遺傳性運動感覺性神經病

電生理檢查發現正中神經傳導速度和動作電位波幅下降不明顯，下肢腓腸神經的動作電位波幅出現顯著下降。 HMSNⅡB型的致病基因位於染色體3q位點〔3〕，發病年齡在青年期，表現為對稱性雙下肢的無力。 感覺和運動神經誘發電位波幅顯著下降是所有HMSNⅡ型病人的共同特點，而且波幅下降的幅度和大有髓神經纖維的脫失密切相關。

遺傳性運動感覺周圍神經病遺傳性神經病變可分類為遺傳性感覺-運動性神經病變(HSMN),或遺傳性感覺性神經病變(HSN).(遺傳性運動性神經病變見上文上,下運動神經元疾病).Charcot-Marie-Tooth病是最為常見的HSMN(見下文).其他一些比較少見的HSMN大都從出生後即開始發病,病人的功能致殘更為嚴重.HSN屬於罕見,肢體遠端痛覺與溫度覺的喪失比振動覺與位置覺的喪失更為顯著.主要的問題是由於對傷害性刺激無痛覺感受造成的足部的毀損,並頻繁發生感染與骨髓炎.
Ⅰ型與Ⅱ型HSMN(Charcot-Marie-Tooth病,腓骨肌萎縮症)是相當常見的,通常是常染色體顯性遺傳的疾病,其特徵是肌肉無力與萎縮主要表現在腓骨肌與下肢遠端的肌肉.病人可能還有其他變性疾病(如Friedreich共濟失調),或家族中有這些變性疾病的病史.Ⅰ型病例在兒童中期發病,表現為足下垂與緩慢進展的遠端肌肉萎縮,產生典型的"鶴腿".手部小肌肉的萎縮開始較遲.可有手套-襪子型分布區域內振動覺,痛覺與溫度覺的減退.腱反射消失.在攜帶有遺傳特性但病情較輕的家族成員中,唯一的體徵可能是高足弓與錘狀趾.神經傳導速度有減慢,遠端的潛伏期延長.發生節段性脫髓鞘變化與重新髓鞘化.可能捫及粗大的周圍神經.疾病進展緩慢,不影響病人的壽命.Ⅱ型病例的病情演進更為緩慢,肌肉無力通常在中年或以後發病.神經傳導速度相對正常,但誘發電位的幅度有所降低.神經活檢顯示華勒型變性.
Ⅲ型HSMN(增生性間質性神經病變,Dejerine-Sottas病)是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病,在兒童期發病,表現為進行性肌肉無力與感染喪失,伴腱反射消失.開始時可能與Charcot-Marie-Tooth病相似,但肌肉無力進展速度較快.也有脫髓鞘變化與重新髓鞘化的發生,周圍神經變粗,神經活檢顯示洋蔥球樣病變.
肌肉無力的特徵性分布,足部畸形,家族病史以及電生理異常可證實診斷.已有針對性的遺傳分析方法,但無特殊治療.在年輕病人中,讓病人對疾病的進展有所認識,展開職業教育性輔導可能有用.套用支架糾正足下垂或進行矯形手術穩定足部可能有幫助.
病例
1.1臨床資料此家族(圖1)的第一代成員情況不詳，第二代中2例出現臨床症狀，其中例1進行了腓腸神經活檢。第三代中無臨床發病者，其中1例(例2)進行電生理檢查發現明顯的電生理改變。第四代中也無臨床發病者，但病例2的女兒13歲，也出現高弓足和輕度的右腓腸神經傳導速度減慢。
Fig.1Pedigreeofthefamilywithhereditary
motorandsensoryneuropathytypeⅡ
1遺傳性運動感覺性神經病Ⅱ型家譜圖
例1：男性，64歲，在62歲時發現雙手和雙小腿肌肉萎縮，當時無明顯肌無力。此後肌肉萎縮逐漸加重，在63歲時出現跑步緩慢和易疲勞現象，數月後出現雙手無力，蹲下後起立困難，行走緩慢，不伴有肢體麻木。神經系統檢查：四肢肌力Ⅲ～Ⅳ級，遠端肌力下降明顯，上肢近端肌肉和手大小魚際肌以及骨間肌均出現萎縮，前臂出現肌束顫動，下肢股四頭肌下部、脛前肌和腓腸肌明顯萎縮。雙足下垂，弓形足，不能用足尖和足跟行走。雙肱二頭肌腱反射降低，雙肱三頭肌腱反射、雙跟腱反射和膝腱反射消失，病理反射未引出。雙上肢手套樣痛覺和觸覺減退，雙下肢遠端觸覺和振動覺減退。血糖、CK、LDH、CK-MB、腦脊液細胞數和蛋白以及24小時IgG合成率均在正常範圍之內。頸髓和腰髓磁共振未見異常。體感誘發電位檢查發現右正中神經SEP的N9、P9、N11、P14未引出，N20、P25潛伏期延長，雙脛神經SEP和窩左右中央記錄P30和P38潛伏期延長。肌電圖顯示右脛前肌出現纖顫電位，時限加寬，重收縮呈單純相。右外展小指肌出現時限加寬，波幅增高，重收縮呈現近干擾相。右正中神經運動誘發電位波幅下降達74%(0.9mV)，運動神經傳導速度減慢達34%(33m/s)，遠端潛伏期延長達36.4%(4.4ms)，感覺誘發電位波幅下降達70%(1.2μV)，神經傳導速度減慢28.3%(33m/s)。右腓總神經感覺誘發電位未引出。右腓總神經遠端運動誘發電位波幅下降91%(0.17mV)，近端運動誘發電位波幅下降77%(0.39mV)，運動傳導速度減慢15.9%(35m/s)。右腓腸神經進行了活檢檢查。
例2：例1的女兒，34歲，神經系統檢查發現雙下肢肌肉輕度萎縮和高弓足，沒有感覺和運動障礙，右腓腸神經感覺傳導速度減慢達22%(39m/s)，誘發電位波幅下降達81%(2.4μV)，遠端潛伏期正常(3.0ms)。
1.2病理檢查例1的腓腸神經活檢標本在2%戊二醛內固定和1%鋨酸內固定後，一部分標本進行撕單根神經檢查，另一部分標本脫水後進行Epon-812塑膠包埋，對半薄切片進行甲苯胺蘭染色後光鏡觀察，對超薄切片進行鉛鈾雙染色後作電鏡檢查。2結果
腓腸神經活檢標本的半薄切片顯示神經束衣輕度肥厚，一個小動脈血管內膜出現肥厚，神經束內小血管基底膜輕度肥厚，其周圍沒有出現炎細胞浸潤。大有髓神經纖維顯著減少，所有的有髓神經纖維直徑均小於9μm，其直徑分布圖呈現單一波峰，最大峰值位於2～3μm之間(圖2)，在半薄切片可見明顯的有髓神經纖維再生簇形成(圖3)，有髓神經纖維的密度為8000/mm2。僅個別有髓神經纖維出現薄髓鞘。撕單根神經檢查未見明顯的異常。在電鏡下可見有髓神經纖維再生簇，偶爾可見小的不典型洋蔥球形成，個別有髓神經纖維的軸索出現顆粒狀沉積物(圖4A)和緻密物(圖4B)。此外可見許旺氏細胞增生，其突起呈現板層樣排列。
Fig.2Thediametordistributionofmyelinaledaxon
2有髓神經纖維的直徑分布
3討論
顯性遺傳性HMSNⅡ型可以出現在不同的年齡組，臨床表現和電生理改變在不同病人具有明顯的差異〔1〕，可分為4個亞型。HMSNⅡA型的致病基因位於染色體1p35～p36位點〔2〕，發病在老年前期，具有典型的HMSNⅡ型的臨床症狀，表現為進行性的遠端肢體無力和萎縮，症狀一般首先從下肢開始，而後發展到上肢。電生理檢查發現正中神經傳導速度和動作電位波幅下降不明顯，下肢腓腸神經的動作電位波幅出現顯著下降。HMSNⅡB型的致病基因位於染色體3q位點〔3〕，發病年齡在青年期，表現為對稱性雙下肢的無力。HMSNⅡC型的致病基因不明確，發病年齡在兒童或青少年期，出現四肢遠端的肌無力伴膈肌和吞咽肌麻痹，一般沒有感覺障礙〔4〕。HMSNⅡD型的致病基因位於染色體7p14位點〔5〕，臨床表現為以上肢為主的遠端型肌肉無力。此家族的臨床、電生理和病理改變特點和HMSNⅡA型有相似之處，但老年前期發病和四肢同時出現無力在HMSNⅡA型比較少見。
檢查周圍神經的誘發電位波幅和感覺傳導速度對顯性遺傳性HMSNⅡ型的診斷具有重要意義。感覺和運動神經誘發電位波幅顯著下降是所有HMSNⅡ型病人的共同特點，而且波幅下降的幅度和大有髓神經纖維的脫失密切相關。和其他報導一樣，我們的資料也顯示神經傳導速度在這一個家族僅有輕度變慢，在HMSNⅡ型雖然感覺傳導速度減慢比運動傳導速度減慢更明顯〔6〕，但傳導速度的下降一般不超過正常的60%〔7〕。我們的結果證實電生理改變在同一個家族中的不同成員具有高度的一致性〔7〕，電生理檢查可以發現家族中的亞臨床病人。
大直徑有髓神經纖維減少、出現再生神經纖維簇和缺乏典型洋蔥球樣結構是這個家族及其他文獻報導的顯性遺傳性HMSNⅡ型的主要病理特點〔1〕，撕單根神經檢查一般沒有明顯的脫髓鞘和髓鞘再生改變，個別有髓神經纖維出現髓鞘變薄提示繼發性的脫髓鞘和髓鞘再形成。由於大有髓神經纖維的減少導致有髓神經纖維的直徑呈單峰分布，有髓神經纖維的再生導致小有髓神經纖維數目明顯增多，使有髓神經纖維的平均密度沒有明顯的減少。活動性的軸索病變很少出現，僅個別病人出現軸索腫大，巨大軸索可以出現在巨軸索神經病〔8〕及其他許多周圍神經病，在更多的情況下為非特異性改變。
HMSNⅡ型的發病機理尚不明確。早期的研究結果提示最嚴重的病變部位在周圍神經的遠端，病變可能從遠端緩慢向近端發展。但Beciano〔7〕的屍檢研究發現神經纖維的脫失、再生和軸索萎縮的嚴重程度在近端比遠端顯著，脊髓腰骶段的前角細胞和後根神經節的神經細胞出現脫失或萎縮。本研究病例發現肌束顫也提示病變累及前角細胞或其鄰近的軸索。最近Ono發現胸腰段脊髓的前角細胞出現萎縮和脫失，殘存的前角細胞樹突明顯減少〔9〕，這些觀察提示病變部位可能在神經細胞核周體。
(致謝：感謝病人及其家屬在本病研究中的合作，感謝神經內科病理實驗室賈鍾女士在電鏡標本製備中的工作、肌電圖室孫江玲女士在神經電生理方面的工作、電鏡室柴立軍先生在電鏡照片方面提供的協助。)