發病原因
為了讓患兒得到早期的診斷和治療對反覆感染的患兒均應進行免疫學檢查同時感染也是致SID的最常見原因;營養紊亂是SID的另一重要原因在開發中國家尤為突出
1.病因與分類 造成繼發性免疫缺陷的原因很多很複雜除人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)所致的AIDS外更常見的繼發性免疫缺陷從病原學分析可歸成3類：
(1)其他疾病過程中合併的免疫抑制：營養不良腫瘤和感染是引起繼發性免疫缺陷的三大因素
①營養不良：蛋白質脂肪維生素和礦物質攝入不足影響免疫細胞的成熟降低機體對微生物的免疫應答
②腫瘤：腫瘤病人因細胞和體液免疫受損而易患感染如Hodgkin病患者常對皮內注入破傷風類毒素等抗原無DTH反應其他淋巴細胞在體外對多克隆刺激劑無增殖應答等
③感染：各種類型的感染特別是病毒感染可導致免疫抑制麻疹病毒和人類親淋巴細胞病毒(human T lymphotropic virus-1HTLV-1)感染CD4 T細胞HIV和HTLV-1使Th細胞惡變為成熟T細胞白血病/淋巴瘤結核桿菌和許多真菌的慢性感染常導致免疫缺陷寄生蟲感染如非洲慢性瘧疾感染兒童其T細胞功能受抑並可能與EB病毒引起的惡性腫瘤的發生有關
(2)醫源性因素：因為治療其他疾病而合併的免疫缺陷或預防移植排斥目的而使用殺死或滅活淋巴細胞的免疫抑制劑是最常見的原因如藥物是臨床中較常見的免疫低下的重要原因如糖皮質激素細胞毒性藥物及放射性照射等均可引起SID稱醫源性因素在自身免疫性疾病腫瘤等多種疾病的治療中採用這些手段均要警惕SID的發生化療藥物對成熟的和非成熟的淋巴細胞粒細胞和單核細胞前體均有細胞毒性故化療病人常伴有免疫抑制放射治療也有同樣副作用
另外手術創傷燒傷和脾切除等均可引起繼發免疫缺陷
(3)生理性因素：一些生理性因素如新生兒未成熟和老年人的退化使他們都存在生理性免疫功能低下這也是SID的常見原因
2.常見發病因素
(1)蛋白質-熱能營養不良鐵缺乏症鋅缺乏症維生素A缺乏症肥胖症
(2)放射線抗體糖皮質激素環孢素細胞毒性藥物抗驚厥藥物
(3)染色體異常染色體不穩定綜合徵酶缺陷血紅蛋白病張力性肌萎縮症先天性無脾症骨骼發育不良
(4)組織細胞增生症類肉瘤病淋巴系統腫瘤白血病霍奇金病淋巴組織增生性疾病再生障礙性貧血
(5)免疫系統未成熟或“無經驗”
(6)細菌感染真菌感染病毒感染寄生蟲感染
(7)糖尿病蛋白質丟失性腸病腎病綜合徵尿毒症外科手術和外傷器官退化
發病機制
1.感染 感染可至免疫缺陷病為致SID的常見原因人類免疫缺陷病毒(HIV)感染致獲得性免疫缺陷病(aquired immunodeficiency syndromeAIDS)是感染引起SID的典型例子事實上任何一次感染都可能在不同程度上引起暫時性免疫損傷
2.營養紊亂 營養紊亂常為SID的重要原因我國從1980年開始對缺鎂引起免疫損傷的機制和治療進行了廣泛研究;1990年又報告了亞臨床維生素A等營養素缺乏致免疫缺陷並發現了維生素A缺乏常有自然殺傷細胞活性下降淋巴組織萎縮CD4 T細胞減少B細胞產生抗體能力下降黏膜局部免疫反應減弱總IgA和分泌型IgA抗體減少等;缺鋅可至細胞毒性T細胞活性下降巨噬細胞殺菌能力受損缺乏T細胞輔助B細胞產生抗體能力下降皮膚黏膜屏障功能受損;缺鐵可至淋巴細胞增殖反應減弱IL-6IL-4活性下降中性粒細胞殺菌能力下降B細胞抗體合成轉換得不到T細胞輔助而分泌抗體能力下降IgG亞類缺陷等證實了營養障礙帶來的有關SID的種種問題中度或重度蛋白質-熱能營養不良常伴有多種微量元素和維生素缺乏從而更進一步影響免疫功能
3.臨床疾病 一些臨床疾病除具本身的病理改變之外常伴有某些免疫功能低下;如腎病綜合徵的低IgG血症腫瘤患者的細胞免疫功能低下等
4.生理性因素 嬰幼兒的免疫功能未成熟和老年人的免疫功能退化使他們都存在生理性免疫功能低下這也是SID的常見原因
5.醫源性因素 藥物如糖皮質激素細胞毒性藥物及放射性照射等均可引起SID在自身免疫性疾病腫瘤等多種疾病的治療中常採用這些治療手段均要警惕SID的發生。
症狀體徵
免疫缺陷病的臨床表現因病因不同而極為複雜但其共同表現卻較為集中尤其是反覆感染若存活期長還易發生腫瘤和自身免疫性疾病多數原發性免疫缺陷病(PID)有明顯遺傳趨向在篩查可疑病例和尋找帶病者時更要詳細詢問家族史而不利環境因素和其他基礎疾病則可能是繼發性免疫缺陷病(SID)的重要線索SID的臨床表現與PID大致相同但其程度往往輕於後者治療效果也較好反覆感染是突出表現並發腫瘤與自身免疫性疾病的機會相對較少SID常可查到原發病及引發因素臨床常有原發病的表現
SID發病完全依賴原發疾病或不利的環境因素的狀況因而反覆或慢性感染可發生於任何年齡免疫缺陷病表現千變萬化臨床醫師應根據一些普遍規律進行有目的的篩查以下常出現的共同表現是篩查的重要線索：
1.免疫缺陷病的一般性臨床表現 簡略歸納如下：
(1)最常見的臨床表現：反覆呼吸道感染嚴重細菌感染持續性感染對抗感染治療效果不顯
(2)常見的臨床表現：生長發育滯緩多次機會感染皮膚病變(皮疹脂溢性皮炎膿皮病膿腫禿髮濕疹毛細血管擴張病毒疣)頑固性鵝口瘡腹瀉和吸收不良慢性鼻竇炎和乳突炎復發性支氣管炎和肺炎自身免疫反應的證據淋巴結和扁桃體缺如血液學異常(再生障礙性貧血溶血性貧血血小板減少性紫癜中性粒細胞減少)
(3)較少見的臨床表現：體重下降發熱慢性結合膜炎牙周炎淋巴結腫大肝脾腫大嚴重病毒感染慢性肝病關節痛或關節炎慢性腦炎復發性腦膜炎皮膚化膿性壞疽膽道炎或肝炎疫苗接種擴散支氣管擴張尿路感染臍帶脫落延遲慢性口腔炎
2.反覆或慢性感染 反覆和慢性感染是免疫缺陷病最常見表現患兒常需持久用抗生素感染以呼吸道最多見如復發性或慢性中耳炎鼻竇炎支氣管炎或肺炎;其次是胃腸道感染;皮膚感染可為膿癤膿腫或肉芽腫也可見全身感染如膿毒血症敗血症腦膜炎和骨關節炎
一般規律是抗體缺陷易發生化膿性感染T細胞缺陷時則易發生病毒真菌或原蟲感染補體成分缺陷好發生奈瑟菌素感染中性粒細胞缺陷時病原體常為金黃色葡萄球菌在免疫缺陷病人中感染的病原菌毒力往往不強常為機會感染多數病人感染後治療效果不好用抑菌劑效果更差必需使用殺菌劑且劑量大療程長
3.腫瘤和自身免疫性疾病 免疫缺陷病病人易患自身免疫性疾病和腫瘤SID較PID患者並發自身免疫病及腫瘤的機會較少
病人如果具有可以引起SID的某些疾病和因素特別是當表現有對感染易感性增加的某些臨床特點時應懷疑有SID的存在感染的易感性增加未必都是免疫缺陷因此需進一步做相應的免疫功能檢查以確定有無免疫缺陷以及屬於免疫系統哪一方面的缺陷
檢查化驗
免疫缺陷病的病因複雜其實驗室檢查手段更為多樣應結合家族史病史體檢選擇相關項目總之凡反覆不明原因感染髮作均應考慮免疫缺陷的可能性當找不到明確誘因且有陽性家族史更應想到PID的可能性但無論診斷PID或SID均應有相應實驗室檢測依據以明確免疫缺陷的性質免疫網路極為複雜測定全部免疫細胞和免疫分子幾乎不可能有些實驗技術在一般醫療機構也無法開展需在研究中心進行為避免不必要的檢測在作免疫缺陷病實驗室項目選擇時可分為3個層次進行：過篩試驗進一步檢查特殊或研究性實驗現歸納如下：
1.初篩試驗 B細胞缺陷IgGAM水平同族凝集素噬異凝集素抗鏈球菌溶血素“O”抗體分泌型IgA水平T細胞缺陷外周血淋巴細胞計數及形態胸部X線胸腺影遲發皮膚過敏試驗(腮腺炎念珠菌破傷風類毒素毛黴菌素結核菌或衍化生物)吞噬細胞缺陷白細胞計數及形態學NBT試驗IgE水平測定補體缺陷CH50活性C3水平C4水平
2.進一步檢查 B細胞計數(CDL9或CD20)IgG亞類IgD和IgE水平抗體反應(破傷風白喉風疹流感桿菌疫苗)抗體反應(傷寒肺炎球菌疫苗)側位X線咽部腺樣體影T細胞亞群計數CD3/CD4/CD8絲裂原增殖反應或混合淋巴細胞培養HLA配型染色體分析化學發光試驗白細胞動力觀察(白細胞特殊形態移動和趨化性)吞噬功能測定殺菌功能測定調理素測定各補體成分測定各補體成分測定(C3aC4aC4dC5a)
3.特殊/研究性實驗 進一步B細胞表型分型淋巴結活檢抗體反應[嗜菌體(ΦX) 174鎖孔蟲戚血蘭素(KLH)]體外Ig合成B細胞活化增殖功能基因突變分析體內Ig半衰期進一步T細胞表型分析細胞因子及其受體測定(如IL-2IFN-γTNF-α)細胞毒細胞功能[自然殺傷細胞(NK)細胞毒性T細胞(CTL)抗體依賴性殺傷細胞(ADCC)]腺苷脫氨酶(ADA)嘌呤核苷磷酸酶(PNP)皮膚胸腺活檢胸腺素測定細胞活化/增殖功能黏附分子測定(CDL1b/CDL8選擇素配體)變形性黏附和凝集功能測定氧化代謝功能測定酶測定[髓過氧化酶(MPO)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)NAD氧化酶]基因突變分析補體旁路測定補體功能測定趨化因子免疫黏附同種異體分析
常規做X線胸片B超心電圖等檢查
X線檢查：結合正側位胸部透視或平片注意胸腺影的存在及大小6個月內幼嬰缺乏胸腺影提示胸腺發育不良鼻咽部腺樣體組織很小或無陰影也為診斷細胞免疫缺陷的直接線索均宜結合臨床淋巴結觸診及細胞免疫檢測確診並有助於鑑別診斷
鑑別診斷
1.SID常為免疫系統多環節受損 PID幾乎都是特定的單基因缺失導致相應的免疫活性細胞或免疫分子受損表現出這種功能的完全缺失且為不可逆的改變;而SID常為免疫系統多環節受損但受損程度較PID輕僅為部分功能受損表現為免疫功能低下(immunocompromise)
2.SID為後天環境因素引發 PID系關鍵位基因突變除非免疫重建否則其免疫功能缺陷將為終身性SID為後天環境因素致免疫功能缺陷雖也能影響基因表達但僅系基因不完全性表達障礙去除不利因素之後免疫功能將可能恢復正常
預防保健
免疫和感染等之間的關係複雜免疫缺陷固然可引起感染或成為腫瘤和自身免疫病的發病基礎但感染或腫瘤和營養不良也會造成繼發性免疫缺陷病惡性腫瘤營養不良細胞毒藥物以及治療用免疫抑制劑和代謝性疾病等經證明均可引起不同類型的繼發性免疫缺陷因此臨床應予以警惕
AIDS尚無法治療但是可以預防最強大的預防武器是宣傳教育能預防HIV感染的疫苗稱預防性疫苗而能阻止感染後進展成AIDS的疫苗稱治療性疫苗至今尚無有明確套用前景的HIV疫苗可供廣泛使用疫苗研製中的主要困難在於對HIV致病機制和宿主對HIV的免疫應答了解仍不夠另一重要障礙是HIV變異株的不斷出現在HIV感染者中HIV-1的突變率為每年0.1%～1%這就意味著每個HIV(+)者體內不是只有一株病毒而是有一群HIV變異株每一變種的致病性生長速度和傳播特性均各異HIV的遺傳變異將影響其致病機制
一個好的預防性疫苗應是很小的劑量就能誘導出長期穩定的全身和黏膜的保護性免疫並對世界上流行的抗原性不同的HIV株均有保護作用它必須有效安全穩定易保存使用簡便和價廉
治療用藥
SID治療原則上是根治原發病及免疫替代治療和對症治療替代治療和對症治療均要視免疫缺陷的類型及後果而定因在何種因素影響下產生何種特殊免疫異常並不十分明了故只有根治原發病才有可能徹底糾正SID
1.一般治療 要加強宣傳與護理採取有效措施預防感染合併感染時套用合適的抗生素治療針對各種情況進行對症治療如WAS病人發生血小板減少性嚴重出血可輸新鮮血小板及維生素D或甲狀旁腺素有T細胞缺陷病人應禁種活疫苗以防發生嚴重感染有一定抗體反應者可考慮給予死疫苗接種細胞免疫缺陷病人不宜接種存活的疫苗如口服灰髓炎疫苗以免感染患兒有些病例需長期給予抗生素以預防感染
已確診為T細胞缺陷患兒不宜輸新鮮血製品以防發生移植物抗宿主反應(GVHR)必需輸血或新鮮血製品時應先用射線(2000～3000rad)處理血製品還要嚴格篩查CMV以防血源性CMV感染PID患兒一般不作扁桃體和淋巴結切除術脾切除術視為禁忌糖皮質激素類藥物應慎用
肺囊蟲性肺炎(PCP)是細胞免疫缺陷病人和HIV感染重要的併發症當1歲內CD4 細胞計數<1500/μl或任何年齡組CD4 細胞占總淋巴細胞<25%時均應預防PCP感染
2.替代治療 替代治療的原則是“缺什麼補什麼”大約80%PID患兒伴有不同程度IgG或其他抗體缺乏因此補充IgG(IVIG)是最常見的替代治療措施其他替代治療包括特異性免疫血清輸白細胞細胞因子(轉移因子胸腺素)某些市售免疫調節藥物對PID的療效並不滿意需要認真分析利用紅細胞內有大量嘌呤核苷磷酸酶(PNP)和腺苷脫氨酶(ADA)因而用洗滌紅細胞可以治療PNPADA缺陷症患者輸注白細胞可用於治療中性粒細胞功能缺陷伴嚴重感染者阿地白介素(IL-2)可用於治療SCID但僅可能對IL-2表達異常的SCID有效
3.免疫重建 免疫重建是採用正常細胞或基因片段植入病人體內使之發揮其功能以期能持久地糾正免疫缺陷狀態免疫重建的方法有胸腺組織移植幹細胞移植骨髓移植和基因治療
4.胸腺組織移植 胎兒胸腺組織移植：將16周以內的胚胎胸腺植於腹膜下或皮下用於治療細胞免疫缺陷病尤其是胸腺發育不全症胎兒胸腺移植後很快(常在數天內)出現胸腺重建的表現並持續存在胎兒胸腺組織來之不易使胸腺移植的使用受到很大限制
5.幹細胞移植 臍血幹細胞移植：臍血富含造血幹細胞可作為免疫重建的幹細胞重要來源無關供體配型臍血幹細胞移植後GVRH較無關供體配型骨髓(matched unrelated marrow donorMUD)移植為輕也是選用該方法的原因無關供體配型移植無論是臍血或骨髓均應進行移植前後免疫抑制治療故使免疫功能重建延遲和增大繼發感染的機會同胞純合子臍血於細胞移植則可不必進行免疫抑制治療因此成功率明顯增高外周血幹細胞移植將CD34 細胞分離在體外無菌擴增或定向培養後再靜脈輸注病人
6.骨髓移植
(1)同種異體同型合子骨髓移植：取自同胞兄弟HLA-A和HLA-B同源混合淋巴細胞培養(MLC)無反應的骨髓為供體若病兒尚存在部分T細胞功能MLC呈陽性反應時於移植前後均應給予免疫抑制治療移植成功的病列GVRH可自行消失也有呈慢性GVRH者卡氏肺囊蟲肺炎的磺胺類藥物預防要持續到免疫功能恢復正常為止應持續監測巨細胞病毒(CMV)抗體CMV抗體呈陽性者可給予抗病毒治療
(2)同種異體半合子骨髓移植：在同胞中僅有1/4機會為同型合子非同胞同種異體中同型合子的機會幾乎為零為此可採用同種異體半合子骨髓供體常為家庭成員父母或兄弟B細胞移植的成功率較T細胞移植低且常發生慢性GVRH半合子骨髓移植現已代替胸腺上皮細胞移植和胎肝移植
(3)無關供體配型骨髓移植(MUD)：隨著一些國家和地區骨髓庫的建立無關供體骨髓移植變為可能在近年已很盛行MUD移植可不必移除T細胞但在移植後均應接受免疫抑制治療MUD移植成功率約為50%5歲以內接受移植者成功率可達85%
7.基因治療 許多原發性免疫缺陷病的突變基因已被克隆其突變位置已經確立這給基因治療打下了基礎將正常的目的基因片段整合到病人幹細胞基因組內(基因轉化)被目的基因轉化的細胞經過有絲分裂使轉化的基因片段能在病人體內複製而持續存在並發揮功能理論上講凡骨髓移植成功的疾病均是基因治療的指針
基因治療的主要程式包括：分離外周血或骨髓中的CD34 細胞體外在生長因子和輔助細胞存在下使其擴增又不進行分化(即保持CD34 細胞的原始特徵)在體外CD34 與帶有目的基因的載體病毒共培養使CD34 細胞被目的基因轉化將目的基因轉化的CD34 細胞靜脈輸入患者體內
(二)預後
繼發性免疫缺陷病較PID預後好往往表現輕度免疫功能缺陷且常為可逆性變異及時去除不利因素之後有望恢復正常免疫功能。
