簡介
目前羥基它里寧已在國內部份醫院腫瘤門診套用於臨床，尤其是各種晚期癌症，如肝癌、食管癌、肺癌、胃癌、及賁門癌、直腸癌、鼻咽癌、喉癌、胰腺癌、腎癌、膀膚癌、卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、腦瘤及血癌等患者帶來福音。本品適應症廣泛，可在放療化療期間同時服用。是各種中晚期癌症患者非常值得套用的特效藥。
羥基它里寧所含成份作用機理的九個特點
1、羥基它里寧（Bufotanine）是一種既能誘導細胞分化又能誘導凋亡的抗癌中藥成份，對癌細胞有極強殺傷能，短期即出現瘤體明顯縮小，部份出現全消，並且是對正常細胞無毒副作用的抗癌藥。其發揮效用的濃度低於其他抗癌藥物如順鉑、維甲酸、足葉乙甙等，聯用則產生強協同殺死癌細胞作用，而且對正常細胞無誘導產生凋亡作用，，抑制腫瘤血管生成，使癌細胞缺血凋亡。
2、對骨轉移病灶有消除病骨及新骨生成的效果；
3、對食道癌梗阻症狀三天即可縮小癌腫緩解進食；
4、對肝轉移及輕度黃疸有治療作用(7天即可顯效)；
5、對癌性胸水、腹水、癌症疼痛、癌性發燒有快速治療作用；
6、單獨用藥已救治大批曾被宣判為不治之症患者，對多種癌的前期病變，有治療和預防作用；
7、對於手術失去機會、放化療失敗復發的患者是最佳補救治療方法；
8、能有效地使藥滲透血腦屏障，對腦瘤轉移病灶有控制及治療效果；
9、抗癌廣譜，治療時間迅速15分鐘可到達血液，半小時達高峰並分布到腦、骨、生殖、泌尿等組織。主要用於中晚期癌患者有特殊治療價值。一般10日內臨床症狀基本緩解。為二十一世紀抗癌、防癌、高效、無毒抗癌療法。
羥基它里寧誘導腫瘤細胞分化機制
1991年，Zhang等[1]首次發現Bu是一種強效的分化誘導劑，10nmol/LBu作用於紅白血病K562細胞，通過細胞形態、還原NBT能力、吞噬乳狀顆粒的能力和細胞化學等多項指標檢測證實K562細胞向分化型轉變，以同樣濃度的其他強心甾類化合物如華蟾蜍精、箭毒和毛地黃皂苷配基處理K562細胞，觀察到微弱效應或沒有作用，提示Bu誘導細胞分化是其抑制Na+K+-ATPase作用以外的一種獨特機制。Bu處理其他三株來源於人的白血病細胞系（包括早幼粒白血病HL60細胞、成單核細胞白血病U937細胞和成髓細胞白血病ML1細胞），同樣觀察到誘導分化的效果[2]，三株細胞均朝單核/巨噬細胞樣細胞的方向分化。除了檢測上述誘導K562細胞分化的指標以外，流式細胞術（FCM）檢測發現，Bu使ML1細胞生長周期中G2期細胞顯著減少，U937細胞的S和G2期細胞數目減少，推測Bu主要作用於S期的細胞，對細胞DNA的複製產生影響，而且三株細胞產生Fc受體的能力提高；U937和ML1細胞分別在10nmol/LBu作用4小時和6小時時發生分化，72小時達到峰值；聯用Bu和維甲酸（RA）或者1,25二羥維生素D3或足葉乙甙（VP16）或人γ-干擾素，對U937和HL60細胞分化產生強協同效應，聯用Bu和VP16或人腫瘤壞死因子-α（TNF-α），對ML1細胞產生類似作用。
Jing等[3]試圖探討Bu誘導細胞分化的機制：10nmol/LBu作用ML1細胞24小時，對細胞生長有顯著抑制作用，這種作用可持續6天，通過檢測各種蛋白激酶活性顯示，蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）的活性受到抑制，cdc激酶和酪蛋白激酶-2（CK2）的活力下調，此種通過調節數種蛋白激酶的活性以誘導細胞分化的機制不同於其他的分化誘導劑如RA和1,25二羥維生素D3。FCM檢測細胞周期的變化在Bu處理12小時後最為明顯，細胞阻滯於G2/M期，Bu對細胞周期的影響類似於拓撲異構酶（TOPO）抑制劑的作用，進一步研究發現，Bu處理後，TopoⅡ的活性受到抑制，TopoⅠ的活性不受影響。
3H-Bu和3H-箭毒連線K562實驗顯示，二者作為配體的飽和度很相似，而3H-Bu比3H-箭毒的親和力要高。在箭毒耐受細胞中觀察到3H-Bu的飽和水平大約是在K562細胞中觀察到的一半，但親和力沒有什麼改變。當用箭毒預處理K562細胞後，再用3H-Bu處理，Bu同K562的連線被徹底拮抗，該實驗說明Bu作用於細胞是通過連線於細胞膜上的位點（也是箭毒的連線位點）實現的，也提示Na+K+-ATPase的抑制與誘導分化的啟動是密切相關的。Numazawa小組的研究還發現，Bu誘導細胞分化時，在原癌基因表達改變的早期即發生Na+K+-ATPase的抑制[4]。Bu誘導人單核細胞白血病THP-1細胞分化成巨噬細胞樣細胞，推動增殖力和粘附力，NBT還原能力增強，也增強白介素-1的表達。在此過程中Bu下調c-myb和c-myc的表達，誘導c-fos和Egr-1的轉錄。Bu和箭毒誘導細胞分化、原癌基因表達，在藥物濃度方面是相當的。蛋白激酶的抑制因子H7不能抑制Bu介導的c-fos的轉錄，說明Bu的信號轉導機制不同於佛波酯。當培養基中的Na+被Cl-取代，高劑量Bu的細胞毒作用明顯消失。在低Na+培養基中，Bu不能誘導c-fos表達和下調c-myb的轉錄，表明胞內Na+濃度的上升（因為Na+K+-ATPase的抑制）可能觸發了Bu激活的原癌基因表達的變化。
Yamada等[5]研究證實，Bu加強RA誘導原代培養的早幼粒白血病細胞的分化作用，單獨使用Bu作用於取自急性髓細胞白血病（AML）病人的原代培養的白血病細胞，20例中有4例誘導分化顯著，可見Bu單獨使用誘導AML細胞分化作用比較溫和，而對於急性早幼粒白血病（APL）原代培養細胞，聯用Bu和RA表現很強的協同誘導分化作用。在有些病例中，Bu恢復對RA耐受的APL細胞對RA的敏感性，Bu誘導分化的有效濃度比其引起強心作用的濃度要低得多，聯合用藥比RA單獨使用也更為有效。Numazawa等[6]從人的血漿中提取到一種內源的Befallen-like物質，能抑制多種源於人的白血病細胞的生長，該物質被蛋白酶消化或熱處理後，其作用依舊存在，誘導THP-1細胞形態和功能發生分化，它與Bu一樣也抑制Na+K+-ATPase的活性。因此推測人血漿中這種內源性Na+K+-ATPase抑制劑扮演了誘導細胞分化的角色。
羥基它里寧所含成份Bufotanine（羥基它里寧)誘導腫瘤細胞凋亡機制
細胞凋亡是某些因素誘導的基因介導的細胞自殺行為，組織中的凋亡細胞最終解離為膜完整的凋亡小體，被組織的專職細胞吞噬，由於細胞內容物不泄漏，因而沒有炎症反應。誘導細胞凋亡是腫瘤治療的新思路。1994年，Jing等[7]用10nmol/L及以上濃度Bu處理HL60、ML1和U937細胞，觀察到細胞皺縮、染色質凝聚、碎裂、凋亡小體形成等凋亡細胞形態學改變，FCM分析細胞DNA含量，檢測到DNA斷裂丟失所致；DNA瓊脂糖凝膠電泳得到DNA梯形條帶，因為細胞染色質沿核小體之間斷裂，形成180bp及其倍數的DNA片段。HL-60細胞DNA的合成和TopoⅡ活性受到明顯抑制，Bu的有效濃度比其他抗腫瘤藥物如是非曲直鉑、VP16和RA的濃度要低得多；用1μmol/LBu處理人正常單核細胞和多形核細胞24小時，沒有觀察到細胞凋亡，結果表明Bu選擇性抑制腫瘤生長與誘導細胞凋亡密切相關。Masuda等[8]套用1μmol/LBu處理HL60細胞15分鐘，然後撤Bu，繼續培養15小時，檢測到細胞生存率下降和DNA梯形條帶，提示Bu處理後，細胞凋亡的信號立即啟動。用100nmol/LBu預處理HL60細胞6小時，增強了順鉑和RA誘導凋亡作用[10]。
Bu誘導細胞凋亡的機制受到重視。Watabe等[10]認為Bu誘導的細胞凋亡與絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）的活化密切相關。Bu處理無血清培養的U937細胞6小時，MAPK顯著升高，接續12小時。MAPK活性升高之前，檢測到Ras、Raf-1和MAPK激酶（mapkk）依次激活，信號傳導的途徑可能是Ras→Raf-1→MAPKK→MAPK；與此同時，細胞內cAMP濃度顯著下降，示Raf-1也被PKA磷酸化程度的下降而激活。事實上，用已知的能刺激升高細胞內cAMP的信號物質forskolin預處理細胞，再用Bu處理，導致Raf-1活性和DNA片段化水平都下降；用MAPKK-1的反義cDNA轉染U937細胞，再用Bu處理，不再發生DNA片段化和死亡，MAPK的持續激活是Bu誘導凋亡所必需的。Bu激活JNK（c-junN端蛋白激酶，MAPK家族的成員之一），誘導U937細胞凋亡支持上述結論[11]。
Bu誘導的細胞凋亡被內源性核酸內切酶抑制劑（Zn2+）所抑制，而不受蛋白質合成抑制劑的抑制，說明Bu誘導的細胞凋亡過程不需要新的蛋白質的合成，經NorthernBlot分析顯示c-myc和bcl-2基因表達隨作用時間的延長而下降，證明Bu誘導細胞凋亡是通過改變凋亡相關基因的表達實現的[8]。抗凋亡基因bcl-2的過表達產物通過抑制MAPK活性從而抑制Bu誘導的細胞凋亡[12]。Bu活化了激活蛋白-1（AP-1），而AP-1的活性在bcl-2過表達細胞株中下降40%，推測bcl-2作用於MAPKK-1的下游和MAPK的上游，通過抑制MAPK的活性來下調AP-1的轉錄活性，從抑制凋亡進程。
酪蛋白激酶2（CK2）在Bu誘導的細胞凋亡過程中也扮演重要角色[13]，Bu處理U937細胞，伴隨CK2到峰值，9小時時顯著下降；CK2與TopoⅡ-α複合物的數量在Bu處理之初即升高，6小時達到最大值。結果提示複合物中的TopoⅡ-α被移位的CK2磷酸化，這種磷酸化調節TopoⅡ活性，U937凋亡細胞在藥物處理9—12小時出現，似乎是Bu信號通過CK2移位被轉導到核內，CK2與TopoⅡ-α形成複合物調節該酶的活性，導致細胞凋亡。Hashimoto等[9]也發出Bu作用於HL60細胞，TopoⅡ-α、TopoⅡ-β的數量和TopoⅡ的活性在100nmol/L處理18小時幾乎檢測不到，Bu引起TopoⅡ-αmPNA的下降導致TopoⅡ-α數量和活性的下降，導致細胞凋亡。
最近，有人套用差異顯示（DD）技術克隆與Bu作用相關的基因。MmGowan等[14]克隆了一受Bu下調的基因14-3-3，其產物14-3-3蛋白是一種多功能調節蛋白，該蛋白各種同分異構體數量的下降對細胞的功能產生重要影響。Kawazoe等[15]克隆了一個調節Bu誘導細胞凋亡的基因Tiaml，為探討Tiaml在細胞凋亡中的作用，分別觀察Bu對表達正義或反義TiamlRNA的U937細胞株的誘導凋亡作用，前者誘導了凋亡，後者缺如；正義鏈轉染細胞株中，p21激活蛋白激酶（PAK）和JNK的活性升高，證明Tiaml基因在Bu誘導的細胞凋亡過程中起關鍵作用。（羥基它里寧）阻斷瘤體血管機制抑制腫瘤的血管生成是腫瘤治療的新策略。Lee等[16]用原代培養的牛主動脈內皮細胞在Ⅰ型膠原蛋白三維培養基中生成的毛細管樣網路結構為模型，觀察Bu對血管生成的影響。經圖像分析儀定量檢測，5nmol/LBu即可顯著抑制毛細管的生成；FCM分析可見血管內皮細胞阻滯於G2/M期，細胞增殖受到抑制。是目前發現阻斷腫瘤血管生成最強的活性成份。並且無毒副作用。
服用羥基它里寧後病人可能出現的幾種反應
1、該藥在殺死人體癌細胞和升高人體白血球兩方面具有神奇藥力，對於攻克各種中晚期癌症有特效，與傳統中藥和普通化療藥有著本質的區別。服用該藥後不會引起患者免疫力下降和出現如噁心、嘔吐、脫髮、脫齒、白細胞、血小板降低等一系列毒副反應。2、每次服用，某些病人可能會出現腹瀉或便秘，該現象屬正常藥物反應，對症處理即可。
3、有個別病人服用海威抗癌藥後，可能會出現噁心、頭暈，如果反應嚴重時，可口服維生素B6，每次4—5片，一天三次。或服用梅格治。
4、少數擴散性晚期癌症患者，服用該藥後可能會出現低熱，此現象屬癌細胞受殺死後，排出體外時的正常反應，如果病人有持續低熱，請注意防感冒、防感染併發症，可適當服用一些消炎藥。
5、服藥2—3天后，病人可能會感覺全身無力、腰酸等，因為藥物吸收後，分布全身各處，所以出現全身無力、腰酸等反應時，為正常現象。
6、白血球升高，本品雖具有強力殺死人體內癌細胞作用，然而對正常骨髓細胞無抑制作用，並具有刺激骨髓產生白血球的作用。本品如能在放療或化療期間同時服用，可抗放、化療所致的白細胞降低症。
抗腫瘤藥物
| 抗腫瘤藥有化療藥物、生物製劑。這些藥物通過不同的功能來抑制或破壞腫瘤細胞。 |
