要HIA一致的同胞是最好的供體或選混合淋巴細胞培養陰性的HLA配型一致的無血緣關係者其次是HLA50%一致的雙親作為供體
②胸腺移植術：胸腺移植是以移植胸腺基質細胞及胸腺組織為目的以便讓患者未成熟的T細胞得以分化適應證是由於胸腺缺陷所引起的T細胞生成缺陷如DiGeorge綜合徵及Nezelof綜合徵等疾病供者胸腺中的成熟T細胞是發生GVHR的原因因此儘可能使用胚胎早期胸腺(胎齡16周以內)移植部位目前多選擇將細碎的胸腺組織埋入大腿肌或腹直肌的肌腔下
③基因治療：其方法為將所需的基因插入至周圍白細胞或骨髓幹細胞中隨後將這些細胞定期輸入基因缺陷的病人以糾正由於基因缺陷所產生的免疫缺陷病也就是轉基因治療成功的基因治療依賴於對引起免疫缺陷基因的認識並能克隆成功適應證為單基因遺傳病目前基因治療已經在缺乏腺苷脫氨酸(ADA)的嚴重聯合免疫缺陷病的少數兒童治療中取得了鼓舞人心的效果相信隨著人類基因組圖譜的破譯會使免疫缺陷病的轉歸發生根本性的改觀
