生涯
高師重之子，足利尊氏的側近，參加討幕戦爭，建武新政等。南北朝動亂時期，與楠木正成，北畠顯家，新田義貞等名將長期對陣。1338年，足利尊氏就任征夷大將軍，開創室町幕府、高師直成為將軍家的執事，得到巨大權力。1338年3月，高師直在攻打顯信堅守的男山城受挫後，改變戰術，除留下部分部隊圍城外，主力從各個方向朝一馬平川的四天王寺合圍過來。15日，京方軍隊在四天王寺附近和北畠顯家的部隊遭遇，拉開了阿部野戰役的序幕。16日晨，從兩翼進行包抄作戰的細川顯氏、高師冬加入戰團，遭到夾擊的顯家軍一敗塗地，本陣四天王寺陷落。
1338年5月，北畠顯家在和泉的堺再次起兵，高師直帶兵趕來與北畠顯家大戰，北畠顯家戰死。
1348年（貞和三年）高師直在四條畷之戰中大破南軍，楠木正行與楠木正時兄弟自殺，高師直乘勝追擊，南朝首都吉野陷落，南朝後村上天皇逃亡賀名生，建立賀名生朝廷。
1349年（貞和四年）6月，上衫重能和昌山直宗以及神僧妙吉的進言，足利直義向將軍尊氏請求，罷免了執事高師直（後任高師直之甥高師世）。直義並同時向北朝光嚴上皇請求頒下討伐高師直的院宣（即聖旨）。
1349年（貞和四年）8月12日，高師直率領河內軍隊上洛（特指進京），並與兄長高師泰一起討伐足利直義。13日，直義逃入幕府將軍足利尊氏官邸，高師直包圍官邸，要求交出上衫重能，昌山直宗。在神僧夢窗疏石的調解下，以流放上衫重能，昌山直宗，足利直義出家，並退出幕政為條件，高師直退兵。該事件是尊氏與高師直一起謀劃的迫使直義推出幕政的陰謀。根據議和條件，足利直義的職務由派駐鎌倉的足利尊氏的嫡子足利義詮進京，擔任政務官告終。雖然事件和平解決，但是由於該事件，直義與尊氏的矛盾已經不可調和。
1349年（貞和四年）11月，足利義詮進京。12月，足利直義出家，法號惠源。同月，上衫重能和昌山直宗流放途中遭到高師直屬下暗殺。兩派的矛盾再度急劇惡化。
1350年，北朝改元觀應。1350年10月，足利直義的養子足利直冬在九州叛亂。足利尊氏派兵鎮壓。途中，足利直義逃出京都，並與南朝議和，投降。足利直義受頒綸旨，南朝要求足利直義討伐足利尊氏。直義派山名時氏、細川顯氏等紛紛出兵。足利尊氏返還備後國，高師直兄弟加入。觀應之亂正式爆發。1350年（觀應元年）11月，足利直義向全國以討伐高氏兄弟為名徵集全國武士，北朝光嚴上皇頒布討伐直義的院宣。
1351年（觀應二年）1月，直義軍進軍京都，足利義詮逃走，但是上皇和朝廷落入直義派手中。2月，足利尊氏軍與足利直義軍會戰。史稱播磨·光明寺合戰和攝津·打出浜之戰。北朝軍2萬人，直義軍1萬2千人，但是在士氣方面，由於直義蓄謀已久，因此北朝軍大敗，尊氏向直義求和，並以高師直、高師冬出家為條件，雙方和睦。
1351年高師直，高師泰兄弟在從攝津向京都護送途中，在攝津的武庫川被等待好的直義派的上衫能憲（高師直所殺的上衫重能的養子）的軍隊殺害。
