成份
活性成份：伊曲康唑
化學名稱：(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮
結構式：
伊曲康唑口服液分子式：CHClNO
分子量：705.64
性狀
本品為淡黃色或黃色帶粘稠性的澄明液體，有櫻桃香味。
規格
150ml:1.5g
用法用量
為達到最佳吸收，本品不應與食物同服。服藥後至少1小時內不要進食。
對口腔和/或食道念珠菌病，應將本口服液在口腔內含漱約20秒後再吞咽。吞咽後不可用其它液體漱口。
–治療口腔和/或食道念珠菌病
每日口服200mg(2量杯或20ml)，分1～2次服用，連服1周。服藥1周后若無效，則應再連續服用1周。
–治療對氟康唑耐藥的口腔和/或食道念珠菌病
每日2次，每次口服100～200mg(1～2量杯或10～20ml)，連服2周。服藥2周后若無效，則應再連續服用2周。每日服用400mg劑量的患者，如症狀無明顯改善，療程不應超過14天。
–預防真菌感染
每日5mg/kg，分2次服用。在臨床試驗中，預防治療開始於細胞抑制劑治療前和移植手術一周前，治療一直持續至嗜中性粒細胞數恢復正常(即>1000個細胞/μl)。
–對於伴有發熱的中性粒細胞減少症患者，疑為系統性真菌病時的經驗治療
首先應給予伊曲康唑注射液進行治療，推薦劑量為每次200mg、每日2次。給藥4次後，改為每次200mg、每日1次。共使用14日。每劑的輸液時間均應在1小時以上。然後使用伊曲康唑口服液每次200mg(2量杯或20ml)、每日2次進行治療，直至臨床意義的嗜中性粒細胞減少症消除。對疑為系統性真菌病發熱患者超過28日經驗治療的安全性和有效性尚未明確。
不良反應
臨床試驗
下表匯總了用於治療口咽和食管念珠菌病時，本品與氟康唑對照試驗中報告的不良事件，包括使用本品治療的患者報告的發生率在2%或以上的全部不良事件。本品組和對照組發生至少一次不良事件的患者分別約占44%和43%。匯總的不良事件與研究者相關性評價結果無關。
伊曲康唑口服液上市後經驗
全球上市後伊曲康唑（所有劑型）自發報告的不良反應列於表2。不良反應按發生率分類：
很常見(≥1/10)；
常見(≥1/100，且<1/10)；
少見(≥1/1000，且<1/100)；
罕見(≥1/10,000，且<1/1000)；
非常罕見(<1/10,000)，包括個別病例。
如下自發報告的不良反應數據並不能精確評價在臨床試驗和流行病學研究中得出的發生率。
伊曲康唑口服液禁忌
- 禁用於已知對本品任一成份過敏者。
- 禁與下列藥物合用：
·可引起QT間期延長的CYP3A4代謝底物，例如：阿司咪唑、苄普地爾、西沙必利、多非利特、左美沙酮、咪唑斯汀、匹莫齊特、奎尼丁、舍吲哚、特非那丁。上述藥物與本品合用時，可能會使這些底物的血漿濃度升高，導致QT間期延長及尖端扭轉型室速的罕見發生。
·經CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑，如洛伐他汀和辛伐他汀。
·三唑侖和口服咪達唑侖。
·麥角生物鹼，如雙氫麥角胺、麥角新鹼、麥角胺、甲麥角新鹼。
·尼索地平。
- 除治療危及生命或嚴重感染的病例，禁用於有或曾有充血性心力衰竭（CHF）病史的心室功能障礙的患者。
- 除危及生命的病例，禁用於孕婦。
- 育齡婦女使用本品時，應採取適當的避孕措施，直至停藥後的下一個月經周期。
注意事項
·對心臟方面的影響
在一項健康志願者的研究中，用伊曲康唑注射液治療，觀察到一過性無症狀的左室射血分數降低，在下一次輸液前消失。這一發現的臨床相關性尚不明確。
伊曲康唑顯示有負性肌力作用，與充血性心力衰竭的報告有一定的相關性。日劑量400mg自發報告的心力衰竭發生率高於較低劑量者，顯示心力衰竭發生的風險可能會隨本品日劑量的增加而升高。
伊曲康唑不套用於患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者，除非利明顯大於弊。對個體的利弊評估應考慮到的因素有病症的嚴重程度、給藥方式（例如，日劑量）和充血性心力衰竭的個體危險因素。這些危險因素包括心臟疾病，如缺血性或瓣膜性心臟病；嚴重的肺部疾病，如慢性阻塞性肺病；腎功能衰竭和其它水腫性疾病。醫生應告知此類患者有關充血性心力衰竭的體徵和症狀，並謹慎用藥，且在治療中監測其充血性心力衰竭的體徵和症狀。如果在治療中出現這些體徵和症狀，則應停止伊曲康唑的治療。
鈣通道阻滯劑具有負性肌力作用，從而會加強伊曲康唑的這一作用。此外，伊曲康唑可抑制鈣通道阻滯劑的代謝，當合併使用伊曲康唑和鈣通道阻滯劑時發生充血性心力衰竭的危險升高，需加注意。
·藥物相互作用
本品有發生藥物相互作用的可能性（參見【藥物相互作用】項），這些相互作用可能具有臨床意義。
·囊性纖維化
在囊性纖維化患者中觀察到，服用本品每次2.5mg/kg、每日2次，達穩態時的伊曲康唑血藥濃度存在個體差異。在16歲以上患者中，約50%患者的穩態血藥濃度>250ng/ml，16歲以下患者未達到此血藥濃度。如果患者口服本品無效，應考慮改用伊曲康唑注射液或其它方法治療。
·對肝臟的影響
在使用本品時，非常罕見包括可致命性的急性肝臟衰竭在內的嚴重肝臟毒性的病例。這些患者大多數以前曾患有肝臟疾病，在使用本品治療系統性疾病的同時還患有一些其它疾病和/或合用了其它具有肝臟毒性的藥物。也有少數患者沒有明顯的肝病危險因素。其中少許病例出現於開始治療的一個月內，個別病例出現於開始治療的一周內。接受本品治療的患者可酌情考慮進行肝功能監測。應指導患者及時向醫生報告包括食慾減退、噁心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深在內的有關肝炎的體徵和症狀。對於出現這些症狀的患者，應立即停藥，並進行肝功能檢查。
對於肝酶升高、患有活動性肝病或受到過其它藥物肝毒性損傷的患者不應使用本品，除非利益超過對肝臟損害的風險。對這些病例應進行肝酶監測。
·肝損害
肝損害患者口服伊曲康唑的資料有限，此類患者使用本品時應謹慎。
·腎損害
腎損害患者口服伊曲康唑的資料有限，此類患者使用本品時應謹慎。
·嚴重中性粒細胞減少患者
尚無嚴重中性粒細胞減少症患者使用本品治療口腔和/或食道念珠菌病的資料。鑒於本品的藥代動力學特性，不推薦用於有即發性系統性念珠菌病風險患者初始治療。
·交叉過敏性
尚無有關伊曲康唑和其它唑類抗真菌藥之間交叉過敏的資料。但是對其它唑類過敏的患者使用本品時應慎重。
·聽力喪失
接受本品治療的患者曾報告有短暫性或永久性聽力喪失。其中一些報告中本品與禁忌合用的藥物-奎尼丁合用。聽力喪失通常在治療停止後消失，但也會在一些患者中持續。
·神經病變
當發生可能由本品導致的神經系統症狀時應終止治療。
·未發現本品對駕駛及使用機器能力的影響。
·請置於兒童不易拿到處。
孕婦及哺乳期婦女用藥
- 孕婦
對於孕婦，只有在疾病危機生命且潛在利益大於對胎兒的潛在危害時，方可使用本品。使用本品的育齡婦女，應採取適當的避孕措施，直至治療結束後的下一個月經周期。
動物研究顯示伊曲康唑有生殖毒性。
孕婦使用本品的資料有限。據上市後用藥經驗，有先天性畸形的病例報告，包括骨胳、泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色體異常和多發性畸形。這些病例與本品的相關性尚未建定。
據此妊娠期三個月內使用伊曲康唑（多為短期治療外陰陰道念珠菌病）的流行病學資料，與未使用任何已知致畸藥物的對照組相比，本品未顯示會增加畸形。
- 哺乳期婦女
僅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此哺乳期婦女使用本品時應權衡利弊，除非其潛在的益處大於用藥可能產生對哺乳的危害時方可使用伊曲康唑。有疑慮時，患者應停止哺乳。
兒童用藥
本品用於兒童治療的臨床資料有限，因此，不推薦兒童使用本品，兒童只有在利大於弊時，方可使用本品。
或遵醫囑。
老年用藥
由於本品用於老年人的資料有限，因此只有在利大於弊時，方可用於老年患者。
或遵醫囑。
藥物相互作用
1. 影響伊曲康唑代謝的藥物
– 伊曲康唑主要通過CYP3A4代謝。在與CYP3A4強誘導劑利福平、利福布丁和苯妥英進行的相互作用試驗表明，伊曲康唑和羥基伊曲康唑的生物利用度會降低，其程度足以使療效明顯降低。因此，不建議本品與這些強誘導劑合用。尚無對其它誘導劑(如卡馬西平、苯巴比妥和異煙肼)的正式研究資料，但預期會有相似的作用。
– CYP3A4的抑制劑可以增加伊曲康唑的生物利用度。例如：利托那韋、茚地那韋、紅黴素和克拉黴素。
2. 伊曲康唑對其它藥物代謝的影響
2.1. 伊曲康唑會抑制由細胞色素3A家族代謝的藥物代謝，這樣就可以會導致增加和/或延長它們的作用，包括副作用。當需要合併用藥時，應參閱相關說明書，以了解該藥的代謝途徑。停用本品治療後，伊曲康唑血漿濃度逐漸下降，其下降速度取決於用藥量和用藥時間(參見【藥代動力學】項)，當考慮伊曲康唑對合用藥物的抑制作用時，應考慮此特點。
舉例如下：
·在使用本品治療期間不應使用的藥物：
– 阿司咪唑、苄普地爾、西沙必利、多非利特、左醋美沙朵(左美沙酮)、咪唑斯汀、匹莫齊特、奎尼丁、舍吲哚、特非那丁。上述藥物與本品合用時，可能導致這些底物的血漿濃度升高，導致QT間期延長及尖端扭轉型室速的罕見發生。
– 經CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑，如洛伐他汀或辛伐他汀。
– 三唑侖和口服咪達唑侖。
– 麥角生物鹼，如雙氫麥角胺、麥角新鹼、麥角胺、甲麥角新鹼。
– 尼索地平。
伊曲康唑可抑制鈣通道阻滯劑的代謝，當合併使用伊曲康唑和鈣通道阻滯劑時發生充血性心力衰竭的風險升高，需要注意。除了可能的與藥物代謝酶CYP3A4有關的藥代動力學相互作用之外，鈣通道阻滯劑還具有負性肌力作用，從而會加強伊曲康唑的這一潛在作用。
·在使用本品治療期間需監測血漿濃度、藥物作用及副作用的藥物，當與伊曲康唑合用時，必要時應當減量。
– 口服抗凝劑。
– 抗HIV蛋白酶抑制劑，如利托那韋、茚地那韋和沙奎那韋。
– 某些抗腫瘤藥物，如長春生物鹼、白消安、多烯紫杉醇和三甲曲沙。
– 經CYP3A4代謝的鈣通道阻滯劑，如：二氫吡啶和維拉帕米。
– 某些免疫抑制劑，如：環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素。
– 某些經CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑，如阿伐他汀。
– 某些糖皮質激素，如布地奈德、地塞米松、甲基強的松龍。
– 地高辛（通過抑制P-糖蛋白）。
– 其它：阿芬太尼、阿普唑侖、溴替唑侖、丁螺環酮、卡馬西平、西洛他唑、雙異丙吡胺、依巴斯汀、依立曲坦、芬太尼、鹵泛群、咪達唑侖靜脈注射液、瑞波西汀、瑞格列奈、利福布丁。
2.2. 尚未觀察到伊曲康唑與齊多夫定和氟伐他汀的相互作用。尚未觀察到伊曲康唑對炔雌醇和炔諾酮代謝的誘導效應。
3. 對蛋白結合的影響：
體外研究表明：在血漿蛋白結合方面伊曲康唑與丙咪嗪、普萘洛爾、安定、西咪替丁、引哚美辛、甲苯磺丁脲和磺胺二甲基嘧啶之間無相互作用。
藥物過量
當發生藥物過量，應採取支持療法。在攝入後1 小時內可採取洗胃法。若有必要，可給予活性炭。
本品不能經過血液透析清除。
無特殊的解毒藥。
藥理毒理
1. 藥理作用
- 藥物治療學分類：J02AC02（系統性抗真菌藥，三唑類衍生物）。
- 伊曲康唑是三唑類衍生物，具有廣譜抗真菌活性。
- 體外試驗顯示伊曲康唑在常規劑量範圍（≤0.025μg/ml至0.8μg/ml）內可抑制多種致病真菌的生長，這些真菌包括：
·皮膚癬菌（毛癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌屬）、酵母菌（念珠菌屬包括白念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌；新生隱球菌；馬拉色菌屬；毛孢子菌屬；地霉屬）、麴黴屬、組織胞漿菌屬、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌、暗色真菌、枝孢霉屬、皮炎芽生菌、波氏假阿利什霉、馬內菲青黴以及其它多種酵母菌和真菌。
·克柔念珠菌、光滑念珠菌和熱帶念珠菌通常為敏感性最低的念珠菌株。在體外試驗中，個別試驗顯示其對伊曲康唑產生明顯耐藥性。
- 不被伊曲康唑抑制的真菌有接合菌綱（根霉屬、根毛霉屬、毛霉屬和犁頭霉屬）、鐮刀菌屬、賽多孢子菌屬和帚霉屬。
- 體外試驗研究結果表明伊曲康唑可以破壞真菌細胞膜中麥角甾醇的合成。麥角甾醇是真菌細胞膜的重要組成部分，干擾它的合成將最終產生抗真菌作用。
毒理研究
·伊曲康唑
在對小鼠、大鼠、豚鼠和犬進行的急性毒性研究中，已顯示伊曲康唑的安全範圍較廣。對大鼠和犬進行的亞長期口服毒性研究顯示了一些靶器官或組織（腎上腺皮質、肝臟和單核吞噬細胞系統）的存在，在另一些器官中出現了表現為黃色瘤的脂肪代謝性疾病。
在高劑量下，對腎上腺皮質的組織學研究顯示了網狀區和束狀區出現伴有細胞肥大的可逆性腫大，有時伴隨血管球區變薄。在高劑量下，還可觀察到可逆性的肝臟變化：竇狀細胞和肝細胞發生空泡樣變化，後者的變化表明細胞功能發生障礙，但並未出現肝炎或肝細胞壞死。單核吞噬細胞系統的組織學改變主要為巨噬細胞的蛋白樣物質在間質性組織內增加。
伊曲康唑未顯示有致突變性。
在對大鼠和小鼠的研究中顯示，伊曲康唑不是原發致癌物。但對雄性大鼠，觀察到較高的軟組織腫瘤發生率，其原因為結締組織發生非腫瘤性慢性炎症反應，而導致結締組織膽固醇水平升高和膽固醇蓄積。
尚無證據表明接受伊曲康唑的治療對生殖能力有原發影響。在對大鼠和小鼠進行的大劑量研究中，可觀察到與劑量相關的母體毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括大塊骨缺損，小鼠的畸形包括腦膨出和巨舌症。
在長期給藥的幼犬中，觀察到骨密度降低。
在對大鼠進行的3 項毒理學研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活動度降低、大骨骼密質區變薄和骨骼脆性增加。
·羥丙基-β-環糊精（HP-β-CD）
用小鼠、大鼠和犬進行的單劑量和長期毒理試驗顯示，羥丙基-β-環糊精（HP-β-CD）靜脈和口服給藥後的安全範圍廣。大多數影響（泌尿道組織學改變、與大腸內滲透性水瀦留有關的軟便、單核巨噬細胞系統激活）均可被個體承受並恢復。在30倍於人體使用劑量時，羥丙基-β-環糊精可產生輕微的肝臟變化。
羥丙基-β-環糊精無生殖毒性，無直接的胚胎毒性，無致畸性，無致突變性。
在大鼠的致癌試驗中，大腸腫瘤（劑量為5000mg/kg/天時）和胰腺外分泌部腫瘤（從500mg/kg/天的劑量起）的發生率升高。
大鼠胰腺腫瘤的發生與縮膽囊素酶的促有絲分裂作用有關。但尚未在小鼠致癌性試驗、12個月犬毒性試驗或2年雌性短尾猴的毒性試驗中均未觀察到。未有證據表明縮膽囊素酶在人體內有促有絲分裂作用。通過體表面積對照，本品推薦臨床劑量下人體羥丙基-β-環糊精的暴露量應相當於大鼠試驗中本品最低劑量下羥丙基-β-環糊精暴露量的1.7倍。
藥代動力學
·一般藥代動力學特性
對健康受試者、特殊人群和患者進行了單劑量和多劑量給藥，以研究伊曲康唑的藥代動力學特性。一般情況下，伊曲康唑的吸收良好，口服後2.5 小時內可達血漿濃度峰值。伊曲康唑主要在肝臟代謝，生成多種代謝產物。主要代謝產物為羥基伊曲康唑，其血漿濃度為原形藥物的2 倍。伊曲康唑重複給藥的半衰期大約40小時。伊曲康唑的藥代動力學不呈線性，因此重複給藥後可出現血漿中藥物蓄積。口服給藥後15日內可達穩態，日劑量為200mg的血藥濃度峰值為2μg/ml。由於肝臟代謝的飽和機制，伊曲康唑的清除率可隨劑量升高而降低。伊曲康唑以無活性的代謝產物經尿（約35%）和糞便（約54%）排泄。
·吸收
空腹服用本品，伊曲康唑的生物利用度量最大。連續給藥1-2周后，可達穩態。口服給藥2小時（禁食至少2小時後服藥）至5小時（與食物同服）血藥濃度達峰。連續每日空腹服用單劑量200mg伊曲康唑，穩態血藥濃度在1ug/ml（谷值）-2ug/ml（峰值）間波動。本品若與食物同服，則伊曲康唑的穩態濃度約下降25%。而空腹狀態服藥口服液的生物利用度可增加30%
伊曲康唑的血漿蛋白結合率為99.8%。伊曲康唑廣泛分布於易受真菌感染的組織，肺、腎、肝、胃、脾和肌肉中的藥物濃度為相應血藥濃度的2-3倍。
伊曲康唑經肝臟代謝為多種代謝產物，其中羥基伊曲康唑的體外抗真菌活性與伊曲康唑相當。血漿中羥基伊曲康唑的濃度約為伊曲康唑的2倍。
重複口服給藥後，伊曲康唑從血漿中雙相消除，半衰期為1.5天。經糞便排泄的原藥量為3-18%，尿液中原藥占0.03%以下。一周內約有35%的劑量以代謝物的形成經尿液排泄。
·分布
伊曲康唑的血漿蛋白結合率較高（99.8%），主要是與白蛋白結合，羥基代謝產物的蛋白結合率為99.6%。伊曲康唑與脂質具有很高的親和力，血漿中僅有0.2%的伊曲康唑以游離形式存在。伊曲康唑的表觀分布容積較高（]700L），表明其組織分布廣泛，在肺、腎臟、肝臟、骨骼、胃、脾和肌肉中的藥物濃度比相應的血漿藥物濃度高2-3倍，而角質層和皮膚中的藥物濃度比相應的血漿藥物濃度高4倍，腦中的藥物濃度與血漿藥物濃度相當。
·代謝
伊曲康唑主要在肝臟代謝成多種代謝產物。主要代謝產物為羥基伊曲康唑，該產物在體外試驗中顯示了與伊曲康唑相當的抗真菌活性，其血漿濃度為原形藥物的2倍。
經體外試驗顯示，CYP3A4是參與伊曲康唑代謝的主要酶。
·排泄
一周內，伊曲康唑以無活性的代謝產物經尿（約35%） 和糞便（約54%）排泄。原形藥物經腎臟排泄的約為劑量的0.03%以下，經糞便排泄的約為劑量的3-18%。
特殊人群
肝損害患者
伊曲康唑絕大部分在肝臟代謝。12例肝硬化患者和6例健康志願者單劑量口服100 mg伊曲康唑膠囊，對比以上兩組患者的Cmax，AUC和伊曲康唑的半衰期。肝硬化患者的平均Cmax顯著下降（下降47%），平均消除半衰期長於肝功能正常者（分別為37和16小時）。根據AUC值，肝硬化患者和健康志願者伊曲康唑的總暴露量相似。尚無肝硬化患者長期使用伊曲康唑的數據。
腎損害
腎損害患者口服伊曲康唑的資料有限。腎損害患者使用本品時應謹慎。
貯藏
溫度保存。
包裝
琥珀色玻璃瓶包裝，帶有“防兒童開啟”鏇蓋和拉環。150ml/瓶，1瓶/盒。
瓶蓋開啟方法：將瓶蓋向下壓，並同時逆時針鏇轉。
有效期
未開包裝24個月
啟封后1個月
執行標準
JX20070064
處方類抗真菌藥
| 能抑制或殺滅真菌的藥物。除一些古老的抗真菌外用藥如水楊酸、雷瑣辛、碘劑、硫黃等外，抗真菌作用顯著的新藥有抗生素和合成藥兩大類。 |
